eISSN: 2084-9834
ISSN: 0034-6233
Reumatologia/Rheumatology
Current issue Archive About the journal Supplements Editorial board Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures
SCImago Journal & Country Rank
 
6/2009
vol. 47
 
Share:
Share:
more
 
 
Review paper

New drugs for gout

Elżbieta Gigiel
,
Paweł Hrycaj

Reumatologia 2009; 47, 6: 344-347
Online publish date: 2010/04/08
Article file
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 
Wstęp
Dna moczanowa rozwija się w wyniku zaburzeń przemiany materii, prowadzących do akumulacji w tkankach końcowego metabolitu puryn u ludzi – kwasu moczowego (w formie soli sodowej) (ryc. 1). W patomechanizmie choroby znaczenie podstawowe ma zmniejszone wydalanie kwasu moczowego przez nerki, znacznie mniejszą rolę odgrywa nadprodukcja kwasu moczowego i egzogenne puryny, przyjmowane z pokarmem [1].
W leczeniu dny moczanowej stosuje się allopurynol (inhibitor enzymu oksydazy ksantynowej, przekształcający ksantynę w kwas moczowy), kolchicynę (inhibitor tworzenia mikrotubul, przerywający napady dny), rzadziej probenecyd i benzbromaron (leki zwiększające wydalanie nerkowe moczanu sodu poprzez zahamowanie jego reabsorpcji w cewce bliższej), czasem także leki o dodatkowym działaniu urykozurycznym, podawane w przypadku współistnienia dodatkowych schorzeń, np. nadciśnienia tętniczego (losartan) lub dyslipidemii (fenofibrat).


Czy potrzebne są nowe leki w terapii dny moczanowej?
Zmiany stylu życia zachodzące we współczesnym społeczeństwie są przyczyną zwiększonej zachorowalności na dnę moczanową, zwłaszcza w grupie osób starszych. Częstsze w tej grupie nadciśnienie tętnicze, otyłość i towarzyszący zespół metaboliczny oraz rosnąca liczba chorych ze schyłkową przewlekłą chorobą nerek stwarzają coraz większy problem terapeutyczny. Standardowe leki są w wielu przypadkach zbyt toksyczne i źle tolerowane, zwłaszcza w wyższych dawkach, wchodzą w interakcje z innymi lekami przyjmowanymi przez chorych i często bywają nieskuteczne. Dlatego istnieje potrzeba poszukiwania nowych skutecznych i bezpiecznych leków, które pozwolą na skuteczną terapię dny w przypadku nieskuteczności lub nietolerancji standardowego leczenia.


Febuksostat
Febuksostat jest silnym inhibitorem oksydazy ksantynowej, niewpływającym na aktywność innych enzymów uczestniczących w przemianach puryn i pirymidyn. Lek jest metabolizowany do nieaktywnych glukuronidów, w mniejszym stopniu podlega oksydacji do aktywnych metabolitów. Febuksostat może być stosowany u chorych z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek i może być przydatny u chorych z nietolerancją allopurynolu [2]. Dawka 40 mg febuksostatu pod względem siły działania odpowiada 200–300 mg allopurynolu. Wykazano, że leczenie febuksostatem zmniejsza stężenie kwasu moczowego do poziomu docelowego 6 mg/dl u 50–70% chorych na dnę w porównaniu z nieco ponad 20% chorych leczonych allopurynolem (tab. I) [3, 4].
Lek skuteczniej niż allopurynol zmniejsza stężenie surowicze kwasu moczowego u chorych z niewydolnością nerek. Leczenie febuksostatem, chociaż bardziej skuteczne, częściej niż w przypadku terapii allopurynolem powoduje objawy niepożądane. We wczesnej fazie leczenia obserwuje się częstsze napady dny, częściej obserwuje się podwyższoną aktywność surowiczą aminotransferaz, a objawy niepożądane częściej niż w przypadku allopurynolu prowadzą do przerwania leczenia. Należy podkreślić, że febuksostat w porównaniu z allopurynolem nie zmniejsza liczby napadów dny. Febuksostat może być stosowany zarówno jako lek pierwszorzutowy, jak i drugorzutowy u chorych, u których allopurynol był nieskuteczny lub źle tolerowany. Febuksostat jest skuteczniejszy od allopurynolu, zwłaszcza u chorych z dużym (> 10 mg/dl) stężeniem surowiczym kwasu moczowego i u chorych z obecnością guzków dnawych [2]. Powinien być stosowany jako lek z wyboru u chorych na dnę moczanową z towarzyszącą niewydolnością nerek.


Terapia biologiczna dny moczanowej
Peglotykaza (dawniej określana terminem purykaza) jest rekombinowaną urykazą identyczną z enzymem ssaków, połączoną z łańcuchami glikolu polietylenowego (PEG). Rasburykaza, tetramer urykazy izolowany z grzybów, stosowana w leczeniu zespołu lizy guza, okazała się mało przydatna w terapii dny moczanowej z powodu krótkiego czasu działania i dużej immunogenności. Urykazy przekształcają kwas moczowy w allantoinę, która dość dobrze rozpuszcza się w płynach ustrojowych i szybko wydala.
Sundy i wsp. w badaniach przeprowadzonych na grupie 200 chorych z ciężką postacią dny moczanowej (ok. 70% chorych z guzkami dnawymi) porównali z placebo skuteczność 6-miesięcznego leczenia peglotykazą w dawkach 8 mg i.v. co 2 lub 4 tyg. [5]. Każdorazowo przed infuzją leku podawano chorym premedykację (leki przeciwhistaminowe + hydrokortyzon 200 mg i.v.). Pierwotny punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy < 6 mg/dl) osiągnięto u 61% chorych leczonych peglotykazą w infuzjach dożylnych co 2 tyg. i u 50% chorych leczonych peglotykazą w infuzjach dożylnych co 4 tyg. Żaden chory w grupie placebo nie osiągnął zakładanego punktu końcowego. Leczenie peglotykazą jest kosztowne i obarczone ryzykiem działań niepożądanych, z których najczęstsze to zaostrzenia dny podczas terapii (70–80% chorych), stres oksydacyjny związany z produkcją H2O2 (ryzyko reakcji hemolitycznych, methemoglobinemia u chorych z niedoborem G6PD), wysoka częstość reakcji poin- fuzyjnych (33% chorych), w tym odczyny anafilak- tyczne (2,4% chorych), spadek ciśnienia tętniczego (8–11% chorych), rzadziej ból w klatce piersiowej, ból w okolicy lędźwiowej i skurcze mięśni. Chociaż w mniejszym stopniu niż rasburykaza, peglotykaza jest jednak immunogenna (przeciwciała pojawiają się u ok. 15% chorych już po pierwszym podaniu leku, a u niemal wszystkich chorych z czasem rozwija się wtórna oporność na leczenie).
Poznanie roli inflamasomów i interleukiny 1 (IL-1) w patogenezie dny moczanowej otworzyło zupełnie nowy kierunek w poszukiwaniach skutecznych terapii tej choroby [6]. Wstępne badania wykazały skuteczność antagonistów IL-1 w leczeniu napadów dny. W badaniu pilotowym anakinra stosowana w dawce 100 mg s.c. przez 3 kolejne dni zmniejszała nasilenie bólu o 40–100% w grupie 10 chorych z napadem dny moczanowej [7]. Przypuszczalnie inne biologiczne inhibitory IL-1, takie jak canakinumab (ludzkie przeciwciało anty-IL-1b) czy rilonacept (złożony inhibitor IL-1a i IL-1b, zarejestrowany do leczenia rzadkich uwarunkowanych genetycznie chorób autozapalnych), mogą skutecznie redukować ból i zmniejszać stężenie surowicze CRP u chorych z napadem dny moczanowej oraz zapobiegać zaostrzeniom dny moczanowej w pierwszym okresie leczenia allopurynolem (pozytywne wyniki badań pilotowych, niedawno rozpoczęły się badania kliniczne II fazy).


Podsumowanie
Febuksostat został niedawno zarejestrowany w Europie i Stanach Zjednoczonych, peglotykaza nadal oczekuje na rejestrację. Oba leki, chociaż nie spełniają wszystkich oczekiwań chorych i lekarzy, rozszerzają możliwości leczenia chorych na dnę moczanową i umożliwiają uzyskanie efektu terapeutycznego u tych chorych, u których dotychczasowa terapia była nieskuteczna. Czas pokaże, czy inhibitory IL-1 będą skuteczne w leczeniu zaostrzeń dny i zastąpią w tym wskazaniu kolchicynę. Z pewnością poważnym ograniczeniem dla ich powszechnego stosowania będzie wysoki koszt leczenia.


Piśmiennictwo
1. Chen LX, Schumacher HR. Gout: an evidence-based review. J Clin Rheumatol 2008; 14 (5 Suppl): S55-62.
2. Chohan S, Becker MA. Update on emerging urate-lowering therapies. Curr Opin Rheumatol 2009; 21: 143-149.
3. Becker MA, Schumacher HR Jr, Wortmann R, et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med 2005; 353: 2450-2461.
4. Schumacher HR Jr, Becker MA, Wortmann RL, et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis Rheum 2008; 59: 1540-1548.
5. Sundy JS, Becker MA, Baraf HS, et al. Reduction of plasma urate levels following treatment with multiple doses of pegloticase (polyethylene glycol-conjugated uricase) in patients with treatment-failure gout: Results of a phase II randomized study. Arthritis Rheum 2008; 58: 2882-2891.
6. Schumacher HR Jr. The pathogenesis of gout. Cleve Clin J Med 2008; (75 Suppl 5): S2-54.
7. So A, De Smedt T, Revaz S, et al. A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout. Arthritis Res Ther 2007; 9: R28.
Copyright: © 2010 Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.


Quick links
© 2020 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe