Nadciśnienie tętnicze w codziennej praktyce

Nadciśnienie tętnicze jest przewlekłym schorzeniem układu sercowo-naczyniowego charakteryzującym się stale lub okresowo podwyższonymi wartościami ciśnienia tętniczego krwi, co przekłada się na większe ryzyko hospitalizacji, zawału serca, udaru mózgu i wyższą śmiertelność [1, 2]. W ostatnio opublikowanym stanowisku Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego nadciś­nienie tętnicze jest wskazane jako najważniejszy globalny czynnik ryzyka zgonu (według raportu Global Burden of Disease 2021 odpowiadało za ok. 11 mln zgonów rocznie).

Mimo szerokiej dostępności leków hipotensyjnych i coraz większej świadomości pacjentów odsetek chorych na nadciśnienie tętnicze osiągających cel terapeutyczny pozostaje nadal niezadowalający (ryc. 1).

Ogólną definicję oraz podział nadciśnienia tętniczego zaprezentowano na rycinie 2.

Nadciśnienie tętnicze źle kontrolowane to ciśnienie tętnicze krwi powyżej celu terapii niezależnie od jej rodzaju, przy złej adherencji albo przy pomiarze ciśnienia tętniczego tylko podczas wizyty w gabinecie lekarskim. Niektóre towarzystwa naukowe skłaniają się w kierunku wcześniejszej interwencji i niższych celów terapeutycznych, a przy wysokim ryzyku i dobrej tolerancji leczenia z celem poniżej 130/80 mm Hg. Niezależnie od towarzystwa naukowego do leków pierwszego rzutu zaliczane są: inhibitory ACE lub antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II, antagoniści wapnia i/lub diuretyki tiazydowe [3]. Modyfikacja stylu życia oraz leczenie skojarzone, najlepiej z zastosowaniem tabletek złożonych (single-pill combinations – SPC), pozostają fundamentem terapii hipotensyjnej. Zalecany schemat postępowania w celu osiągnięcia docelowych wartości ciśnienia tętniczego krwi zaprezentowano na rycinie 3.

Nadciśnienie tętnicze oporne według wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2024 r. to wartości ciśnienia tętniczego powyżej celu mimo przyjmowania optymalnych dawek trzech leków z różnych klas, w tym diuretyku, potwierdzone całodobowym (najczęściej 24-godzinnym) nieinwazyjnym monitorowaniem ciśnienia tętniczego krwi (ambulatory blood pressure monitoring – ABPM) lub pomiarami domowymi. Przed rozpoznaniem tzw. oporności trzeba wykluczyć efekt białego fartucha, brak przyjmowania zaleconych leków (zgodnie z wytycznymi) oraz przyczynę wtórną, np. hiperaldosteronizm pierwotny. Po wykluczeniu powyższych przyczyn prawdziwe oporne nadciśnienie tętnicze dotyczy jedynie kilku procent leczonych chorych. Takie podejście pozwala odróżnić niekontrolowane nadciśnienie związane z pomiarami lub nieprzyjmowaniem leków od sytuacji, w której konieczne jest ukierunkowanie terapii na dodatkowy mechanizm biologiczny.

Który pacjent wymaga ponownej oceny mechanizmu choroby?

Szczególnej uwagi wymaga pacjent, u którego mimo leczenia wartości ciśnienia tętniczego pozostają powyżej celu. W takiej sytuacji należy systematycznie oceniać: prawidłowość pomiarów i możliwość efektu białego fartucha, adherencję i stosowane dawki leków, schemat terapii i obecność diuretyku, możliwe przyczyny wtórne, w tym hiperaldosteronizm pierwotny, bezpieczeństwo dalszej intensyfikacji leczenia, w tym czynność nerek i stężenie potasu.

Aldosteron – mechanizm, o którym warto pamiętać

Aldosteron jest kluczowym hormonem mineralokortykosteroidowym regulującym homeostazę sodowo-potasową, objętość płynów ustrojowych oraz ciśnienie tętnicze krwi u naszych pacjentów. Nadmierna aktywność układu aldosteronowego może sprzyjać utrzymywaniu się podwyższonych wartości ciśnienia tętniczego krwi. W diagnostyce pacjenta, u którego wartości ciśnienia pozostają powyżej celu, należy pamiętać o przyczynach wtórnych, w tym o hiperaldosteronizmie pierwotnym. Dotychczasowe podejście do osi aldosteronowej opierało się przede wszystkim na antagonistach receptora mineralokortykoidowego. Nowym kierunkiem jest zahamowanie samej syntezy poprzez selektywne oddziaływanie na syntazę aldosteronu CYP11B2.

Obecne możliwości terapii osi aldosteronowej i ich ograniczenia

W badaniu PATHWAY-2 wykazano, że spironolakton jest najskuteczniejszym lekiem czwartego rzutu w terapii chorych z nadciśnieniem opornym [4]. Wyniki nowej metaanalizy wykazały spadek ciś­nienia skurczowego w pomiarach gabinetowych o 13,3 mm Hg (95% CI: od −17,9 do −8,7) oraz spadek ciśnienia skurczowego z ABPM o 8,5 mm Hg względem placebo, przy eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m² i stężeniu potasu ≤ 4,5 mmol/l [5]. W aktualnie obowiązujących wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2024 r. wskazano jedynie klasę IIa dla spironolaktonu. Przy nietolerancji lub występowaniu działań niepożądanych (m.in. ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania) rozważa się zamianę spironolaktonu na eplerenon (ryc. 4). Ograniczeniem stosowania antagonistów receptora mineralokortykoidowego są również hiperkaliemia, zwłaszcza u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, oraz działania antyandrogenowe.

Nadciśnienie tętnicze – co nowego?

Baksdrostat jest wysoce selektywnym, silnym inhibitorem CYP11B2 o okresie półtrwania ok. 30 godzin (co pozwala na dawkowanie raz na dobę). Zmniejsza produkcję aldosteronu bez wpływu na wytwarzanie kortyzolu.

W wieloośrodkowym badaniu BrigHTN, kontrolowanym placebo, pacjentów z nadciśnieniem tętniczym opornym na leczenie (≥ 130/80 mm Hg) przyjmujących duże dawki co najmniej trzech leków hipotensyjnych (w tym diuretyku) przydzielono losowo do grup otrzymujących raz na dobę przez 12 tygodni baksdrostat (w dawce 0,5 mg, 1 mg lub 2 mg) albo placebo. Głównym punktem końcowym była zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego od wartości wyjściowej do 12. tygodnia w każdej z grup otrzymujących baksdrostat w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W grupie pacjentów otrzymujących baksdrostat w dawce 2 mg zaobserwowano redukcję wartości skurczowego ciśnienia tętniczego o 11 mm Hg względem placebo (95% CI: od −16,4 do −5,5), a dla dawki 1 mg obserwowano redukcję o 8,1 mm Hg. W badaniu nie stwierdzono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych. Nie odnotowano również przypadków niewydolności kory nadnerczy [6].

Do badania BaxHTN włączono 794 chorych: otrzymujących baksdrostat w dawce 1 mg (264 pacjentów), baksdrostat w dawce 2 mg (266 pacjentów) lub placebo (264 pacjentów) jako uzupełnienie dotychczasowego leczenia. Po 12 tygodniach zmiana względem wartości wyjściowej średniego skurczowego ciśnienia tętniczego (obliczonego metodą najmniejszych kwadratów) u pacjentów w pozycji siedzącej wyniosła: –14,5 mm Hg (95% CI: od –16,5 do –12,5) w grupie otrzymującej baksdrostat w dawce 1 mg, –15,7 mm Hg (95% CI: od –17,6 do –13,7) w grupie otrzymującej baksdrostat w dawce 2 mg oraz –5,8 mm Hg (95% CI: od –7,9 do –3,8) w grupie otrzymującej placebo. Szacowana różnica względem placebo (różnica skorygowana o efekt placebo) wyniosła –8,7 mm Hg (95% CI: od –11,5 do –5,8) dla baksdrostatu w dawce 1 mg oraz –9,8 mm Hg (95% CI: od –12,6 do –7,0) dla baksdrostatu w dawce 2 mg (p < 0,001 dla obu porównań). Stężenie potasu przekraczające 6,0 mmol/l odnotowano u 6 pacjentów (2,3%) otrzymujących baksdrostat w dawce 1 mg, u 8 pacjentów (3,0%) otrzymujących baksdrostat w dawce 2 mg oraz u 1 pacjenta (0,4%) otrzymującego placebo. Na podstawie uzyskanych wyników można stwierdzić, że w grupie pacjentów z niekontrolowanym lub opornym nadciśnieniem tętniczym dodanie baksdrostatu do leczenia standardowego skutkowało skuteczną redukcję wartości skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w pozycji siedzącej po 12 tygodniach w porównaniu z pla­cebo [7].

Badanie Bax24 to wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, z grupami równoległymi, mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji i wpływu 2 mg baksdrostatu podawanego raz dziennie doustnie na redukcję wartości ciśnienia skurczowego krwi, mierzonego podczas 24-godzinnego ABPM, u 212 uczestników z nadciśnieniem opornym (defi­niowanym jako ciśnienie skurczowe w pozycji siedzącej ≥ 140 mm Hg podczas badania przesiewowego i średnie ambulatoryjne ciśnienie skurczowe ≥ 130 mm Hg w punkcie początkowym, pomimo stabilnego schematu leczenia co najmniej trzema lekami przeciwnadciśnieniowymi, z których jeden jest diuretykiem). Po 12 tygodniach ciś­nienie skurczowe z 24-godzinnego ABPM spadło o 16,6 mm Hg u pacjentów przyjmujących baksdrostat i o 2,6 mm Hg w grupie placebo – różnica −14,0 mm Hg (95% CI: od −17,2 do −10,8, p < 0,0001). Stężenie potasu ponad 6 mmol/l potwierdzono u 3% leczonych i u nikogo w grupie placebo. Obserwowano większy efekt hipotensyjny w pomiarach ABPM niż w pomiarach gabinetowych [8].

Na podstawie dotychczasowych wyników badań U.S. Food and Drug Administration (FDA) zarejestrowała baksdrostat jako pierwszy inhibitor syntazy aldosteronu do stosowania łącznie z innymi lekami u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem, u których inne leki nie zapewniają odpowiedniej kontroli ciśnienia.

Podsumowanie

Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pozostaje istotnym problemem codziennej praktyki klinicznej i zwiększa ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych oraz zgonu. Ocena pacjenta powinna obejmować nie tylko liczbę stosowanych leków, lecz także jakość pomiarów, adherencję, przyczyny wtórne i możliwą rolę osi aldosteronowej.

Inhibicja syntazy aldosteronu stanowi nowy kierunek terapeutyczny. Wyniki badań BrigHTN, BaxHTN i Bax24 wskazują, że dodanie baksdrostatu do dotychczasowego leczenia prowadziło do istotnej redukcji ciśnienia tętniczego krwi w badanych populacjach. Nowa klasa leków może poszerzyć możliwości terapii pacjentów, u których dotychczasowe leczenie nie zapewnia odpowiedniej kontroli wartości ciśnienia tętniczego.

Piśmiennictwo