Wprowadzenie

Zaburzenia snu stanowią istotny problem zdrowotny wśród osób dorosłych na całym świecie. Do najczęstszych problemów zgłaszanych przez pacjentów należy bezsenność, której doświadcza znaczna część populacji dorosłych. Szacuje się, że ok. 50% Polaków ma trudności ze snem, a wśród najczęstszych skarg pacjentów wymienia się problemy z zasypianiem, częste wybudzanie się oraz uczucie braku wypoczynku po nocy [1, 2].

Bezsenność definiuje się jako zaburzenie snu objawiające się niedostateczną ilością lub jakością snu, które prowadzi do pogorszenia funkcjonowania w ciągu dnia. Objawy te są szczególnie powszechne u kobiet i osób starszych, a ich konsekwencje obejmują obniżenie jakości życia oraz wzrost ryzyka rozwoju poważnych chorób, takich jak nadciśnienie tętnicze, depresja, zaburzenia lękowe czy schorzenia neurodegeneracyjne. Bezsenność wiąże się także z pogorszeniem funkcji poznawczych, wydajności w pracy i codziennego funkcjonowania w społeczeństwie [1, 3].

Przyczyny bezsenności są różnorodne i często wieloczynnikowe. Mogą być związane z czynnikami zewnętrznymi, takimi jak stres, zmiana trybu życia czy przewlekłe choroby somatyczne, oraz wewnętrznymi, w tym zaburzeniami psychicznymi i uzależnieniami. Szczególnie istotne są trudności w zasypianiu, które mogą być wywoływane przez nadmierne napięcie nerwowe i zakłócenia w regulacji neuroprzekaźników odpowiedzialnych za sen [3, 4].

Bezsenność, szczególnie przewlekła, niesie ze sobą poważne konsekwencje zdrowotne i społeczne. Długotrwałe problemy ze snem mogą prowadzić do obniżenia efektywności zawodowej, zwiększenia ryzyka wypadków komunikacyjnych, a także nasilenia zaburzeń poznawczych, takich jak trudności z koncentracją, zaburzenia pamięci czy upośledzenie zdolności logicznego myślenia [4, 5]. Bezsenność wpływa na regulację emocji, codzienne funkcjonowanie społeczne i jakość relacji interpersonalnych [3].

W leczeniu trudności w zasypianiu oraz napięcia nerwowego obiecującą opcją są leki roślinne, takie jak preparaty na bazie kozłka lekarskiego (Valeriana officinalis), męczennicy cielistej (Passiflora incarnata) oraz chmielu zwyczajnego (Humulus lupulus). Charakteryzują się one korzystnym profilem bezpieczeństwa, szerokim indeksem terapeutycznym i minimalnym ryzykiem działań niepożądanych, co czyni je atrakcyjną alternatywą lub uzupełnieniem dla terapii syntetycznych [5, 6].

Stan napięcia nerwowego można zdefiniować jako przejściowy lub utrzymujący się stan wzmożonego pobudzenia psychicznego i somatycznego będący fizjologiczną reakcją organizmu na działanie czynników stresowych, charakteryzujący się uczuciem niepokoju, drażliwością oraz napięciem mięśniowym, przy braku spełnienia kryteriów rozpoznania zaburzenia psychicznego. Łagodny stan napięcia nerwowego stanowi element kontinuum objawów lękowych – od prawidłowej reakcji na stres do pełnoobjawowych zaburzeń lękowych. Jego przewlekła obecność może prowadzić do rozwoju subklinicznych i klinicznych postaci lęku, co uzasadnia włączenie wczesnych interwencji profilaktycznych [7].

Zaburzenia lękowe uogólnione (generalized anxiety disorder – GAD) zgodnie z ICD-10 należą do zaburzeń nerwicowych związanych ze stresem i mających postać somatyczną. GAD charakteryzuje się nadmiernymi, niekontrolowanymi i nierzadko irracjonalnymi obawami w zakresie różnych obszarów życia, którym często towarzyszą objawy somatyczne, takie jak napięcie mięśniowe, niepokój czy zaburzenia snu [8]. Stres odgrywa istotną rolę w etiologii zaburzeń psychicznych, zwłaszcza lęku oraz depresji. Przeżywanie sytuacji stresowych przez osoby z podatnością uwarunkowaną osobowościowo może skutkować wykształceniem GAD. Objawy GAD mogą się nasilać w okresie zwiększonego obciążenia emocjonalnego i stresu [9]. Warto zauważyć, że wśród symptomów GAD wymienia się m.in. trudności z zasypianiem, wybudzanie się oraz niesatysfakcjonujący sen. W badaniu Ohayona i wsp. [10], w którym wzięło udział 14 915 osób w wieku 15–100 lat, wykazano współwystępowanie bezsenności zarówno u pacjentów z pierwszym epizodem lękowym (43,5% przypadków), jak i u pacjentów z nawrotem zaburzeń lękowych (42,5%). Z kolei w badaniu Johnsona i wsp. [11], obejmującym 1014 nastolatków w wieku 13–16 lat, wykazano, że zaburzenia lękowe w 73% przypadków poprzedzały wystąpienie bezsenności.

Wykorzystanie substancji roślinnych w leczeniu zaburzeń snu i stanach napięcia nerwowego

W leczeniu zaburzeń snu i przejściowej bezsenności oraz stresu psychicznego i zaburzeń nastroju stosuje się następujące substancje roślinne:

• korzeń kozłka (Valerianae radix) i olejek eteryczny kozłkowy (Valerianae aetheroleum),

• szyszka/kwiatostan/kwiat chmielu (Lupuli flos) i lupulina (Lupulinum – Lupuli glandulae),

• liść melisy (Melissae folium),

• kwiat lawendy (Lavandulae flos) i olejek eteryczny lawendowy (Lavandulae aetheroleum),

• ziele męczennicy (Passiflorae herba),

• produkty złożone.

