Multidisciplinary approach to the problem of bone metastases of breast cancer. Evaluation of treatment results

WSTĘP

Rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet na świecie, stanowiąc u nich ok. 19 proc. ogółu zachorowań na nowotwory. W Polsce stanowi ok. 17 proc. zachorowań na nowotwory u kobiet [1]. Ryzyko zachorowania na raka piersi stale wzrasta i szacowano, że w 2000 r. rak piersi będzie stanowił 25 proc. ogółu zachorowań na nowotwory złośliwe u kobiet na świecie [2]. U 30-50 proc. wszystkich pacjentek z pierwotnym inwazyjnym rakiem piersi dojdzie ostatecznie do rozsiewu choroby [3]. Ocenia się, że do rozsiewu dochodzi u ok. 25 proc. chorych z pierwotnie nie zajętymi pachowymi węzłami chłonnymi, u 50-60 proc. chorych z zajętymi pachowymi węzłami chłonnymi i u ok. 70-80 proc. chorych z rakiem miejscowo zaawansowanym [4].



Kości są najczęstszą lokalizacją przerzutów odległych raka piersi, stanowiąc 30-40 proc. wszystkich pierwszych miejsc przerzutów [5]. Zajęcie kośćca stwierdza się w badaniu autopsyjnym u 70-85 proc. chorych leczonych z powodu tego nowotworu [6]. Średnie przeżycie chorych z przerzutami do kości wynosi 22,6 mies. wg Harringtona [7]. Kobiety z przerzutami tylko do kości mają powolny przebieg choroby i mogą przeżyć średnio 4 lata z terapią [5]. W polskich publikacjach średni czas przeżycia chorych z przerzutami do kości w przebiegu raka piersi wynosi 7-10 mies., a 5-letnie przeżycie objawowe obserwuje się u 2-12 proc. chorych [8]. Z przytoczonych badań wynika, że rozpoznanie przerzutów do kości nie wyklucza u części pacjentów wieloletniego przeżycia.



SPOSÓB POSTĘPOWANIA I LECZENIE PRZY PRZERZUTACH DO KOŚCI

Obecnie istnieje potrzeba ponownej oceny strategii postępowania w grupie pacjentek z przerzutami do kości z powodu następujących przyczyn:

- ból kości wtórnie do przerzutów jest najczęstszym zespołem bólowym wymagającym leczenia u pacjentów z nowotworem,

- pacjenci z dominującymi przerzutami do kości mają dłuższy okres przeżycia niż pacjenci z dominującymi przerzutami miąższowymi,

- u pacjentów z przerzutami do kości objawy wcześniej manifestują się klinicznie i są cięższe niż u pacjentów z przerzutami do wątroby lub płuc,

- powikłania przerzutów kostnych są częste (występują u ponad 1/3 pacjentów, u których rozwinęły się jako pierwsze przerzuty w kościach) i powodują znaczne ograniczenie ruchomości chorego,

- wzrasta częstość przerzutów do kości z powodu dłuższego przeżycia pacjentów, jako rezultat bardziej efektywnego leczenia pierwotnej zmiany i innych przerzutów,

- opieka nad tą grupą pacjentów jest niedostatecznie zintegrowana [9].



Leczenie przerzutów do kości ma charakter paliatywny i ma na celu: zmniejszenie bólu, zapobieganie rozwojowi złamań patologicznych i innych powikłań, w tym hiperkalcemii, poprawę zdolności poruszania się i funkcjonowania oraz wydłużenie przeżycia, jeżeli jest to możliwe [10]. Głównym celem leczenia jest redukcja bólu i wymaga to koordynacji wielu metod leczenia:

1) systemowej terapii:

a) terapia hormonalna osiąga obiektywną odpowiedź tkanek guza u 25-45 proc. pacjentek,

b) chemioterapia osiąga redukcję bólu u ok. 30 proc. pacjentek, a 18 proc. wykazuje radiologiczną odpowiedź,

2) radioterapii paliatywnej, która jest standardem leczenia w przypadku przerzutów do kości, gdy ból utrzymuje się po zastosowanym leczeniu systemowym, lub w przypadkach zagrażających złamań okolic podporowych oraz w przerzutach do kręgosłupa, które mogą prowadzić do kompresji rdzenia kręgowego,

3) chirurgii polegającej na zabezpieczeniu i leczeniu złamań kości podporowych oraz zastosowaniu protez stawowych,

4) stosowania dwufosfonianów jako skutecznych inhibitorów osteoklastycznej resorpcji kości, przyczyniających się do redukcji: bólu, ilości złamań, hiperkalcemii [11],

5) właściwego leczenia przeciwbólowego i opieki paliatywnej,

6) stosowania rehabilitacji fizycznej i psychicznej.



RADIOTERAPIA

Redukcja bólu wywołana napromienianiem występuje u ok. 90 proc. pacjentów, a całkowite ustąpienie bólu występuje u ok. 30-50 proc. [11]. Tradycyjnie stosowana jest miejscowa radioterapia polowa przy objawach z jednej lub kilku zmian. Stosuje się najczęściej napromienianie dawką 20 Gy podaną w 4-5 frakcjach lub 30 Gy w 10 frakcjach. Ostatnio stosuje się jednorazową dawkę 8 Gy, bowiem wieloośrodkowe, międzynarodowe badania wykazały jednakową skuteczność przeciwbólową dawki jednorazowej w porównaniu z dawką frakcjonowaną.

W radioterapii systemowej wyróżnia się 2 formy: użycie izotopów radioaktywnych oraz napromienianie dużych obszarów ciała (zwykle połowy ciała). Przeważnie używane są one przy mnogim charakterze przerzutów.
U 100 kolejnych pacjentów z bólem z powodu zmian metastatycznych w kośćcu, 80 proc. ma więcej niż jedno miejsce bólu, a 34 proc. ma 4 lub więcej miejsc bólu [12].



MATERIAŁ I METODY

Biorąc pod uwagę skuteczność i celowość koordynacji wielu metod leczenia przerzutów do kości w przebiegu raka piersi podanych powyżej poddano analizie grupę 92 chorych z rozpoznaniem inwazyjnego raka piersi, leczonych z powodu rozsiewu do kości.

Wyodrębniono 2 grupy chorych o różnym rokowaniu. Zaawansowanie pierwotne procesu nowotworowego w obu grupach było podobne, większość stanowiły chore w IIo zaawansowania wg TNM. W obu grupach chorych stosowano leczenie systemowe, hormonoterapię lub chemioterapię, radioterapię, farmakologiczne leczenie przeciwbólowe oraz u wszystkich chorych w obu grupach doustne dwufosfoniany. Przerzuty w kośćcu potwierdzono w obu grupach zdjęciami RTG i/lub scyntygrafią kości.



Celem pracy była ocena leczenia obu grup chorych pod kątem:

- ustąpienia dolegliwości bólowych ocenianych wg skali natężenia bólu VAS,

- zmniejszenia ilości stosowanych leków przeciwbólowych,

- wystąpienia uruchomienia chorych dotychczas leżących,

- niepowodzeń leczenia.



Grupa I - chore, u których w przebiegu choroby nowotworowej wystąpiły przerzuty jedynie do kości. W tej grupie, 44 chorych, średnia wieku wyniosła 56 lat (w przedziale wieku 38-76 lat), z tego 71 proc. chorych w okresie pomenopauzalnym. Najczęstsze rozpoznanie histopatologiczne stanowił carcinoma ductale infiltrans występujący u 68 proc. chorych.

Czas od rozpoznania do wystąpienia przerzutów do kości wynosił w tej grupie średnio 3 lata.

U ok. 60 proc. pacjentek wystąpiły liczne zmiany przerzutowe w dwóch, trzech lub czterech lokalizacjach: kręgosłup i/lub miednica, kości długie, kości płaskie (ryc. 1.), z czego 68 proc. stanowiły w tej grupie przerzuty mnogie.
U znacznej większości obraz RTG przedstawiał zmiany osteolityczne (ryc. 2.). Średnia długość obserwacji w tej grupie wyniosła 20 mies. (rozpiętość od 4 do 72 mies.).

W badanej grupie oceniano stopień ustąpienia dolegliwości bólowych, posługując się 10-punktową skalą natężenia bólu VAS: 0 pkt - brak bólu, 10 pkt - maksymalnie nasilony ból wymagający środków narkotycznych. Stopień natężenia bólu oceniano na początku obserwacji, tj. w czasie rozpoznania przerzutów do kości, w połowie i na końcu obserwacji. W badanej grupie liczba punktów wyniosła odpowiednio 6,6 pkt; 3,9 pkt; 3,2 pkt. Uzyskano znaczne zmniejszenie natężenia bólu (ryc. 3.).

W trakcie obserwacji stwierdzono zmniejszenie ilości stosowania leków przeciwbólowych przez chore: 80 proc. pacjentek pobierało niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ) na początku leczenia, 32 proc. na końcu obserwacji. Niepowodzeniem leczenia okazał się wzrost liczby chorych wymagających leków narkotycznych z 16 do 23 proc., spowodowany kolejnym rozsiewem w kośćcu (ryc. 4., 5.).

Całkowite oraz częściowe ustąpienie bólu po zastosowanym leczeniu stwierdzono u 75 proc. pacjentek, z tego u 3 chorych (7 proc.) uzyskano ich uruchomienie. U połowy chorych wystąpił kolejny rozsiew do kośćca po ok. 1,5 roku.

Wśród 80 proc. chorych ocenianej grupy zastosowano hormonoterapię I lub II rzutu, radioterapię na okolicę największego natężenia bólu, stosując jednorazową dawkę 6-8 Gy lub 20 Gy w 4-5 frakcjach lub 30 Gy w 10 frakcjach oraz doustne dwufosfoniany.



Natomiast 20 proc. chorych tej grupy było leczonych przy użyciu hormonoterapii, doustnych dwufosfonianów, nie były one napromieniane. Wszystkie chore tej podgrupy to kobiety o statusie pomenopauzalnym, ze średnią wieku 60 lat. U większości z nich zmiany przerzutowe powstały w kręgosłupie oraz w kościach płaskich, miały charakter zmian osteolitycznych, u połowy chorych jako zmiany pojedyncze. Oceniane natężenie bólu w tej podgrupie chorych na początku leczenia wynosiło 5,7 pkt, w połowie czasu obserwacji 3,6 pkt, na końcu obserwacji wynosiło 1,4 pkt (ryc. 6.). Uzyskano znaczące ustąpienie dolegliwości bólowych oraz zmniejszenie zapotrzebowania na leki przeciwbólowe (ryc. 7.).

Grupa II - chore z przerzutami do kośćca i innych narządów miąższowych. Stanowią one grupę 48 chorych, z połową kobiet w okresie pomenopauzalnym, u których carcinoma ductale infiltrans stanowił 75 proc. rozpoznań.

Przerzuty do kośćca wystąpiły w tej grupie jako pierwsze ognisko rozsiewu oraz jako kolejne, po średnim czasie od rozpoznania raka piersi ok. 4,5 roku. Najczęstszą lokalizacją przerzutów miąższowych była wątroba.
U większości pacjentek wystąpiły mnogie osteolityczne przerzuty w dwóch lub więcej lokalizacjach - kręgosłup i/lub miednica, kości długie, kości płaskie (ryc. 8., 9.).

Początkowe natężenie bólu spowodowanego przerzutami do kośćca wyniosło w II grupie średnio 6,5 pkt (wg skali VAS), w połowie leczenia uzyskano poprawę do 3,8 pkt, na końcu leczenia wystąpił wzrost natężenia bólu do 5,6 pkt (ryc. 10.). Nasilenie bólu spowodowane było rozwinięciem się zmian przerzutowych w narządach miąższowych i/lub kolejnym rozsiewem do kości. Wszystkie chore tej grupy poddano chemioterapii i/lub hormonoterapii, stosowano dwufosfoniany i u większości chorych radioterapię. Średnia długość obserwacji w tej grupie wyniosła 14 mies. (6-29 mies.).

W tej grupie chorych nie zaobserwowano znaczącej poprawy w zmniejszeniu ilości stosowanych leków przeciwbólowych (ryc. 11., 12.).



WNIOSKI

Na podstawie przeprowadzonej obserwacji leczenia chorych z rakiem piersi, u których wystąpiły przerzuty do kości, można wyciągnąć następujące wnioski:
- spośród chorych z przerzutami do kości, u których stosowano jako składowe leczenia onkologicznego: chemioterapię, hormonoterapię, radioterapię, doustne dwufosfoniany oraz przeciwbólowe NLPZ, największą korzyść odniosły chore z rozsiewem wyłącznie do układu kostnego. Uzyskano u nich znaczne zmniejszenie natężenia bólu (o ok. połowę), a u kilku leżących chorych uzyskano ich uruchomienie;

- w podgrupie chorych z pojedynczymi przerzutami, zwłaszcza do kości płaskich, gdy chorzy nie byli napromieniani, ale stosowano chemioterapię lub hormonoterapię oraz doustne dwufosfoniany, uzyskano 4-krotny spadek natężenia bólu (z 5,7 pkt do 1,4 pkt) i 4-krotne zmniejszenie stosowania ilości leków przeciwbólowych (NLPZ);

- niepowodzenia leczenia spowodowane były kolejnym rozsiewem choroby, ale zintegrowane podejście do leczenia przerzutów w kośćcu u tych chorych powoduje poprawę jakości ich życia, zmniejszenie objawów bólowych oraz powikłań związanych z przerzutami do kości.



PIŚMIENNICTWO

1. Parkin DM. Global patterns and trends in cancer incidence and mortality by 2000 AD. XVI International Congres 1994. Special lecture. New Delhi Indie. 30 October-5 November 1994.
2. Brinton LA. Ways that women may possibly reduce their risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst 1994; 86: 1371.
3. Silva OE, Zurrida S. Metastatic breast cancer. In: Breast cancer. A Guide for Fellows, Silva OE, Zurrida S. ELSEVIER, Amsterdam 1999; 159.
4 Jassem J. Uogólniony rak sutka. W: Rak sutka, red. J. Jassem, Springer PWN, Warszawa 1998; 321.
5. Hortobagyi GN. Diseases of the Breast Updates. 1997; 1 (3): 1-11.
6. Aaron AD, Jennings LC, Springfield DS. Local treatment of bone metastases. In: Diseases of the breast. Harris JR, Lippman ME, Morrow M. Lippincott-Raven, Philadelphia 1996; 789.
7. Harrington KD. The management of acetabular insufficiency secondary to metastatic malignant disease. J Bone Joint Surg A 1981; 53: 653.
8. Pawlicki M. Ogólne zasady postępowania u chorych z przerzutami do kości w trakcie choroby nowotworowej. W: Leczenie przerzutów nowotworowych do kości. Red. M. Pawlicki, a-medica-press 1997; 16.
9. Powers WE, Ratanatharathorn V. Palliation of bone metastases. In: Principles and Practise of Radiation Oncology. Red. C. A. Perez. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia 1997; 2199.
10. Nielsen OS. Present Status of palliative radiotherapy. XI European Cancer Conference Lisbon 21-25 October 2001.
11. Silva OE, Zurrida S. Metastatic breast cancer- bone only. In: Breast cancer. Silva OE, Zurrida S. ELSEVIER Amsterdam, 1999; 163.
12. Nielsen OS, Munro AJ. Bone metastases. Pathophysiology and management policy. J Clin Oncol 1991; 9: 509-24.



ADRES DO KORESPONDENCJI

lek. med. Anna Pawlaczyk

Dolnośląskie Centrum Onkologii

Oddział Radioterapii I

pl. Hirszfelda 12

53-413 Wrocław

tel. (071) 361 90 41

e-mail: dco@post.pl