eISSN: 2081-2833
ISSN: 2081-0016
Medycyna Paliatywna/Palliative Medicine
Current issue Archive About the journal Editorial board Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors
1/2019
vol. 11
 
Share:
Share:
more
 
 
Original paper

Itopride as an element of the management of opioid-induced constipation – preliminary results of an observational study

Tomasz Dzierżanowski, Aleksandra Ciałkowska-Rysz

Medycyna Paliatywna 2019; 11(1): 27–32
Online publish date: 2019/03/25
Article file
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

WSTĘP

Kluczowym elementem leczenia bólu u osób z nowotworem są opioidy [1–3]. Mogą one jednak, nawet w pojedynczych dawkach, powodować zaburzenia jelitowe trudne do leczenia. Zaparcie stolca występuje u 42,4% pacjentów onkologicznych objętych opieką paliatywną, a jedną z głównych przyczyn jest stosowanie opioidów [4]. Z tego względu Polskie Towarzystwo Medycyny Paliatywnej (PTMP) w wydanych w 2014 r. rekomendacjach zaleciło, aby pacjentom leczonym opioidami profilaktycznie podawać leki przeczyszczające [5]. Silną rekomendację wydały także w 2012 r. European Association for Palliative Care (EAPC) oraz w 2018 r. European Society of Medical Oncology (ESMO) [2, 6].
Jednocześnie zalecenie PTMP, aby u chorych z zaparciem stolca wywołanym opioidami rozważyć podawanie leków prokinetycznych o działaniu na cały przewód pokarmowy (itoprydu i prukaloprydu) uzyskało akceptację z poważnym zastrzeżeniem (C – 80%) lub z pewnym zastrzeżeniem (B – 20%) [5]. Wynikało to z dostępności badań doświadczalnych oraz skąpych danych klinicznych o skuteczności takiego postępowania, a skuteczność itoprydu w zaparciu poopioidowym w ogóle nie była dotąd badana. Jedyne dane kliniczne dotyczą agonisty receptora 5-HT4 – prukaloprydu. Itopryd, jako antagonista receptora dopaminowego D2 z aktywnością hamującą acetylocholinoesterazę, ma działanie stymulujące perystaltykę okrężnicy, przyspiesza pasaż jej treści, dlatego może być rozważony w leczeniu zaparcia czynnościowego [7].
Jako metodę alternatywną albo stosowaną jednocześnie z powyższymi PTMP zaleciło włączenie u chorych wymagających opioidów tabletek o kontrolowanym uwalnianiu zawierających oksykodon z naloksonem (OXN) (pełna akceptacja A – 60%, akceptacja z zastrzeżeniem B – 40%) [5].
Celem postępowania profilaktycznego (pierwotnego lub wtórnego) u chorych objętych opieką paliatywną powinno być zapewnienie skutecznych wypróżnień przynajmniej 3 razy w tygodniu oraz dobra kontrola natężenia objawów subiektywnych. Wykazano bowiem, że mniejsza częstość wypróżnień niż 3 razy w tygodniu wiąże się z wystąpieniem umiarkowanego do ciężkiego zaparcia stolca, trudnego do leczenia [8].

CEL PRACY

Celem badania było sprawdzenie, czy itopryd jest skuteczny w profilaktyce zaparcia wywołanego opioidami u dorosłych chorych objętych opieką paliatywną.
W warunkach rzeczywistych (real-world study) możliwe jest stwierdzenie takiej skuteczności poprzez wykazanie zmniejszenia zapotrzebowania na tradycyjne środki przeczyszczające, pod warunkiem braku różnic pomiędzy grupami w odniesieniu do objawów zaparcia.

MATERIAŁ I METODY

Przeprowadzono wieloośrodkowe badanie obserwacyjne (retrospektywne) u dorosłych pacjentów objętych opieką paliatywną (10 ośrodków, 16 lekarzy), u których stosowano silne opioidy i którzy przed badaniem nie otrzymywali itoprydu. Mimo że było to badanie nieinterwencyjne, zgłoszono protokół do Komisji Bioetycznej i uzyskano jej akceptację.
Lekarz według własnego uznania stosował środki przeczyszczające, itopryd lub oksykodon z naloksonem (OXN), w połączeniu lub osobno. Retrospektywnie obserwowaną grupę podzielono na 4 podgrupy w zależności od przepisanej profilaktyki przeciwzaparciowej:
• OXN – oksykodon z naloksonem (+ środki przeczyszczające),
• ITP – itopryd w dawce 50 mg 3 razy dziennie p.o. (+ środki przeczyszczające),
• OXN + ITP – oksykodon z naloksonem + itopryd w dawce 50 mg 3 razy dziennie p.o. (+ środki przeczyszczające),
• grupa kontrolna (CTRL) – wyłącznie środki przeczyszczające lub bez profilaktyki.
Sposób leczenia zależał od rutynowego postępowania lekarza, ale należało uzyskać cel terapeutyczny profilaktyki w postaci co najmniej 3 wypróżnień w tygodniu (najlepiej co drugi dzień) oraz dobrą kontrolę objawów subiektywnych.