Korzeń kozłka (Valerianae radix) i olejek eteryczny kozłkowy (Valerianae aetheroleum)

Składniki aktywne

Aktywność biologiczna korzenia kozłka (Valeriana officinalis L.) wynika z obecności lotnych kwasów seskwiterpenowych, takich jak kwas walerenowy i acetoksywalerenowy, które zostały uznane za specyficzne dla tego surowca, a także olejku eterycznego (0,3–2,1%, zawiera mono- i seskwiterpeny) o zmiennym składzie zależnie od pochodzenia. Dominującymi składnikami olejku są m.in. octan bornylu, izowalerianian i octan mirtenylu, ponadto borneol i mirtenol, a wśród seskwiterpenów występują walerenal, waleranon, walerianol i in. Substancja roślinna stosowana leczniczo jest standaryzowana na zawartość kwasów seskwiterpenowych w przeliczeniu na kwas walerenowy oraz na olejek eteryczny. W surowcu występują również irydoidy – walepotriaty (0,1–2%, waltrat, izowaltrat, dihydrowaltrat i in.), które są związkami niestabilnymi i ulegają rozkładowi do baldrynali. Dodatkowo obecne są kwasy walerianowy i izowalerianowy, wolne aminokwasy (arginina, glutamina i GABA) oraz w mniejszych ilościach flawonoidy (m.in. 8-metyloapigenina, linaryna), fenolokwasy, lignany (np. 8-hydroksypinorezinol, oliwil i ich pochodne) i alkaloidy (walerianina) [12].

Mechanizm działania – badania in vitro i in vivo

Oceniono wpływ wyciągów hydrofilowych i lipofilowych z korzenia kozłka na wychwyt i uwalnianie GABA w synaptosomach izolowanych z kory mózgu gryzoni. Wyciągi wodne i wodno-alkoholowe stymulowały uwalnianie [3H]-GABA oraz wchodziły w interakcję z miejscami wiązania benzodiazepin. Przy niskich stężeniach wyciągi te zwiększały wiązanie [3H]-flunitrazepamu, podczas gdy przy wyższych stężeniach było ono hamowane, co wskazuje na co najmniej dwa różne efekty biologiczne powiązane z miejscami oddziaływania benzodiazepin. W innym badaniu zarówno wyciąg wodny, jak i wodno-alkoholowy oraz frakcja wodna wyciągu wodno-alkoholowego wykazały niskie (1000 razy niższe niż GABA) powinowactwo do receptora GABA-A [12]. Związek pomiędzy modulacją receptorów GABA-A przez wyciągi z korzenia kozłka o różnej polarności i zawartości kwasów seskwiterpenowych (kwas walerenowy, kwas acetoksywalerenowy) badano w oocytach Xenopus. Wyciągi lipofilowe znacząco indukowały wzmocnienie prądów chlorkowych przez GABA-A, podobnie frakcje o wysokiej zawartości kwasu walerenowego wykazały silną aktywację receptora. Potwierdzono również, że wyciągi hydrofilowe i lipofilowe z korzenia kozłka oddziałują z receptorami adenozyny A1. Adenozyna pełni funkcję ochronną, zapobiega ekscytotoksyczności glutaminianu i uszkodzeniom komórek nerwowych. Skutkiem aktywacji A1 jest hamowanie presynaptycznego uwalniania neurotransmiterów pobudzających, zwłaszcza glutaminianu, oraz hiperpolaryzacja neuronów. Wyciągi hydrofilowe aktywowały receptor A1 (częściowe działanie agonistyczne), natomiast lipofilowe wykazywały działanie antagonistyczne lub odwrotną aktywność agonistyczną w stosunku do A1 (testy wiązania GTPγS z ludzkimi rekombinowanymi receptorami A1 trwale wyrażanymi w komórkach jajnika chomika chińskiego). Izowaltrat jako składnik wyciągu lipofilowego okazał się silnym i wysoce skutecznym agonistą A1. Powyższe dane sugerują, że korzeń kozłka może poprawiać jakość snu m.in. za pośrednictwem sygnalizacji adenozyny. Ponadto częściową aktywność agonistyczną wobec A1 wyciągu polarnego z korzenia kozłka przypisuje się również obecności składników hydrofilowych, takich jak lignany (np. pochodna oliwilu jest częściowym agonistą receptora A1 u szczurów i ludzi w stężeniach submikromolowych). Uważa się, że zarówno lipofilowe, jak i hydrofilowe składniki kozłka lekarskiego uczestniczą w działaniu przeciwlękowym i ułatwiającym zasypianie [13, 14]. Przytoczone dane wskazują, że składniki te mogą działać przeciwstawnie jak na receptory adenozyny, co prawdopodobnie wyjaśnia sprzeczne wyniki dotyczące skuteczności wyciągów wodnych i wodno-alkoholowych z tego surowca. Potwierdzono również udział układu serotoninergicznego w działaniu korzenia kozłka.

Zarówno ekstrakt z korzenia kozłka, jak i kwas walerenowy wykazują częściową aktywność agonistyczną wobec receptora 5-HT5A in vitro. Wysokie powinowactwo do receptora 5-HT1A, który bierze udział w indukcji snu i reakcjach lękowych, wykazywał także zidentyfikowany w korzeniu kozłka lignan hydroksypinorezinol. Jego powinowactwo do receptora GABA-A, benzodiazepinowego i opioidowego μ było natomiast znacząco niższe [12]. Kwas walerenowy i walerenol mogą pozytywnie allosterycznie modulować receptory GABA-A i wzmacniać odpowiedź GABA-A na GABA. Ponadto kwas walerenowy i walerenol wywierały działanie przeciwlękowe w sposób zależny od podjednostki β3 GABA-A u myszy [15]. Z drugiej strony, pochodne kwasu walerenowego, takie jak kwas acetoksywalerenowy i kwas hydroksywalerenowy, wiążą się z tymi samymi miejscami bez wywoływania modulacji allosterycznej, co sugeruje, że składniki te potencjalnie mogą konkurować z kwasem walerenowym. W rzeczywistości w modelu lęku u gryzoni wyciąg z korzenia kozłka zawierający wysokie stężenie kwasu walerenowego i niskie kwasu acetoksywalerenowego wykazywał wyższą siłę przeciwlękową w porównaniu z ekstraktem z przewagą kwasu acetoksywalerenowego [12]. Wysoce skuteczne pozytywne działanie modulujące na receptory GABA-A ma także (+)-borneol i jego enencjomer (–). W stężeniach mikromolowych (+)- i (−)-borneol bezpośrednio aktywowały receptory GABA-A, co wskazuje na słabe częściowe działanie agonistyczne. Działanie modulujące borneolu na GABA-A było znacznie większe niż działanie diazepamu [16].

Kolejni autorzy wykazali także wzmocnienie efektu neurobiologicznego przez flawonoidy. W związku z tym w odniesieniu do przetworów z korzenia kozłka postuluje się synergizm związków z różnych grup chemicznych [12]. Dostępne dane z badań przedklinicznych wskazują zarówno na działanie uspokajające, jak i przeciwlękowe korzenia kozłka, prawdopodobnie za pośrednictwem różnych składników, co może się przyczynić do poprawy snu i funkcji układu nerwowego [13, 14].

Badania kliniczne

Przeprowadzono ponad 20 kontrolowanych badań z randomizacją (randomized controlled trial – RCT), głównie u pacjentów cierpiących na bezsenność, niektóre z zapisami elektroencefalograficznymi (EEG). Dwa z tych badań podkreślają, że skuteczność korzenia kozłka mieści się w tym samym zakresie co niskich dawek oksazepamu, natomiast korzeń kozłka jest wyraźnie lepiej tolerowany. Korzeń kozłka i jego przetwory poprawiają strukturę snu ze stopniowo rozwijającą się skutecznością, nie wywierając ogólnego działania uspokajającego. Po jednorazowym przyjęciu korzeń kozłka zmienił głównie subiektywne postrzeganie snu, natomiast zmiany w EEG snu były bardziej wyraźne dopiero po kilku dniach stosowania. Obserwacje te są zgodne z doświadczeniami klinicznymi wykazującymi stopniową poprawę objawów w ciągu 2–4 tygodni. Biorąc pod uwagę badania kliniczne, wskazanie „łagodzenie zaburzeń snu” opiera się na dowodach poziomu Ib, a wskazanie „łagodzenie nieznacznego napięcia nerwowego” na poziomie III. Istnieją dość mocne dowody zarówno z doświadczeń klinicznych, jak i badań EEG snu, że efekt leczenia wzrasta w trakcie kilku tygodni stosowania [12–14].

Przegląd systematyczny i metaanaliza z 2020 r. uwzględniły łącznie 60 badań (6894 uczestników), w których oceniano skuteczność w poprawie subiektywnej jakości snu (10 badań, 1065 uczestników) i zmniejszeniu lęku (8 badań, 535 uczestników) [17]. W rezultacie zidentyfikowano 23 badania, które dotyczyły oceny skuteczności kozłka lekarskiego w przypadku zaburzeń snu. Spośród nich 13 badań wykazało skuteczność korzenia kozłka jako środka ułatwiającego zasypianie. Z drugiej strony 10 badań nie potwierdziło znaczącej skuteczności w porównaniu z grupą kontrolną, przynajmniej w odniesieniu do wyników miar stosowanych w tych badaniach. Autorzy tej analizy wskazują, że promowanie snu i działanie przeciwlękowe były głównymi korzyściami terapeutycznymi oczekiwanymi od korzenia kozłka [17].

Skuteczność korzenia kozłka w bezsenności oraz jego wpływ na subiektywne i obiektywne parametry snu (jakość snu, latencję, czas trwania, wydajność lub funkcjonowanie następnego dnia, wybudzanie się po zaśnięciu, liczbę wybudzeń, stadia NREM 1–4, latencję snu REM i czas trwania snu REM) oceniono również w metaanalizie z 2023 r. uwzględniającej 21 RCT (1433 uczestników) [18]. Wyniki tej analizy wskazują, że korzeń kozłka może znacząco poprawić wyniki z kwestionariusza jakości snu PSQI (Pittsburgh Sleep Quality Index), chociaż heterogeniczność uwzględnionych badań była stosunkowo wysoka. Oceniono dodatkowo wpływ kozłka lekarskiego na rezultaty pomiarów w polisomnografii (PSG snu). Stwierdzono, że kozłek lekarski wydłużył jedynie czas trwania fazy 3. NREM (bez szybkich ruchów gałek ocznych) w porównaniu z placebo. Ponieważ uwzględniono tylko 3 badania raportujące PSG, znaczenie osiągniętego wyniku – wydłużonego czasu trwania fazy 3. NREM (dawniej NREM 3–4) – należy interpretować ostrożnie [18].

Wskazania do stosowania według Europejskiej Agencji Leków (European Medicines Agency – EMA)

Suchy wyciąg wodno-alkoholowy z korzenia kozłka (DER 3-7,4:1; rozpuszczalnik ekstrakcyjny – etanol 40–70% V/V) ma status substancji leczniczej o ugruntowanym zastosowaniu (kod ATC: N05C M09) w zakresie łagodnych objawów napięcia nerwowego i zaburzeń snu (dawka pojedyncza 400–600 mg wyciągu suchego). Ze względu na stopniowe działanie korzeń kozłka raczej nie powinien być stosowany w leczeniu stanów wymagających natychmiastowej interwencji. W celu uzyskania optymalnego efektu terapii zaleca się kontynuację stosowania przez 2–4 tygodnie. Produkty lecznicze roślinne zawierające inne przetwory korzenia kozłka (w tym olejek eteryczny z korzenia kozłka) mogą być natomiast stosowane tradycyjnie w łagodnych objawach stresu psychicznego i dla ułatwienia zasypiania [13, 14]. Nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat ze względu na brak odpowiednich danych [13, 14].

Potencjał interakcji produktów zawierających korzeń kozłka wydaje się niski, a tym samym nie ma znaczenia klinicznego. Z działań niepożądanych mogą wystąpić objawy ze strony przewodu pokarmowego (np. nudności, skurcze brzucha). Korzeń kozłka w dawce ok. 20 g powodował takie objawy, jak zmęczenie, ból brzucha, skurcze, ucisk w klatce piersiowej, zawroty głowy, drętwienie dłoni, drżenie i rozszerzenie źrenic, które ustąpiły w ciągu 24 godzin [13].

Szczegółowe informacje o wybranych produktach leczniczych zawierających substancje czynne z korzenia kozłka (Valeriana officinalis) zawarto w tabeli 1.

Szyszka/kwiatostan/kwiat chmielu (Lupuli flos) i lupulina (Lupulinum – Lupuli glandulae)

Składniki aktywne

Aktywność biologiczna szyszki chmielu (żeński kwiatostan chmielu zwyczajnego – Humulus lupulus L.) oraz otartych z szyszki chmielu włosków wydzielniczych (lupulina) wynika z obecności składników gorzkich, głównie prenylowanych pochodnych floroglucyny nazywanych kwasami a- i b-goryczowymi, odpowiednio humulony (2–12%) i lupulony (1–10%); prenylowanych flawonoidów (chalkony, jak ksantohumol, do 1% oraz flawanony, jak izoksantohumol, 6- i 8-prenylonaryngenina); a także olejku eterycznego (0,5–1%, monoterpeny – humulen, linalol oraz seskwiterpeny), w tym do 0,15% 2-metylo-3-buten-2-olu, alkoholu znanego z właściwości uspokajających – jego ilość wzrasta w przechowywanym materiale w wyniku degradacji humulonów i lupulonów [19].

Mechanizm działania – badania in vitro i in vivo

W kilku badaniach na zwierzętach potwierdzono tradycyjne zastosowanie szyszek chmielu w bezsenności, nadmiernej pobudliwości i niepokoju. Na podstawie wyników testów behawioralnych potwierdzono, że szyszki chmielu i chmielowe kwasy goryczowe wydłużają sen wywołany pentobarbitalem i ketaminą oraz czas do wystąpienia drgawek (indukowanych pentylenotetrazolem) i powodują spadek temperatury ciała. W badaniach in vitro na neuronach hipokampa gryzoni ksantohumol modulował aktywność receptora GABA-A w miejscu innym niż benzodiazepiny, co może odgrywać ważną rolę w działaniu uspokajającym przetworów szyszki chmielu. Obserwowano zależne od dawki hamowanie spontanicznej aktywności ruchowej u myszy i szczurów po dootrzewnowym i doustnym podaniu różnych wyciągów z szyszki chmielu oraz izolowanych z nich frakcji. Wydaje się, że przetwory szyszki chmielu w niższych dawkach wykazują działanie uspokajające i nasenne, a w wyższej dodatkowe działanie przeciwdrgawkowe i hipotermiczne. Wyciąg suchy z chmielu i kwasy α-goryczowe istotnie skracały okres bezruchu w teście wymuszonego pływania, co wskazuje na działanie przeciwdepresyjne. Wyraźne działanie uspokajające wywierały także kwasy b-goryczowe i olejek eteryczny. Produkt degradacji humulonów i lupulonów – 2’-metylo-3-buten-2-ol, podawany myszom dootrzewnowo w dużych dawkach wywierał ośrodkowe działanie uspokajające, a jego aktywność była równorzędna z działaniem metylopentynolu (w tym samym zakresie dawek).

Hipotermiczny efekt ekstraktu z chmielu zachodzi przez aktywację receptorów melatoniny (ML1 i ML2), co obserwowano przy zastosowaniu konkurencyjnego antagonisty receptora melatoniny – luzyndolu. Ponieważ melatonina wykazuje zarówno działanie nasenne, jak i hipotermiczne, a działanie nasenne może wynikać z hipotermicznego, podobną aktywność można przypisać przetworom szyszki chmielu. Hydroetanolowy wyciąg z szyszki chmielu wykazał ponadto działanie spazmolityczne na izolowanych mięśniach gładkich jelita świnki morskiej i hamował skurcze macicy szczura. Ma także dobrze udokumentowane działanie estrogenne z powodu obecności 8-prenylonaryngeniny (8-PN) [19, 20].

Humulon i 6-prenylonaryngenina (6-PN) w modelu in vitro, przy użyciu preparatów przednio-śródmóz­gowia i móżdżku szczura, okazały się silnymi pozytywnymi modulatorami allosterycznymi receptora GABA-A przy niskich stężeniach mikromolowych, a efekt ten był zależy od dawki. Niemniej pozytywna modulacja humulonu i 6-PN w testach wiązania radioligandu była niewrażliwa na antagonizm flumazenilu, co wskazuje, że związki te wywierają działanie przez miejsce inne niż wiążące benzodiazepiny [21, 22].

Badania kliniczne

Dostępnych jest kilka niekontrolowanych i kontrolowanych placebo lub lekiem referencyjnym badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą u pacjentów cierpiących na zaburzenia snu, większość z użyciem połączonych wyciągów z korzenia kozłka i szyszki chmielu (tzw. stałe zestawienie).

Wpływ suchego wyciągu z szyszki chmielu (Melcalin, dwie kapsułki 0,2 g raz dziennie) u pozornie zdrowych młodych dorosłych zgłaszających co najmniej łagodne objawy depresji, lęku i stresu (36 ochotników) oceniono w pilotażowym badaniu krzyżowym na podstawie wyników z kwestionariusza depresji, lęku i stresu (DASS-21), pomiarów antropometrycznych oraz poziomu kortyzolu w osoczu (na czczo) na początku i końcu 4-tygodniowej interwencji, oddzielonej 2-tygodniową przerwą. U osób przyjmujących wyciąg z szyszki chmielu odnotowano istotne zmniejszenie wyników DASS-21 w zakresie lęku, depresji i stresu w porównaniu z placebo, bez wpływu na masę ciała i poziom kortyzolu [23].

Pozytywny wpływ szyszki chmielu (500 mg sproszkowanej substancji roślinnej przez 90 dni) na wczes­ne objawy menopauzy i uderzenia gorąca oceniono w RCT z 2016 r. [24] w grupie 120 kobiet, z pomocą skali Greene’a i zapisów w dzienniku pacjenta (uderzenia gorąca) dokonanych przed interwencją oraz w 4., 8. i 12. tygodniu. W grupie interwencji odnotowano istotną poprawę we wszystkich wymiarach skali Greene’a w porównaniu z grupą kontrolną. Średni wynik objawów lęku i depresji był również niższy w grupie przyjmującej preparat z szyszki chmielu pod koniec każdego punktu czasowego interwencji w porównaniu z grupą placebo [24].

Wiele badań in vitro i in vivo oraz badań klinicznych przeprowadzono dla stałego zestawienia suchego wyciągu z korzenia kozłka (DER 47:1, etanol 70% V/V) z wyciągiem szyszki chmielu (DER 4-8:1, metanol 40% V/V) lub wyciągu korzenia kozłka (DER 4-7:1, etanol 70% V/V) z wyciągiem szyszki chmielu (DER 4-8:1, metanol 40% V/V) i mają one status substancji leczniczej o ugruntowanym zastosowaniu (kod ATC: N05CM) w łagodnych zaburzeniach snu (w dawce nieprzekraczającej 500 mg wyciągu suchego z korzenia kozłka) [25–28].

Wskazania do stosowania według EMA

Produkty lecznicze roślinne zawierające przetwory szyszki chmielu są tradycyjnie stosowane w łagodnych objawach stresu psychicznego i przejściowej bezsenności jako ułatwiające zasypianie. Stosowanie u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie zostało ustalone ze względu na brak odpowiednich danych [20]. Dotychczas nie opisano przypadków klinicznych interakcji leków z przetworami szyszki chmielu [19].

Szczegółowe informacje o wybranych produktach leczniczych zawierających substancje czynne z korzenia kozłka (Valeriana officinalis) i szyszek chmielu (Lupuli flos) zawarto w tabeli 2.

Liść melisy (Melissae folium)

Składniki aktywne

Aktywność biologiczna liścia melisy wynika z obecności fenolokwasów (estrów kwasu kawowego, takich jak kwas rozmarynowy i kwasy melitrykowe, do 6%) oraz olejku eterycznego (0,06–0,8%, głównie monoterpeny, takie jak cytral A i B, cytronelal i geraniol). Występują ponadto niewielkie ilości flawonoidów (glikozydy flawonów), a także triterpeny (pochodne kwasu oleanolowego i ursulowego) [29]. Substancja roślinna i jej przetwory (np. wyciąg suchy z liścia melisy, Melissae folii extractum siccum) zgodnie z obowiązującymi przepisami są standaryzowane na zawartość kwasu rozmarynowego.

Mechanizm działania – badania in vitro i in vivo

W badaniach farmakologicznych in vitro i in vivo wyciąg wodny z nadziemnych części melisy lekarskiej (Melissa officinalis L.) oraz kwas rozmarynowy hamowały aktywność transaminazy GABA i podnosiły poziom GABA, co prawdopodobnie jest związane z działaniem uspokajającym i przeciwlękowym tej substancji roślinnej.

U gryzoni wyciągi wodny i wodno-etanolowy wykazywały zależne od dawki działanie uspokajające i podobne do anksjolitycznego – zmniejszały niepokój oraz przedłużały sen, m.in. wywołany pentobarbitalem. W teście in vivo wymuszonego pływania na szczurach podawanie wyciągu wodnego z liścia melisy wydłużało czas pływania zwierząt i skracało czas pozostawania w bezruchu, co wskazuje na mechanizm serotoninergiczny działania przeciwdepresyjnego tego surowca. Działanie olejku eterycznego z melisy testowano przy użyciu szeregu radioligandów ukierunkowanych na główne miejsca wiązania receptora GABA-A. Olejek eteryczny z melisy hamował odwracalnie prądy indukowane przez GABA w sposób zależny od stężenia i wiązanie antagonisty receptora GABA-A butylobicyklofosforotionianu (TBPS) z GABA-A w przodomózgowiu szczura. Nie wpływał natomiast na receptory nikotynowe, NMDA i AMPA (jonotropowy receptor dla glutaminianu) w ośrodkowym układzie nerwowym [29, 30].

Olejek eteryczny i jego pojedyncze składniki wykazały także działanie spazmolityczne na mięśniówkę jelita krętego, czczego, tchawicy i aorty zwierząt doświadczalnych. Przetwory z liścia melisy wykazują dodatkowo właściwości przeciwutleniające, przeciwzapalne, przeciwwirusowe, przeciwbakteryjne oraz neuroprotekcyjne i kardioprotekcyjne. Mechanizm działania liścia melisy nie został jednak oceniony w badaniach klinicznych [31, 32].

Badania kliniczne

Wyniki metaanalizy 6 RCT (435 uczestników) wskazują, że przetwory z melisy lekarskiej po podaniu doustnym znacząco poprawiają objawy lęku i depresji o nasileniu nieznacznym do umiarkowanego, wyrażone jako średnie wyniki z odpowiednio dobranych kwestionariuszy w porównaniu z placebo, bez poważnych skutków ubocznych (produkty z melisy były dobrze tolerowane przez uczestników). W jednym z RCT działanie przeciwdepresyjne melisy lekarskiej było porównywalne z działaniem fluoksetyny. Ze względu na wysoki poziom heterogeniczności między badaniami stwierdzono jednak, że wyniki tej metaanalizy należy interpretować ostrożnie [33].

W 2023 r. przeprowadzono prospektywne, randomizowane i kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione badanie kliniczne formulacji stanowiącej wodny ekstrakt z liścia melisy lekarskiej z fosfolipidami i na podstawie użytych kwestionariuszy odnotowano statystycznie istotną znaczącą poprawę nastroju depresyjnego, lęku, stresu, pozytywnych i negatywnych uczuć (uczuć emocjonalnych), ogólnego samopoczucia psychicznego i wyników oceny jakości życia (wszystkie wartości p < 0,001) u pacjentów z wykazanym stresem emocjonalnym i słabym snem [34].

Wskazania do stosowania według EMA

Produkty lecznicze roślinne zawierające przetwory liścia melisy są stosowane tradycyjnie w łagodnych objawach stresu psychicznego i przejściowej bezsenności oraz do objawowego leczenia łagodnych dolegliwości żołądkowo-jelitowych, w tym wzdęć i gazów. Stosowanie u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie zostało ustalone ze względu na brak odpowiednich danych [30].

Szczegółowe informacje o wybranych produktach leczniczych zawierających substancje czynne z melisy lekarskiej (Melissa officinalis) zawarto w tabeli 3.

Kwiat lawendy/olejek eteryczny lawendowy (Lavandulae flos/aetheroleum)

Składniki aktywne

Aktywność biologiczna kwiatu lawendy (otrzymywanego z lawendy wąskolistnej/lekarskiej, Lavandula angustifolia Miller, syn. Lavandula officinalis Chaix) wynika z obecności olejku eterycznego (1–3%), fenolokwasów (estrów kwasu kawowego, takich jak kwas rozmarynowy i inne oligomery) oraz flawonoidów (glikozydów flawonów) [34–36]. Głównymi składnikami olejku eterycznego lawendowego są monoterpeny linalol i octan linalilu. Substancja roślinna stosowana w lecznictwie jest standaryzowana na zawartość olejku eterycznego.

Mechanizm działania – badania in vitro i in vivo

Dane niekliniczne z badań w modelach zwierzęcych sugerują, że olejek eteryczny lawendowy ma działanie przedłużające sen (indukowany pentobarbitalem, heksobarbitalem, wodzianem chloralu), zmniejszające spontaniczną i nasiloną kofeiną aktywność lokomotoryczną, przeciwlękowe i uspokajające przy wyższych dawkach (potwierdzone również dla linalolu i octanu linalilu), a także działanie przeciwdrgawkowe. Ekspozycja myszoskoczków na olejek eteryczny lawendowy powodowała efekt anksjolityczny o profilu podobnym do diazepamu. Dodatkowo potwierdzono działanie antynocyceptywne (test gorącej płyty, test z kwasem octowym, wstrzyknięcie dooponowe substancji wywołujących hiperalgezję), miejscowe działanie znieczulające (test odruchu spojówkowego królika) i redukcję stanu zapalnego w podaniu miejscowym i podskórnie (test obrzęku łapy wywołanego karagenem) oraz doustnie (także dla linalolu i octanu linalilu). Olejek eteryczny lawendowy i linalol hamowały również skurcze izolowanego jelita krętego świnki morskiej, a octan linalilu rozluźniał mięśnie gładkie tętnicy szyjnej królika. Toksyczność olejku lawendowego nie budzi większych obaw, a jego składniki, takie jak linalol i octan linalilu, nie są mutagenne [34–39].

Badania nad molekularnym mechanizmem działania olejku eterycznego lawendowego wykazują, że jego wpływ na ośrodkowy układ nerwowy polega na hamowaniu kanałów sodowych i wapniowych zależnych od napięcia, interakcji z receptorem GABA-A i receptorem NMDA, ale także na zmianach w układzie serotoninergicznym, szczególnie na poziomie receptora 5-HT1A (podobnie do syntetycznych leków przeciwdepresyjnych i przeciwlękowych). Badania in vitro potwierdzają, że receptory GABA-A są pozytywnie allosterycznie modulowane przez monoterpeny, m.in. linalol, octan linalilu i ich metabolity. Badania elektrofizjologiczne na oocytach Xenopus i komórkach HEK293 wykazały wzmocnienie odpowiedzi indukowanych GABA przez linalol [40].

Kwas rozmarynowy, nielotny składnik kwiatu lawendy, który hamuje aktywność transaminazy GABA i podnosi poziom GABA, jest prawdopodobnie związany z działaniem przeciwlękowym tej substancji roślinnej i jej wyciągów hydroetanolowych, podobnie jak w przypadku liścia melisy [31].

Badania kliniczne

Dowody kliniczne wskazują na wpływ przetworów kwiatu lawendy, głównie olejku eterycznego lawendowego, na ośrodkowy układ nerwowy, w tym na stany lękowe. Działanie uspokajające i przeciwlękowe olejku lawendowego było badane w różnych modelach. Na podstawie ich wyników uznaje się, że pozytywnie wpływa on na niepokój i napięcie związane ze stresem [34, 35].

Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania kapsułek z olejkiem eterycznym lawendowym (80 i 160 mg/dobę, preparat Silexan vs placebo lub 20 mg/dobę paroksetyny lub 0,5 mg/dobę lorazepamu, przez 6–10 tygodni) u pacjentów z zaburzeniami lękowymi przedstawiono w metaanalizie z 2019 r. [41]. Autorzy uwzględnili 5 RCT (1320 uczestników), pierwszorzędowym wskaźnikiem w każdym badaniu była zmiana całkowitego wyniku pacjentów w skali lęku Hamiltona (HAMA). Stwierdzono, że leczenie olejkiem lawendowym (160 mg) było skuteczne w porównaniu z placebo, paroksetyną (20 mg) i lorazepamem (0,5 mg). Spadek wyniku HAMA był większy dla olejku lawendowego w dawce 160 mg w porównaniu z paroksetyną 20 mg, dawką olejku 80 mg i placebo. Nie stwierdzono żadnego poważnego zdarzenia niepożądanego związanego ze stosowaniem olejku eterycznego lawendowego. Odnotowano jedynie niewielki odsetek zaburzeń żołądkowo-jelitowych, takich jak nudności, odbijanie lub nieprzyjemny zapach z ust czy biegunka [41].

W przeglądzie systematycznym i metaanalizie sieciowej z 2020 r. oceniono skuteczność przeciwlękową różnych dróg podawania olejku eterycznego lawendowego, w tym doustnej, inhalacji i masażu [42]. Wyniki tej analizy (40 badań zakwalifikowano do analizy jakościowej, a 32 do analizy ilościowej, 2131 uczestników) sugerują, że w długoterminowym leczeniu lęku doustny preparat olejku eterycznego lawendowego (Silexan 80 mg) jest lepszym wyborem, natomiast inhalacja z użyciem olejku eterycznego lawendowego jest klinicznie skuteczniejsza w krótkotrwałym leczeniu (w pierwszym tygodniu). W przypadku krótkotrwałej terapii inhalacja olejkiem lawendowym (aromaterapia) była najbardziej skuteczną metodą, nawet w porównaniu z syntetycznymi doustnymi lekami przeciwlękowymi (paroksetyna, lorazepam). Składniki olejku eterycznego lawendowego podane wziewnie wchłaniają się w ciągu kilku minut po inhalacji, osiągając szczytowe stężenie w osoczu po 60–90 minutach [42].

Wskazania do stosowania według EMA

Produkty lecznicze roślinne z kwiatem lawendy i/lub olejkiem eterycznym lawendowym są tradycyjnie stosowane w łagodnych objawach stresu psychicznego i wyczerpania oraz jako ułatwiające zasypianie. Stosowanie u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie zostało ustalone ze względu na brak odpowiednich danych [38, 39].

Szczegółowe informacje o wybranych produktach leczniczych zawierających substancje czynne z lawendy (Lavandula officinalis) zawarto w tabeli 4.

Ziele męczennicy (Passiflorae herba)

Składniki aktywne

Aktywność biologiczna ziela męczennicy wynika z obecności flawonoidów, głównie C-glukozydów apigeniny i luteoliny, takich jak izowiteksyna, izoorientyna i ich 2”-O-glukozydów, orientyna, izoorientyna, szaftozyd, izoszaftozyd i in. Występuje również gynokardina (glikozyd cyjanogenny), maltol (pochodna g-pironu) oraz niewielkie ilości alkaloidów indolowych o układzie b-karboliny (harman, harmol, harmalol) i olejku eterycznego. Potwierdzono, że GABA jest jednym ze składników wyciągu z męczennicy. Substancja roślinna i wyciąg suchy z ziela męczennicy (Passiflorae herbae extractum siccum) są standaryzowane na sumę flawonoidów w przeliczeniu na witeksynę [43].

Badania in vitro wykazały, że działanie farmakologiczne wyciągu suchego z części nadziemnych męczennicy cielistej (Passiflora incarnata L., DER 5-7:1; 50% etanol) odbywa się poprzez modulację układu GABA, w tym powinowactwo do receptorów GABA-A i GABA-B oraz działanie hamujące wychwyt GABA. Działanie uspokajające wyciągów hydroetanolowych, w tym zmniejszenie spontanicznej aktywności lokomotorycznej i wydłużenie czasu snu wywołanego pentobarbitalem podawanym dootrzewnowo lub per os, wykazano u gryzoni. Właściwości przeciwlękowe wyciągu suchego z ziela męczennicy (50% etanol) potwierdzono u myszy. Po podaniu doustnym wyciąg w dużej dawce wywierał działanie porównywalne z diazepamem. Obserwowany efekt anksjolityczny był skutecznie antagonizowany przez flumazenil, co potwierdza, że w działaniu pośredniczy układ GABA-ergiczny. Działanie przeciwdrgawkowe wyciągu hydroetanolowego z ziela męczennicy badano na myszach i szczurach, m.in. przy użyciu modelu z pentylenotetrazolem. Wyciąg w sposób zależny od dawki wydłużał czas do wystąpienia drgawek i skracał czas ich trwania w porównaniu z grupą placebo. Antagonista receptora benzodiazepinowego flumazenil i antagonista receptora opioidowego nalokson tłumiły działanie przeciwdrgawkowe tego przetworu. Efekt przeciwdrgawkowy prawdopodobnie wynika z modulacji receptora GABA-A przez interakcję z miejscem dla benzodiazepin.

Związki odpowiedzialne za działanie uspokajające i przeciwlękowe ziela męczennicy nie są jeszcze w pełni poznane, ale większość opublikowanych prac sugeruje, że za działanie odpowiedzialne są flawonoidy, które są prawdopodobnie pozytywnymi allosterycznymi agonistami receptorów GABA-A i hamują wychwyt GABA przez synaptosomy [43].

Badania kliniczne

Badania farmakodynamiczne na zwierzętach i badania kliniczne potwierdzają wiarygodność tradycyjnego stosowania ziela męczennicy [44].

Wpływ wyciągu suchego z ziela męczennicy (60 mg/dobę) na obiektywne i subiektywne parametry snu osób z bezsennością oceniono w 2-tygodniowym, podwójnie zaślepionym RCT z 2020 r. [45]. Wyniki tego badania wykazały poprawę całkowitego czasu snu (polisomnografia, TST) w porównaniu z placebo u osób z zaburzeniami snu. Wydajność snu również wykazała tendencję do poprawy u osób poddanych interwencji w porównaniu z placebo. RCT z 2024 r. przeprowadzone w dwóch indyjskich ośrodkach oceniło skuteczność i bezpieczeństwo 10-krotnie wyższej dawki wyciągu z ziela męczennicy (600 mg jednorazowo przed snem przez 30 dni) u osób cierpiących na bezsenność i stres psychiczny (65 dorosłych ochotników) [46]. Wyciąg w wysokiej dawce okazał się znacząco skuteczny w redukcji stresu (przy użyciu skali odczuwanego stresu, PSS), zmęczenia (FSS) i innych powiązanych objawów (GHQ-12). Poprawił czas snu i jakość snu (ISI, WASO, PSQI). Liczba wybudzeń zgłaszanych przez pacjentów zgodnie z dziennikiem badanego była istotnie zmniejszona w 15. i 30. dniu badania. Stwierdzono również poprawę nastroju, zdolności do pracy, koncentracji i pamięci. W powyższych RCT nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych, a wyniki badań laboratoryjnych uczestników mieściły się w normie i nie różniły się istotnie między grupami [45, 46]. Powyższe wyniki sugerują, że korzyści związane z poprawą snu mogą wpływać na funkcjonowanie pacjenta w ciągu dnia.

Wskazania do stosowania według EMA

Produkty lecznicze roślinne z ziela męczennicy są stosowane tradycyjnie w przejściowej bezsenności, a także w łagodnych objawach stresu psychicznego. Ziele męczennicy jest często stosowane w zestawieniu z innymi substancjami roślinnymi o podobnym profilu działania. Ze względu na brak danych dotyczących stosowania u dzieci leki roślinne zawierające ziele męczennicy nie mogą być zalecane do stosowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Nie są dostępne żadne dane kliniczne dotyczące inter­akcji składników ziela męczennicy z syntetycznymi środkami uspokajającymi (takimi jak benzodiazepiny), niemniej jednoczesne ich stosowanie nie jest zalecane [43, 44].

Szczegółowe informacje o wybranych produktach leczniczych zawierających substancje czynne z ziela męczennicy cielistej (Passiflora incarnata) zawarto w tabeli 5.

Substancje czynne roślinne w wieloskładnikowym produkcie leczniczym

Oprócz produktów leczniczych jednoskładnikowych na rynkach europejskich dostępne są również preparaty zawierające standaryzowane połączenia substancji roślinnych stosowanych w leczeniu łagodnych zaburzeń snu i stanów napięcia nerwowego. Uzasadnienie ich stosowania wynika z komplementarnego mechanizmu działania poszczególnych składników, które wpływają na różne elementy regulacji snu i odpowiedzi na stres, obejmujące przede wszystkim układ GABA-ergiczny, serotoninergiczny, adenozynowy i melatoninergiczny. Takie wielokierunkowe działanie może prowadzić do efektu addytywnego lub synergistycznego, stanowiąc biologiczne uzasadnienie dla stosowania produktów złożonych.

Badania kliniczne

Dostępne dane kliniczne obejmują 19 publikacji oceniających skuteczność wieloskładnikowych produktów leczniczych zawierających kombinacje omawianych substancji roślinnych [47–66]. Większość badań dotyczyła preparatów zawierających przetwory Valeriana officinalis w połączeniu z Humulus lupulus, natomiast mniejsza liczba prac oceniała kombinacje z Melissa officinalis oraz Passiflora incarnata. Łącznie wyniki tych badań wskazują na poprawę jakości snu, skrócenie latencji snu, zmniejszenie liczby nocnych wybudzeń oraz redukcję nasilenia objawów napięcia nerwowego i lęku.

Najlepiej udokumentowane są preparaty zawierające połączenie Valeriana officinalis i Humulus lupulus, dla których wykazano korzystny wpływ na parametry snu, w tym skrócenie czasu zasypiania oraz poprawę subiektywnej jakości snu [47–49]. W badaniu Koettera i wsp. [47] po 4 tygodniach stosowania stałego zestawienia ekstraktów z korzenia kozłka i szyszek chmielu potwierdzono istotne skrócenie czasu zasypiania. Dimpfel i Suter [57] wykazali natomiast, że jednorazowe podanie płynnego wyciągu zawierającego oba składniki poprawiało całkowity czas snu oraz jego jakość u pacjentów z zaburzeniami snu. Z kolei Morin i wsp. [28] potwierdzili korzystny wpływ tej kombinacji na wybrane aspekty jakości życia u pacjentów z bezsennością.

Kombinacja przetworów Valeriana officinalis z Melissa officinalis była oceniana w 5 badaniach klinicznych [50–54], natomiast preparaty zawierające Valeriana officinalis i Passiflora incarnata analizowano w 4 badaniach [50, 51, 55, 56]. Wyniki tych prac potwierdzają korzystny wpływ omawianych połączeń na jakość snu oraz łagodzenie objawów napięcia nerwowego.

Oceniano również preparaty trójskładnikowe zawierające Valeriana officinalis, Passiflora incarnata i Humulus lupulus [55, 57]. Maroo i wsp. [55] porównali skuteczność takiego zestawienia z zolpidemem u pacjentów z bezsennością. Po 2 tygodniach leczenia wykazano istotną poprawę czasu snu, skrócenie latencji snu, zmniejszenie liczby nocnych wybudzeń oraz redukcję nasilenia bezsenności, przy braku istotnych statystycznie różnic pomiędzy badaną kombinacją a zolpidemem [55].

Pojedyncze badania obejmowały również bardziej złożone mieszaniny ekstraktów roślinnych zawierających m.in. kozłek lekarski i chmiel, które wykazywały korzystny wpływ na zaburzenia snu, również u kobiet w okresie menopauzy [58]. Wyniki dostępnych badań wskazują, że wieloskładnikowe produkty lecznicze mogą stanowić wartościową opcję terapeutyczną u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami snu oraz przejściowym napięciem nerwowym, szczególnie dzięki komplementarnemu działaniu zastosowanych substancji roślinnych.

Wskazania do stosowania według EMA

Europejska Agencja Leków uwzględniła również produkty wieloskładnikowe w swoich monografiach. Produkty lecznicze zawierające połączenie Valeriana officinalis L., radix oraz Humulus lupulus L., flos mają status produktów o ugruntowanym zastosowaniu w leczeniu łagodnych zaburzeń snu. Ponadto kombinacja korzenia kozłka i szyszek chmielu jest tradycyjnie stosowana w łagodzeniu objawów stresu psychicznego oraz przejściowych zaburzeń snu [66].

Przeciwwskazania

Przeciwwskazaniami do stosowania powyżej wymienionych substancji czynnych roślinnych i zawierających je produktów leczniczych roślinnych oraz produktów wieloskładnikowych są: okres ciąży i laktacji (brak danych o bezpieczeństwie stosowania w tym czasie) oraz prowadzenie pojazdów mechanicznych i obsługiwanie maszyn (brak badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn) [13, 14, 20, 26, 38, 39, 44, 66].

Podsumowanie

Zaburzenia snu oraz stany łagodnego napięcia nerwowego należą do najczęstszych problemów zgłaszanych przez pacjentów w podstawowej opiece zdrowotnej. Ich znaczenie kliniczne wynika nie tylko z wysokiej częstości występowania, lecz także z wpływu na jakość życia, funkcjonowanie zawodowe oraz ryzyko rozwoju chorób somatycznych i psychicznych.

Dostępne dane farmakologiczne, wyniki badań klinicznych oraz aktualne monografie EMA wskazują, że wybrane substancje roślinne, w tym korzeń kozłka, szyszka chmielu, liść melisy, kwiat lawendy oraz ziele męczennicy, mogą stanowić wartościowy element postępowania terapeutycznego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami snu i przejściowym napięciem nerwowym.

Mechanizmy działania tych substancji obejmują przede wszystkim modulację układu GABA-ergicznego, a także wpływ na układy serotoninergiczny, adenozynowy oraz melatoninergiczny. Coraz lepsze poznanie tych mechanizmów dostarcza informacji o biologicznych podstawach obserwowanych efektów klinicznych.

Analizując dostępne dane, można stwierdzić, że przy właściwej kwalifikacji pacjentów i diagnostyce przyczynowej oraz odpowiednim leczeniu zaburzeń wymagających specjalistycznej interwencji leki roślinne mogą być stosowane zarówno jako samodzielna forma leczenia łagodnych zaburzeń snu i napięcia nerwowego, jak również jako element terapii wspomagającej.

W praktyce lekarza POZ leki roślinne mogą być szczególnie przydatne u pacjentów z łagodnymi postaciami bezsenności, stresem oraz przejściowym napięciem psychicznym, zwłaszcza w sytuacjach, gdy pożądane jest leczenie o korzystnym profilu bezpieczeństwa i dobrej tolerancji. Poprawa jakości snu i redukcja napięcia nerwowego mogą się przekładać nie tylko na stan zdrowia, lecz także na lepsze funkcjonowanie emocjonalne, poznawcze, społeczne i zawodowe pacjentów.

Coraz większe znaczenie kliniczne mają również wieloskładnikowe produkty lecznicze zawierające standaryzowane połączenia substancji roślinnych, których skuteczność została potwierdzona zarówno w badaniach klinicznych, jak i monografiach EMA.

Podsumowanie kluczowych substancji roślinnych omawianych w niniejszym stanowisku z uwzględnieniem ich głównych zastosowań klinicznych, dominujących mechanizmów działania oraz siły dowodów naukowych przedstawiono w tabeli 6.

Oświadczenia

Praca niefinansowana ze źródeł zewnętrznych.

Mirosława Krauze-Baranowska, Izabela Fecka oraz Zbigniew Doniec pełnią funkcje w organach Polskiego Towarzystwa Fitoterapii. Artykuł stanowi oficjalne stanowisko naukowe Polskiego Towarzystwa Fitoterapii. Wymienieni autorzy nie otrzymali wynagrodzenia za przygotowanie manuskryptu i deklarują brak innych konfliktów interesów związanych z jego treścią.

Przemysław Bieńkowski oraz Jarosław Drobnik deklarują brak konfliktów interesów związanych z przygotowaniem i treścią manuskryptu.

Piśmiennictwo