NIEWYDOLNOŚĆ SERCA I PŁUC, TRANSPLANTOLOGIA
Heart failure complicating myocardial infarction. Role of aldosterone

Aldosteron – zarys fizjologii i patofizjologii
Aldosteron jest hormonem sterydowym, głównym mineralokortykoidem ustroju. Badania podstawowe ostatnich lat dowiodły, iż poza warstwą kłębkowatą kory nadnerczy, aldosteron produkowany jest przez komórki mięśniowe naczyń krwionośnych, śród-błonek, komórki mezangium, kardiomiocyty – szczególnie w sercu po przebytym zawale, a nawet przez adipocyty [1].
Podstawowym bodźcem wydzielniczym dla aldosteronu są angiotensyna II, katecholaminy, wzrost stężenia potasu w płynie zewnątrzkomórkowym, hormon adrenokortykotropowy, ale także endotelina 1, endorfiny i pochodne kwasu linolowego z tkanki tłuszczowej. Biorąc pod uwagę to szerokie spektrum aktywatorów syntezy aldosteronu, łatwiejsze do zrozumienia staje się zjawi-sko „ucieczki aldosteronu”. Polega ono na stopniowym wzroście stężenia tego hormonu we krwi pomimo blokowania układu renina-
-angiotensyna za pomocą inhibitorów konwertazy czy blokerów receptora dla angiotensyny [1].
Biologiczne efekty działania aldosteronu są skutkiem aktywacji przez hormon swoistych receptorów cytoplazmatycznych. Są one zlokalizowane w licznych komórkach pochodzenia ektodermalnego, w tym szczególnie w nabłonku cewek nerkowych, komórkach nabłonka jelitowego, gruczołów potowych i ślinianek. W komórkach tych aldosteron wpływa na czynność kanału sodowego i pota-sowego, przez co reguluje wydalanie potasu i resorpcję sodu. Receptory te obecne są także w neuronach i komórkach mięśni gład-kich.
Połączenie hormonu ze wspomnianym receptorem powoduje jego translokację do jądra i zmianę aktywności szeregu genów. Skutki działania tego mechanizmu są zauważalne klinicznie po kilku godzinach lub nawet dniach.
Poza aktywacją receptora cytoplazmatycznego i zmianami funkcji genów, aldosteron wywiera także działania poprzez pobu-dzanie mniej poznanych mechanizmów błonowych. Tutaj efekty wywierane są bez udziału aparatu genetycznego, a ich wynik jest możliwy do zmierzenia laboratoryjnie już po kilku minutach [1].
Poza aldosteronem receptor cytoplazmatyczny ze zbliżoną siłą wiąże się z kortyzolem. Stężenie tego ostatniego jest co najmniej dwa rzędy wielkości wyższe od stężenia aldosteronu. Dostęp aldosteronu do receptora jest zapewniany drogą enzy-matycznego rozkładu nadmiaru kortyzolu w okolicy receptora mineralokortykoidowego przez 11β-dehydrogenazę hydroksyste-roidową typu 2. Jej ekspresja ograniczona jest do tkanek nabłonkowych, nie ma jej na przykład w komórkach kardiomiocytów, śródbłonku i komórkach mięśni gładkich naczyń. Oznacza to, iż w tych tkankach receptor mineralokortykoidowy związany jest z kortyzolem, choć nie jest przez ten hormon pobudzany (hipoteza Fundera). Do jego aktywacji może dochodzić
w warunkach hipoksji i zapalenia, w których kortyzol przekształca się w agonistę receptora mineralokortykoidowego [2]. Jest to ważna informacja praktyczna, wskazująca, w jaki sposób glukokortykoidy mogą w pewnych warunkach wywierać silne dzia-łanie mineralokortykoidowe. Efektu tego można uniknąć przez zastosowanie odpowiednich blokerów.
W ostatnich latach w badaniach nad fizjologią aldosteronu dokonano olbrzymiego postępu. Poza tradycyjną rolą tego hor-monu w zapewnianiu homeostazy wodno-elektrolitowej i homeostazy ciśnienia tętniczego, ujawniono bardzo wiele odmien-nych działań. Zauważono, iż u chorych z hiperaldosteronizmem pierwotnym i nadciśnieniem tętniczym ryzyko powikłań serco-wo-naczyniowych jest znacząco większe niż wynikające jedynie z podwyższonego ciśnienia tętniczego [3, 4]. Zwróciło to uwagę na aldosteron produkowany lokalnie w naczyniach, sercu i syntetyzowany w nadnerczach oraz na jego endo- i parakrynne działania w strukturach układu krążenia, w ośrodkowym układzie nerwowym i w mięśniach. Tradycyjne funkcje homeosta-tyczne aldosteronu wydają się dziś jedynie małym fragmentem rozległych oddziaływań fizjologicznych i patofizjologicznych.
Okazało się, iż w różnych stanach klinicznych aldosteron może być odpowiedzialny za nieprawidłową czynność i zmiany struk-turalne w układzie krążenia. Najbardziej dobitnym dowodem na jego toksyczny wpływ były wyniki dużych prób klinicznych, w których antagonizowanie wpływu tego hormonu za pomocą spironolaktonu u chorych z niewydolnością serca w badaniu RALES [5] czy z pozawałową dysfunkcją lewej komory w badaniu EPHESUS [6] przekładało się na istotną redukcję śmiertelności z przy-czyn sercowo-naczyniowych. Doprowadziło to do zaliczenia nawet niewielkiego nadmiaru tego hormonu do czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.
Korzyści uzyskane drogą blokady receptora mineralokortykoidowego skłoniły do prowadzenia intensywnych badań nad rolą aldosteronu w patofizjologii wielu patologii z zakresu układu krążenia i nerek.
Poniżej przedstawiono najistotniejsze informacje dotyczące miejsca aldosteronu w patofizjologii niewydolności serca po zawa-le serca. Rolę tego hormonu można opisać w 3 etapach zarysowanych poniżej.
Aldosteron a przebieg ostrej fazy zawału i jego konsekwencje hemodynamiczne
Przebieg ostrej fazy zawału zależy od bardzo wielu czynników. Poza wiekiem, płcią, chorobami towarzyszącymi oraz czasem trwania i rozległością zawału, decydujące znaczenie mają wyjściowa funkcja rozkurczowa i skurczowa serca oraz stan tętnic. Dotyczy to w największym stopniu tętnic wieńcowych w strefie pozazawałowej, ponieważ ich sprawność kompensuje w części ubytek ukrwienia spowodowany zamknięciem tętnicy dozawałowej i może ograniczyć obszar martwicy. Odnosi się to także do tętnic cen-tralnych i obwodowych, których czynność ma kluczowe znaczenie dla hemodynamicznych możliwości adaptacyjnych ustroju.
W ostrej fazie zawału niewydolność serca manifestuje się najczęściej w postaci kardiogennego obrzęku płuc (z podwyższonym ci-śnieniem tętniczym lub bez jego wzrostu) albo pod postacią wstrząsu kardiogennego. Obrzęk płuc jest spowodowany redystrybucją do krążenia płucnego nadmiaru płynu śródnaczyniowego, który nie może być odprowadzony przez uszkodzoną lewą komorę.
Tradycyjną funkcją aldosteronu jest wpływ na czynność kanałów sodowych i potasowych w nerkach, co prowadzi do zwiększenia wydalania potasu z moczem oraz wzrostu wchłaniania sodu, a wraz z nim wody w nefronie. Dzięki temu zwiększeniu ulega wielkość przestrzeni wodnej zewnątrzkomórkowej, pojemność minutowa serca i ciśnienie tętnicze. Nawet u chorych bez nadciśnienia tętni-czego aldosteron jest zasadniczym determinantem wielkości przestrzeni wodnej zewnątrzkomórkowej, ciśnienia tętniczego [7] i ryzyka rozwoju nadciśnienia tętniczego w przyszłości [8].
Wyższe stężenia aldosteronu skojarzone są z przerostem lewej komory, jej zwłóknieniem [9] i gorszą funkcją rozkurczową [10]. Związek przyczynowy pomiędzy aldosteronem a opisanymi wyżej zjawiskami potwierdzają badania, w których wykazano, iż blo-kada receptorów mineralokortykoidowych prowadzi do poprawy funkcji rozkurczowej i regresji przerostu mięśnia zarówno w eksperymentach zwierzęcych [10], jak i u ludzi [11].
Aldosteron ma także związek ze stwardnieniem tętnic, co zwiększa szybkość fali tętna oraz obciążenie serca poprzez falę tęt-na odbitą od dużych tętnic [12]. Na związek przyczynowy pomiędzy tymi zjawiskami wskazuje także fakt poprawy funkcji tych naczyń poprzez blokadę receptorów dla aldosteronu [12, 13]. Zwiększone stężenie aldosteronu powoduje również upośledzenie czynności baroreceptorów, co powoduje zwiększenie aktywności sympatycznej, a zmniejszenie parasympatycznej [14]. Prowadzi to do przyspieszenia czynności serca, co przy upośledzonej podatności rozkurczowej zwiększa ryzyko migotania przedsionków i prawdopodobieństwo poważnych arytmii komorowych, łącznie z migotaniem komór. Zaburzenia rytmu serca nasilają z kolei nie-stabilność hemodynamiczną.
Niezależnie od wyjściowego stężenia aldosteronu i mniejszego lub większego nasilenia zjawisk opisanych powyżej, w świeżym za-wale serca stężenie aldosteronu zwiększa się wskutek aktywacji układu renina-angiotensyna, unerwienia adrenergicznego i prawdo-podobnie innych mechanizmów. Zwiększone pobudzanie receptorów mineralokortykoidowych drogą pozagenową wywołuje zależne od dawki zwiększenie oporu obwodowego i zmniejszenie pojemności minutowej serca. Zjawisko to zauważono już dawno, a ostatnio potwierdzono w prospektywnym badaniu z randomizacją z kontrolą placebo, podając zdrowym ochotnikom 1 mg aldosteronu dożylnie [15]. Opisane w badaniu zmiany hemodynamiki zachodziły w zakresie fizjologicznych zmian stężeń aldosteronu. Warto zwró-cić także uwagę, iż wzrost stężenia aldosteronu powoduje skurcz tętniczek krążenia wieńcowego, pogłębiając niedokrwienia z nastę-powym upośledzeniem kurczliwości i wzrostem ryzyka ostrej niewydolności serca [16].
Biorąc pod uwagę cały opisany powyżej kontekst hemodynamiczny, zwiększone w zawale serca stężenie aldosteronu może przyczyniać się do rozwoju ostrej niewydolności serca w postaci kardiogennego obrzęku płuc. Przypuszczenie to znajduje do-świadczalne potwierdzenie w badaniu 356 chorych poddawanych leczeniu angioplastyką wieńcową z powodu STEMI. Prawdopo-dobieństwo rozwoju de novo niewydolności serca w ostrym okresie zawału było dwukrotnie większe u chorych ze stężeniem aldosteronu z górnego kwartyla w porównaniu z pacjentami z dolnego kwartyla. Tak duża różnica nie mogła być wyjaśniona różną rozległością zawału [17].
Powodzenie leczenia zawału, tym samym zapobieganie rozwojowi niewydolności serca, w największym stopniu zależy od sku-tecznego i możliwie wczesnego przywrócenia krążenia w obszarze mięśnia objętego zawałem, od minimalizacji uszkodzeń wyni-kających z reperfuzji oraz od zmniejszenia ryzyka restenozy.
Badania z ostatnich lat wskazują, iż aldosteron może utrudniać uzyskanie powyższych celów. Podwyższone jego stężenie wią-zało się z nasiloną adhezją leukocytów do śródbłonka [18]. Może to nasilać uszkodzenie reperfuzyjne i zwiększać ryzyko ponow-nego zamknięcia tętnicy. Blokowanie receptora mineralokortykoidowego za pomocą eplerenonu podawanego bezpośrednio po otwarciu naczynia dozawałowego wiązało się u szczurów z mniejszą rozległością uszkodzenia mięśnia i efektywniejszym goje-niem [19]. Działania te mogą przekładać się na spowolnienie lub zahamowanie patologicznej przebudowy mięśnia po zawale. Sugerują ponadto, iż im szybciej w przebiegu zawału zostanie dokonana blokada receptorów mineralokortykoidowych, tym ko-rzyści kliniczne mogą być większe. W jedynej opublikowanej do tej pory pracy tego typu znajdujemy potwierdzenie tej hipotezy. Podanie spironolaktonu bezpośrednio po udrożnieniu naczynia dozawałowego powodowało zmniejszenie nasilenia niekorzystnej przebudowy serca i zmniejszenie włóknienia komory [20].
Ostra niewydolność serca podczas hospitalizacji spowodowanej ostrym zespołem wieńcowym występuje znacznie częściej niż do tej pory sądzono. W dużym badaniu epidemiologicznym przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii cechy ostrej niewydolności serca w tej grupie chorych obecne były u 47% hospitalizowanych [21]. Przewlekła niewydolność serca podczas wypisu ze szpitala rozpoznawana była aż u 44% spośród chorych ze zdiagnozowaną podczas pobytu ostrą niewydolnością serca. Interesujące są także losy tych, którzy opuścili oddział bez cech niewydolności serca, choć ostra jej postać rozpoznawana była u nich podczas hospitalizacji. U ponad połowy spośród nich ponownie wystąpiły objawy niewydolności serca w perspektywie 6 lat. Wskazuje to na ograniczoną skuteczność postępowania
i konieczność poszukiwania lepszych metod zapobiegania niewydolności serca po zawale.

Wpływ na przebudowę morfologiczną i elektryczną serca oraz ewolucję w kierunku przewlekłej niewydolności serca
Jak widać z przedstawionych powyżej danych, mimo ogromnego postępu w terapii rokowanie po zawale pozostaje poważne. W cytowanym badaniu brytyjskim [21], w okresie 6 lat po zawale zmarło ponad 53% chorych. Przed śmiercią ok. 84%, czyli blisko dwu-krotnie więcej niż po hospitalizacji z powodu zawału, prezentowało cechy kliniczne niewydolności serca. Wskazuje to na stały i sto-sunkowo szybki postęp procesów prowadzących do rozwoju niewydolności serca po zawale. Jednym z nich jest proces patologicznej przebudowy serca.
Jest on podtrzymywany przez wiele mechanizmów. Wśród najważniejszych należy wymienić zwiększone stężenie neurohormo-nów i aktywację zapalną. Zwiększone stężenie neurohormonów, takich jak angiotensyna II, noradrenalina, endotelina i aldosteron, obecne jest u większości chorych po zawale. Dopiero niedawno jednak zwrócono uwagę na niezależną od innych neurohormonów rolę aldosteronu.
Jego wpływ jest wielokierunkowy i warunkowany przez działania w obrębie nerek, układu nerwowego, bezpośrednio w sa-mym układzie krążenia i zależy od wpływu na czynność układu immunologicznego. Wszystkie te działania mogą przyczyniać się do przebudowy morfologicznej i elektrycznej serca oraz naczyń.
W wyniku nasilanej przez aldosteron retencji sodu wzrasta ciśnienie tętnicze i nawet u osób bez nadciśnienia prawdopodobieństwo jego rozwoju zwiększa się wraz ze wzrostem stężenia aldosteronu [8]. Poza podwyższeniem ciśnienia tętniczego, zwiększona w wyniku działania aldosteronu zawartość sodu w komórkach mięśniowych podwyższa ich wrażliwość na krążące katecholaminy i inne hormony presyjne.
Zmniejszenie filtracji kłębuszkowej skojarzone jest z pogłębieniem objawów niewydolności serca i pogarsza rokowanie. Zwiększone stężenie aldosteronu nasila proces utraty filtracji, a efekt ten może być częściowo powstrzymany przez zastosowanie eplerenonu [22].
Ze względu na swoją lipofilność aldosteron przenika przez barierę krew-mózg i zwiększając stres oksydacyjny w obrębie ośrodków naczynioruchowych, doprowadza do ośrodkowej aktywacji układu renina-angiotenzyna, a pośrednio także sympatycz-nego. Jest to jeden z nowych ogólnoustrojowych mechanizmów błędnego koła w regulacji syntezy aldosteronu [23]. Aldosteron zwiększa ekspresję w ścianie naczyniowej wszystkich komponentów syntezy angiotensyny II, a jej lokalna produkcja przyczynia się do patologicznej przebudowy serca i naczyń [24].
Aldosteron wpływa na produkcję kolagenu w sercu i w naczyniach [25], co skutkuje zwiększeniem szybkości przewodzenia fali tętna w tętnicach, zmniejszeniem podatności rozkurczowej serca, ale także wpływa niekorzystnie na propagację potencjału czynno-ściowego w sercu. Włóknienie serca po zawale zmniejsza się przy zastosowaniu blokady receptora mineralokortykoidowego przez eplerenon [20].
Wzrost stężenia aldosteronu powoduje zwiększone wydalanie potasu, ale także magnezu i wapnia z moczem.
W kardiomiocytach hormon ten nasila także prąd wapniowy (ICa), a hamuje prąd potasowy (IK). Wraz ze zmniejszoną wrażliwością baroreceptórów [14] i wydłużeniem czasu trwania potencjału czynnościowego w sercu, wszystkie te okoliczności sprzyjają generowa-niu arytmii. Ponownie ich ryzyko zmniejsza się podczas stosowania eplerenonu [26].
Istnieje wiele danych wskazujących na istotne związki aldosteronu z układem immunologicznym. Podawanie aldosteronu zwie-rzętom doświadczalnym powoduje powstawanie zapalenia naczyń z naciekami okołonaczyniowymi, w których uczestniczą komórki immunokompetentne i składowe dopełniacza. W warunkach braku aldosteronu efektu tego nie obserwowano [27].

Wpływ na postęp miażdżycy jako czynnika etiologicznie związanego z niewydolnością serca
Progresja niewydolności serca u chorych po zawale uzależniona jest od nasilenia miażdżycy tętnic wieńcowych, skuteczności i zakresu rewaskularyzacji dokonanej w ostrej fazie zawału [28] i progresji miażdżycy w okresie późniejszym. Dane epidemiologicz-ne sugerują, iż uszkodzenie serca w czasie kolejnych ostrych epizodów wieńcowych w większym stopniu przyczynia się do pogłę-biania niewydolności serca i do śmierci niż przebudowa serca bez zauważalnych epizodów wieńcowych [21]. Przypuszczenie to mogą potwierdzać dane autopsyjne, w których zmiany w tętnicach wieńcowych wiodące do istotnego niedokrwienia ujawniano często bez wcześniejszego rozpoznania klinicznego niedokrwienia [29].
Można wymienić cały szereg czynników odpowiedzialnych za postęp miażdżycy u chorych po zawale. Poza nieskuteczną kon-trolą klasycznych czynników ryzyka, takich jak hipercholesterolemia, nikotynizm, w tym miejscu ograniczymy się do wskazania kilku mechanizmów wiążących aldosteron z postępem miażdżycy.
Aldosteron zwiększa generację jonów ponadtlenkowych w śródbłonku, co przyczynia się do jego dysfunkcji [30]. Konsekwen-cją jest zmniejszona podatność naczyń, ograniczenie przez komórki endotelialne syntezy substancji antyagregacyjnych (tlenek azotu i prostacyklina), a nasilenie produkcji substancji upośledzających fibrynolizę (inhibitor aktywatora plazminogenu – PAI-1) [31]. Stwarza to dogodne warunki do tworzenia zakrzepu.
Aldosteron powoduje aktywację zapalną śródbłonka, co przejawia się zwiększoną ekspresją cząstek adhezyjnych, takich jak ICAM i VCAM. Powoduje to zwiększoną adhezję monocytów do ściany naczyniowej i nasila ich przechodzenie do głębszych warstw ściany naczyniowej i postępującą destrukcję naczynia. W tkance okołonaczyniowej pojawiają się nacieki zapalne, docho-dzi do aktywacji fibroblastów i syntezy kolagenu, szczególnie typu I i III oraz do włóknienia naczyń [31]. Podobne procesy zacho-dzą w sercu. Są to kolejne ważne ogniwa ułatwiające postęp miażdżycy.
Każdy uraz naczyniowy poddawany jest procesom reperacyjnym z udziałem endotelialnych komórek progenitorowych pocho-dzących ze szpiku. Aldosteron hamuje mobilizację takich komórek, upośledzając tym samym proces tworzenia nowych naczyń i reendotelializację uszkodzeń [32]. Jest to nowy mechanizm, którego znaczenie musi być jeszcze dokładniej zbadane.
Należy wspomnieć także, iż w komórkach mięśni gładkich naczyń aldosteron zmniejsza dokomórkowy transport glukozy, co prowadzi do destrukcji komórek, stwarza ogniska martwicze i nasila miażdżycę [33]. Dodatkowo, aldosteron wiązany jest z pato-genezą otyłości, zespołu metabolicznego, a w dalszej konsekwencji cukrzycy typu 2, które są niezależnymi czynnikami ryzyka rozwoju miażdżycy i jej powikłań [34].
Nasilanie miażdżycy przez aldosteron znajduje wsparcie w badaniach epidemiologicznych chorych z hiperaldosteronizmem pierwotnym. Coraz liczniejsze dane wskazują, iż ryzyko zawału, udaru i innych powikłań naczyniowych jest u tych pacjentów znacznie większe niż wynikające jedynie z obecności podwyższenia ciśnienia tętniczego [3].
Najbardziej przekonujące dane o związku aldosteronu z rozwojem i progresją miażdżycy pochodzą z badań, w których wykorzy-stywano blokadę receptorów mineralokortykoidowych u zwierząt [35]. U ludzi dane z badań klinicznych nie pozwoliły, jak dotąd, jednoznacznie udowodnić wpływu spironolaktonu w badaniu RALES [5] czy eplerenonu w badaniu EPHESUS [6] na częstość typo-wych powikłań miażdżycy, takich jak zawał serca, udar mózgu czy epizody stenokardii. Badania te nie były jednak projektowane z intencją wykazania wpływu tych leków na wspomniane powikłania. Z braku takich zależności nie należy wyciągać pochopnych wnio-sków.
W podsumowaniu należy podkreślić, iż blokery receptorów mineralokotrykoidowych należą do niedocenianej grupy leków o znaczącym potencjale zapobieganiu, w leczeniu pozawałowej niewydolności serca. Dotychczas przeprowadzone badania dostar-czają nie tylko mocnych przesłanek do ich stosowania w tej częstej sytuacji klinicznej, ale także zachęcają do prowadzenia dal-szych badań nad wpływem tych leków na przebieg miażdżycy i jej powikłań.
Piśmiennictwo
1. Connell JM, Davies E. The new biology of aldosterone. J Endocrinol 2005; 186: 1-20.
2. Funder JW. RALES, EPHESUS and redox. J Steroid Biochem Mol Biol 2005; 93: 121-125.
3. Rossi GP, Bernini G, Giovambattista D, Fabris B, Claudio F, Giacchetti G, Letizia C, Maccario M, Mannelli M, Matterello MJ, Montemurro D, Palumbo G, Rizzoni D, Rossi E, Pessina AC, Mantero F, for the PAPY. Study Investigators. Renal damage in primary aldosteronism: results of the PAPY Study. Hypertension 2006; 48: 232-238.
4. Catena C, Colussi G, Nadalini E, Chiuch A, Baroselli S, Lapenna R, Sechi LA. Cardiovascular outcomes in patients with primary aldosteronism after treatment. Arch Intern Med 2008; 14: 80-85.
5. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky J, Wittes J. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341: 709-717.
6. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, Bittman R, Hurley S, Kleiman J, Gatlin M. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ven-tricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348: 1309-1321.
7. Yoshimoto T, Hirata Y. Aldosterone as a cardiovascular risk hormone. Endocr J 2007; 54: 359-370.
8. Vasan RS, Evans JC, Larson MG, Wilson PW, Meigs JB, Rifai N, Benjamin EJ, Levy D. Serum aldosterone and the incidence of hypertension in nonhypertensive persons. N Engl J Med 2004; 351: 33-41.
9. El Gharbawy AH, Nadig VS, Kotchen JM, Grim CE, Sagar KB, Kaldunski M, Hamet P, Pausova Z, Gaudet D, Gossard F, Kotchen TA. Arterial pressure, left ventricular mass, and aldosterone in essential hypertension. Hypertension 2001; 37: 845-850.
10. Ohtani T, Ohta M, Yamamoto K, Mano T, Sakata Y, Nishio M, Takeda Y, Yoshida J, Miwa T, Okamoto M, Masuyama T, Nonaka Y, Hori M. Elevated cardiac tissue level of aldosterone and mineralocorticoid receptor in diastolic heart failure: beneficial effects of mineralocorticoid receptor blocker. Am J Physiol 2007; 292: R946-R954.
11. Chan AK, Sanderson JE, Wang T, Lam W, Yip G, Wang M, Lam YY, Zhang Y, Yeung L, Wu EB, Chan WW, Wong JT, So N, Yu CM. Aldosterone receptor antagonism induces reverse remodeling when added to angiotensin receptor blockade in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 591-596.
12. Mahmud A, Feely J. Aldosterone-to-renin ratio, arterial stiffness, and the response to aldosterone antagonism in essential hypertension. Am J Hypertens 2005; 18: 50-55.
13. Savoia C, Touyz RM, Amiri F, Schiffrin EL. Selective mineralocorticoid receptor blocker eplerenone reduces resistance artery stiffness in hypertensive patients. Hypertension 2008; 51 [part 2]: 432-439.
14. Monahan KD, Leuenberger UA, Ray CA. Aldosterone impairs baroreflex sensitivity in healthy adults. Am J Physiol 2007; 292: H190-H197.
15. Wehling M, Spes CH, Win N, Janson CP, Schmidt BM, Theisen K, Christ M. Rapid cardiovascular action of aldosterone in man. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3517-3522.
16. Kushibiki M, Yamada M, Oikawa K, Tomita H, Osanai T, Okumura K. Aldosterone causes vasoconstriction in coronary arterioles of rats via angiotensin II type-1 receptor: influence of hypertension. Eur J Pharmacol 2007; 31: 182-188.
17. Beygui F, Collet JP, Benoliel JJ, Vignolles N, Dumaine R, Barthélémy O, Montalescot G. High plasma aldosterone levels on admission are associated with death in patients presenting with acute ST-elevation myocardial infarction. Circulation 2006; 114: 2604-2610.
18. Krug AW, Kopprasch S, Ziegler CG, Dippong S, Catar RA, Bornstein SR, Morawietz H, Gekle M. Aldosterone rapidly induces leukocyte adhesion to endothelial cells: a new link between aldosterone and arteriosclerosis? Hypertension 2007; 50: e156-e157.
19. Fraccarollo D, Galuppo P, Schraut S, Kneitz S, van Rooijen N, Ertl G, Bauersachs J. Immediate mineralocorticoid receptor blockade improves myocardial infarct healing by modulation of the inflammatory response. Hypertension 2008; 51: 905-914.
20. Hayashi M, Tsutamoto T, Wada A, Tsutsui T, Ishii C, Ohno K, Fujii M, Taniguchi A, Hamatani T, Nozato Y, Kataoka K, Morigami N, Ohnishi M, Kinoshita M, Horie M. Immedi-ate administration of mineralocorticoid receptor antagonist spironolactone prevents post-infarct left ventricular remodeling associated with suppression of a marker of myocardial collagen synthesis in patients with first anterior acute myocardial infarction. Circulation 2003; 107: 2559-2565.
21. Torabi A, Cleland JG, Khan NK, Loh PH, Clark AL, Alamgir F, Caplin JL, Rigby AS, Goode K. The timing of development and subsequent clinical course of heart failure after a myocardial infarction. Eur Heart J 2008; 29: 859-870.
22. Van den Meiracker AH, Baggen RG, Pauli S, Lindemans A, Vulto AG, Poldermans D, Boomsma F. Spironolactone in type 2 diabetic nephropathy: Effects on proteinuria, blood pressure and renal function. J Hypertens 2006; 24: 2285-2292.
23. Zhang ZH, Yu Y, Kang YM, Wei SG, Felder RB. Aldosterone acts centrally to increase brain renin-angiotensin system activity and oxidative stress in normal rats. Am J Physiol 2008; 294: H1067-H1074.
24. Harada E, Yoshimura M, Yasue H, Nakagawa O, Nakagawa M, Harada M, Mizuno Y, Nakayama M, Shimasaki Y, Ito T, Nakamura S, Kuwahara K, Saito Y, Nakao K, Ogawa H. Aldosterone induces angiotensinconverting-enzyme gene expression in cultured neonatal rat cardiocytes. Circulation 2001; 104: 137-139.
25. Park JB, Schiffrin EL. Cardiac and vascular fibrosis and hypertrophy in aldosterone-infused rats: role of endothelin-1. Am J Hypert 2002; 15: 164-169.
26. Pitt B, Pitt GS. Added benefit of mineralocorticoid receptor blockade in the primary prevention of sudden cardiac death. Circulation 2007; 115: 2976-
-2982.
27. Ahokas RA, Warrington KJ, Gerling IC, Sun Y, Wodi LA, Herring PA, Lu L, Bhattacharya SK, Postlethwaite AE, Weber KT. Aldosteronism and peripheral blood mononuclear cell activation: a neuroendocrine-immune interface. Circ Res 2003; 93: e124-e135.
28. Stenestrand U, Wallentin L. Early revascularisation and 1-year survival in 14-day survivors of acute myocardial infarction: a prospective cohort study. Lancet 2002; 359: 1805-1811.
29. Uretsky BF, Thygesen K, Armstrong PW, Cleland JG, Horowitz JD, Massie BM, Packer M, Poole-Wilson PA, Ryden L. Acute coronary findings at autopsy in heart failure pa-tients with sudden death: results from the Assessment of Treatment With Lisinopril and Survival (ATLAS) Trial. Circulation 2000; 102: 611-616.
30. Pu Q, Neves MF, Virdis A, Touyz RM, Schiffrin EL. Endothelin antagonism on aldosterone-induced oxidative stress and vascular remodeling. Hypertension 2003; 42: 49-55.
31. Drelicharz Ł, Mikita J, Chabielska E, Chłopicki S. Śródbłonkowe działanie aldosteronu – implikacje terapeutyczne płynące z badań podstawowych
i klinicznych. Kardiol Pol 2005; 63 (Supl. 2): 409-419.
32. Marumo T, Uchimura H, Hayashi M, Hishikawa K, Fujita T. Aldosterone impairs bone marrow-derived progenitor cell formation. Hypertension 2006; 48: 490-496.
33. Hitomi H, Kiyomoto H, Nishiyama A, Hara T, Moriwaki K, Kaifu K, Ihara G, Fujita Y, Ugawa T, Kohno M. Aldosterone suppresses insulin signaling via the downregulation of insulin receptor substrate-1 in vascular smooth muscle cells. Hypertension 2007; 50: 750-755.
34. Krug AW, Ehrhart-Bornstein M. Adrenocortical dysfunction in obesity and the metabolic syndrome. Horm Metab Res 2008; 40: 515-517.
35. Takai S, Jin D, Muramatsu M, Kirimura K, Sakonjo H, Miyazaki M. Eplerenone inhibits atherosclerosis in nonhuman primates. Hypertension 2005; 46: 1135-1139.