Punkty końcowe

Pierwotny punkt końcowy:
• średnia zmiana w konieczności stosowania środków przeczyszczających w skali 0–4 po 7 dniach obserwacji (wartość ujemna oznacza zmniejszenie zapotrzebowania na środki przeczyszczające).
Wtórne punkty końcowe:
• średnia częstość wypróżnień,
• średnie natężenie objawów zaparcia,
• częstość zapacia zdefiniowana jako spełnione przynajmniej jedno z poniższych kryteriów:
– ostatnie wypróżnienie powyżej 2 dni,
– liczba dni z wypróżnieniem poniżej 4 w ciągu ostatnich 7 dni,
– jakikolwiek objaw zaparcia o natężeniu powyżej 2 w skali 0–4,
• częstość działań niepożądanych.
Zgodnie z zaleceniem PTMP przyjęto 7-dniowy okres obserwacji, ponieważ zalecany 3-miesięczny (Kryteria Rzymskie IV) jest zbyt długi dla populacji w opiece paliatywnej [5, 9, 10].

Kryteria włączenia

Warunkiem włączenia do badania było:
• czytelne i kompletne wypełnienie kwestionariusza danych,
• wiek pacjenta ≥ 18 lat,
• objęcie opieką paliatywną domową, stacjonarną lub ambulatoryjną,
• co najmniej 2 wizyty w odstępie 7–8 dni (D0 i D7),
• stosowanie silnych opioidów co najmniej 7 dni przed wizytą D0 i co najmniej do dnia wizyty D7,
• niestosowanie itoprydu przed dniem D0.

Kwestionariusz

Lekarz we wskazanym okresie obserwacji stosował specjalnie opracowany kwestionariusz, dzięki czemu mógł w sposób systematyczny dokonywać diagnozy zaparcia oraz rejestrować stosowane przez siebie środki i metody, zgodnie ze swoją dotychczasową praktyką. Ponieważ było to badanie retrospektywne, lekarz miał pełną dowolność stosowania leków, w tym profilaktyki lub leczenia zaparcia. Wiedział jednak, że celem badania jest ocena zachowań profilaktycznych lekarzy oraz ewentualnie określenie skuteczności poszczególnych metod w zapobieganiu zaparciu poopioidowemu.
Lekarz mógł stosować kwestionariusz rutynowo jako element badania podmiotowego albo wypełnić go retrospektywnie na podstawie dokumentacji medycznej.
Kwestionariusz zawierał następujące zmienne:
• data i miejsce wizyty,
• ogólny stopień sprawności wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG),
• objawy jelitowe w ciągu ostatnich 7 dni (według pacjenta):
– czas od ostatniego wypróżnienia (dni),
– liczba dni z wypróżnieniem,
– trudność w wypróżnieniu w skali 0–4, gdzie 0 oznacza normalne wypróżnienie, a 4 skrajną trudność,
– zbyt małe stolce w skali 0–4, gdzie 0 – normalne, a 4 – zawsze,
– zbyt twarde stolce w skali 0–4 (jw.),
– poczucie niepełnego wypróżnienia w skali 0–4, gdzie 0 – objaw nieobecny, a 4 – zawsze/skrajne natężenie,
– napinanie się w celu wypróżnienia w skali 0–4 (jw.),
– konieczność stosowania środków przeczyszczających w skali 0–4, gdzie 0 – nie stosowano, 1 – okazjonalnie, 2 – często, 3 – wypróżnienia tylko po regularnie przyjmowanych środkach przeczyszczających, 4 – wypróżnienia wyłącznie po wlewkach lub ręcznym wydobyciu,
• dobowe dawki opioidów w przeliczeniu na doustny ekwiwalent morfiny (OME) – jak w tabeli 1,
• stosowanie itoprydu w dawce 50 mg 3 razy dziennie (tak/nie),
• objawy niepożądane.

ANALIZA STATYSTYCZNA

Zastosowano test Kruskala-Wallisa i Manna-Whitneya U dla danych nieparametrycznych. Analizy częstości dokonano przy użyciu testu Chi-kwadrat i dokładnego testu Fishera. Za statystycznie istotną przyjęto wartość p 0,05. Obliczeń dokonano w programie Statistica 13 (StatSoft).

WYNIKI

Badania grupa Uzyskano dane 130 pacjentów, z których 92 spełniało kryteria włączenia. Przebieg analizy oraz liczebności grup przedstawiono na rycinie 1.
Nie stwierdzono różnic statystycznych pomiędzy grupami w odniesieniu do płci, wieku, diagnozy, dobowej dawki opioidu podczas wizyty w dniu D0 i D7. Pacjenci otrzymywali następujące silne opioidy: morfinę (doustnie i parenteralnie), oksykodon (doustnie), fentanyl (plastry, przezśluzówkowo), buprenorfinę (plastry), tapentadol (doustnie). Szczegóły demograficzne przedstawiono w tabeli 2. Zaparcie stolca odnotowano u 89% pacjentów, bez różnic w podgrupach.
Sześćdziesięciu chorych (65%) otrzymywało, w zależności od potrzeb, wyłącznie zwykłe środki przeczyszczające lub nie wymagało tych środków i stanowili oni grupę kontrolną. Dwanaście osób otrzymało ponadto OXN, 11 – itopryd, a 9 pacjentów OXN i itopryd.
U większości chorych zastosowano profilaktykę przeciwzaparciową, najczęściej w formie zaleceń żywieniowych (54%), środków ziołowych (32%), czopków (24%) i makrogoli (13%). Średnia dobowa dawka naloksonu w preparacie złożonym z oksykodonem (tabletki o przedłużonym uwalnianiu w proporcji 2 : 1) wynosiła 34 mg (95% CI: 21,4–54,3 mg; zakres: 10–80 mg). Itopryd podawano zawsze w dawce 150 mg na dobę w trzech dawkach podzielonych.

Objawy zaparcia

Nie stwierdzono żadnych różnic statystycznych w odniesieniu do jakiegokolwiek objawu zaparcia (tab. 3). Oznacza to, że cel profilaktyki przeciwzaparciowej został osiągnięty w każdej podgrupie, niezależnie od stosowanej strategii.

ZMNIEJSZENIE KONIECZNOŚCI STOSOWANIA ŚRODKÓW PRZECZYSZCZAJĄCYCH

Wszystkie strategie postępowania profilaktycznego okazały się równie skuteczne. Konieczność stosowania środków przeczyszczających zmniejszyła się u chorych przyjmujących itopryd (test Kruskala-Wallisa ANOVA, p = 0,0027), w grupie ITP o 0,64 (–0,64; 95% CI: –1,6–1,8), a w grupie OXN + ITP o 0,67 (–0,67; 95% CI: –1,5–1,7). Zmiany te okazały się statystycznie różne w porównaniu z grupą stosującą oksykodon z naloksonem (ITP vs OXN, p = 0,009; OXN + ITP vs OXN, p = 0,017), a także grupą kontrolną (ITP vs CTRL, p = 0,010; OXN + ITP vs CTRL, p = 0,025). Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w zmniejszeniu konieczności stosowania środków przeczyszczających między grupą stosującą oksykodon z naloksonem a grupą kontrolną (p = 0,22) (ryc. 2).

Objawy niepożądane

W żadnym ze 130 kwestionariuszy nie odnotowano działań niepożądanych. Żaden z pacjentów nie przerwał leczenia w ciągu 7 dni obserwacji. Żaden z pacjentów niewłączonych do analizy z powodu stosowania itoprydu przed okresem obserwacji nie zaprzestał jego przyjmowania w czasie trwania badania.

DYSKUSJA

Jest to prawdopodobnie pierwsze doniesienie kliniczne bezpośrednio oceniające zastosowanie itoprydu w zaparciu poopioidowym. Jako badanie obserwacyjne retrospektywne ma istotne ograniczenia związane z samą metodą, jak również stosunkowo mało licznymi grupami. Zaletą badania jest obserwacja w warunkach rzeczywistych (real-world study). Takie podejście dostarcza danych o skuteczności stosowanych leków w typowych warunkach klinicznych. Na korzyść badania przemawia również fakt, że lekarze nie uczestniczyli w analizie danych, nie znali punktów końcowych i mieli całkowitą swobodę decyzji klinicznych. Dzięki temu możliwe było zbadanie zachowań decyzyjnych w odniesieniu do wszystkich dostępnych środków przeczyszczających, metod interwencyjnych (wlewki, ręczne wydobycie stolca) oraz stosowania analgetyków opioidowych w połączeniu z naloksonem. Większość lekarzy stosowała wyłącznie zwykłe środki przeczyszczające lub nie stosowała profilaktyki, stąd nadreprezentatywność tej grupy w powyższej analizie.
Grupy okazały się podobne pod względem wieku, płci, rozpoznania pierwotnego, ogólnego stopnia sprawności i przyjmowanych dawek opioidów. Nie różniły się też pod względem natężenia objawów zaparcia w dniu rozpoczęcia obserwacji.
W każdej z grup osiągnięto dobrą kontrolę objawów zaparcia niezależnie od zastosowanego leczenia. Wykazano związek pomiędzy zastosowaniem itoprydu a zmniejszeniem konieczności podania środków przeczyszczających. Jednocześnie stosowanie oksykodonu w połączeniu z naloksonem nie powodowało zmniejszenia zapotrzebowania na środki przeczyszczające w porównaniu z grupą kontrolną. Jest to zaskakujące i może być spowodowane niewielką grupą badaną. Podobnie nie wykazano korzyści z łącznego stosowania oksykodonu z naloksonem w połączeniu z itoprydem w porównaniu z monoterapią itoprydem. Być może efekt był zbyt słaby, aby stwierdzić go na tak małej grupie badanych. Wskazane byłoby przeprowadzenie badania z randomizacją na liczniejszej grupie.
Mimo że nie odnotowano w kwestionariuszach żadnych działań niepożądanych, nie oznacza to, że one nie występowały, ale raczej, że były to typowe, spodziewane objawy związane ze stanem pacjenta, zapewne o łagodnym natężeniu, nieprzypisywane stosowanemu leczeniu.

WNIOSKI

Zaparcie wystąpiło u znacznej większości chorych objętych opieką paliatywną, ale dwie trzecie pacjentów otrzymało zwykłą profilaktykę przeciwzaparciową.
Wszystkie stosowane sposoby profilaktyki przeciwzaparciowej okazały się równie skuteczne, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu.
Itopryd zmniejszał zapotrzebowanie na środki przeczyszczające.
Konieczne jest przeprowadzenie dobrej jakości badania z randomizacją w celu potwierdzenia otrzymanych wyników.

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

PIŚMIENNICTWO

1. World Health Organization. Cancer pain relief: with a guide to opioid availability. Wyd. 2. World Health Organization, Geneva, Switzerland 1996. http://www.who.int/iris/handle/10665/37896 (dostęp: 10 grudnia 2018).
2. Caraceni A, Hanks G, Kaasa S i wsp. for the European Palliative Care Research Collaborative (EPCRC) on behalf of the European Association for Palliative Care (EAPC). Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. Lancet Oncol 2012; 13: e58-68.
3. Fallon M, Giusti R, Aielli F i wsp.; ESMO Guidelines Committee. Management of cancer pain in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2018; 29 (Suppl 4): iv166-iv191.
4. Clark K, Smith JM, Currow DC. The prevalence of bowel problems reported in a palliative care population. J Pain Symptom Manage 2012; 43: 993-1000.
5. Leppert W, Dzierżanowski T, Stachowiak A i wsp. Constipation in cancer patients – the management recommendations of the Expert Group of the Polish Association for Palliative Medicine. Med Paliat 2014; 6: 117-126.
6. Larkin PJ, Cherny NI, La Carpia D i wsp.; ESMO Guidelines Committee. Diagnosis, assessment and management of constipation in advanced cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2018; 29 (Suppl 4): iv111-iv125.
7. Tsubouchi T, Saito T, Mizutani F i wsp. Stimulatory action of itopride hydrochloride on colonic motor activity in vitro and in vivo. J Pharmacol Exp Ther 2003; 306: 787-793.
8. Dzierżanowski T, Ciałkowska-Rysz A. Assessment of the usefulness of the definition of constipation in palliative care patients according to Polish Society of Palliative Medicine. Med Paliat 2011; 3: 33-38.
9. Lacy BE, Mearin F, Chang L i wsp. Bowel disorders. Gastroenterology 2016; 150: 1393-1407.
10. Simren M, Palsson OS, Whitehead WE. Update on Rome IV criteria for colorectal disorders: implications for clinical practice. Curr Gastroenterol Rep 2017; 19: 15.
Copyright: © 2019 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2019 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe