Nowe leki w leczeniu dny moczanowej

Wstęp
Dna moczanowa rozwija się w wyniku zaburzeń przemiany materii, prowadzących do akumulacji w tkankach końcowego metabolitu puryn u ludzi – kwasu moczowego (w formie soli sodowej) (ryc. 1). W patomechanizmie choroby znaczenie podstawowe ma zmniejszone wydalanie kwasu moczowego przez nerki, znacznie mniejszą rolę odgrywa nadprodukcja kwasu moczowego i egzogenne puryny, przyjmowane z pokarmem [1].
W leczeniu dny moczanowej stosuje się allopurynol (inhibitor enzymu oksydazy ksantynowej, przekształcający ksantynę w kwas moczowy), kolchicynę (inhibitor tworzenia mikrotubul, przerywający napady dny), rzadziej probenecyd i benzbromaron (leki zwiększające wydalanie nerkowe moczanu sodu poprzez zahamowanie jego reabsorpcji w cewce bliższej), czasem także leki o dodatkowym działaniu urykozurycznym, podawane w przypadku współistnienia dodatkowych schorzeń, np. nadciśnienia tętniczego (losartan) lub dyslipidemii (fenofibrat).


Czy potrzebne są nowe leki w terapii dny moczanowej?
Zmiany stylu życia zachodzące we współczesnym społeczeństwie są przyczyną zwiększonej zachorowalności na dnę moczanową, zwłaszcza w grupie osób starszych. Częstsze w tej grupie nadciśnienie tętnicze, otyłość i towarzyszący zespół metaboliczny oraz rosnąca liczba chorych ze schyłkową przewlekłą chorobą nerek stwarzają coraz większy problem terapeutyczny. Standardowe leki są w wielu przypadkach zbyt toksyczne i źle tolerowane, zwłaszcza w wyższych dawkach, wchodzą w interakcje z innymi lekami przyjmowanymi przez chorych i często bywają nieskuteczne. Dlatego istnieje potrzeba poszukiwania nowych skutecznych i bezpiecznych leków, które pozwolą na skuteczną terapię dny w przypadku nieskuteczności lub nietolerancji standardowego leczenia.


Febuksostat
Febuksostat jest silnym inhibitorem oksydazy ksantynowej, niewpływającym na aktywność innych enzymów uczestniczących w przemianach puryn i pirymidyn. Lek jest metabolizowany do nieaktywnych glukuronidów, w mniejszym stopniu podlega oksydacji do aktywnych metabolitów. Febuksostat może być stosowany u chorych z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek i może być przydatny u chorych z nietolerancją allopurynolu [2]. Dawka 40 mg febuksostatu pod względem siły działania odpowiada 200–300 mg allopurynolu. Wykazano, że leczenie febuksostatem zmniejsza stężenie kwasu moczowego do poziomu docelowego 6 mg/dl u 50–70% chorych na dnę w porównaniu z nieco ponad 20% chorych leczonych allopurynolem (tab. I) [3, 4].
Lek skuteczniej niż allopurynol zmniejsza stężenie surowicze kwasu moczowego u chorych z niewydolnością nerek. Leczenie febuksostatem, chociaż bardziej skuteczne, częściej niż w przypadku terapii allopurynolem powoduje objawy niepożądane. We wczesnej fazie leczenia obserwuje się częstsze napady dny, częściej obserwuje się podwyższoną aktywność surowiczą aminotransferaz, a objawy niepożądane częściej niż w przypadku allopurynolu prowadzą do przerwania leczenia. Należy podkreślić, że febuksostat w porównaniu z allopurynolem nie zmniejsza liczby napadów dny. Febuksostat może być stosowany zarówno jako lek pierwszorzutowy, jak i drugorzutowy u chorych, u których allopurynol był nieskuteczny lub źle tolerowany. Febuksostat jest skuteczniejszy od allopurynolu, zwłaszcza u chorych z dużym (> 10 mg/dl) stężeniem surowiczym kwasu moczowego i u chorych z obecnością guzków dnawych [2]. Powinien być stosowany jako lek z wyboru u chorych na dnę moczanową z towarzyszącą niewydolnością nerek.


Terapia biologiczna dny moczanowej
Peglotykaza (dawniej określana terminem purykaza) jest rekombinowaną urykazą identyczną z enzymem ssaków, połączoną z łańcuchami glikolu polietylenowego (PEG). Rasburykaza, tetramer urykazy izolowany z grzybów, stosowana w leczeniu zespołu lizy guza, okazała się mało przydatna w terapii dny moczanowej z powodu krótkiego czasu działania i dużej immunogenności. Urykazy przekształcają kwas moczowy w allantoinę, która dość dobrze rozpuszcza się w płynach ustrojowych i szybko wydala.
Sundy i wsp. w badaniach przeprowadzonych na grupie 200 chorych z ciężką postacią dny moczanowej (ok. 70% chorych z guzkami dnawymi) porównali z placebo skuteczność 6-miesięcznego leczenia peglotykazą w dawkach 8 mg i.v. co 2 lub 4 tyg. [5]. Każdorazowo przed infuzją leku podawano chorym premedykację (leki przeciwhistaminowe + hydrokortyzon 200 mg i.v.). Pierwotny punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy < 6 mg/dl) osiągnięto u 61% chorych leczonych peglotykazą w infuzjach dożylnych co 2 tyg. i u 50% chorych leczonych peglotykazą w infuzjach dożylnych co 4 tyg. Żaden chory w grupie placebo nie osiągnął zakładanego punktu końcowego. Leczenie peglotykazą jest kosztowne i obarczone ryzykiem działań niepożądanych, z których najczęstsze to zaostrzenia dny podczas terapii (70–80% chorych), stres oksydacyjny związany z produkcją H₂O2 (ryzyko reakcji hemolitycznych, methemoglobinemia u chorych z niedoborem G6PD), wysoka częstość reakcji poin- fuzyjnych (33% chorych), w tym odczyny anafilak- tyczne (2,4% chorych), spadek ciśnienia tętniczego (8–11% chorych), rzadziej ból w klatce piersiowej, ból w okolicy lędźwiowej i skurcze mięśni. Chociaż w mniejszym stopniu niż rasburykaza, peglotykaza jest jednak immunogenna (przeciwciała pojawiają się u ok. 15% chorych już po pierwszym podaniu leku, a u niemal wszystkich chorych z czasem rozwija się wtórna oporność na leczenie).
Poznanie roli inflamasomów i interleukiny 1 (IL-1) w patogenezie dny moczanowej otworzyło zupełnie nowy kierunek w poszukiwaniach skutecznych terapii tej choroby [6]. Wstępne badania wykazały skuteczność antagonistów IL-1 w leczeniu napadów dny. W badaniu pilotowym anakinra stosowana w dawce 100 mg s.c. przez 3 kolejne dni zmniejszała nasilenie bólu o 40–100% w grupie 10 chorych z napadem dny moczanowej [7]. Przypuszczalnie inne biologiczne inhibitory IL-1, takie jak canakinumab (ludzkie przeciwciało anty-IL-1b) czy rilonacept (złożony inhibitor IL-1a i IL-1b, zarejestrowany do leczenia rzadkich uwarunkowanych genetycznie chorób autozapalnych), mogą skutecznie redukować ból i zmniejszać stężenie surowicze CRP u chorych z napadem dny moczanowej oraz zapobiegać zaostrzeniom dny moczanowej w pierwszym okresie leczenia allopurynolem (pozytywne wyniki badań pilotowych, niedawno rozpoczęły się badania kliniczne II fazy).


Podsumowanie
Febuksostat został niedawno zarejestrowany w Europie i Stanach Zjednoczonych, peglotykaza nadal oczekuje na rejestrację. Oba leki, chociaż nie spełniają wszystkich oczekiwań chorych i lekarzy, rozszerzają możliwości leczenia chorych na dnę moczanową i umożliwiają uzyskanie efektu terapeutycznego u tych chorych, u których dotychczasowa terapia była nieskuteczna. Czas pokaże, czy inhibitory IL-1 będą skuteczne w leczeniu zaostrzeń dny i zastąpią w tym wskazaniu kolchicynę. Z pewnością poważnym ograniczeniem dla ich powszechnego stosowania będzie wysoki koszt leczenia.


Piśmiennictwo
1. Chen LX, Schumacher HR. Gout: an evidence-based review. J Clin Rheumatol 2008; 14 (5 Suppl): S55-62.
2. Chohan S, Becker MA. Update on emerging urate-lowering therapies. Curr Opin Rheumatol 2009; 21: 143-149.
3. Becker MA, Schumacher HR Jr, Wortmann R, et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med 2005; 353: 2450-2461.
4. Schumacher HR Jr, Becker MA, Wortmann RL, et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis Rheum 2008; 59: 1540-1548.
5. Sundy JS, Becker MA, Baraf HS, et al. Reduction of plasma urate levels following treatment with multiple doses of pegloticase (polyethylene glycol-conjugated uricase) in patients with treatment-failure gout: Results of a phase II randomized study. Arthritis Rheum 2008; 58: 2882-2891.
6. Schumacher HR Jr. The pathogenesis of gout. Cleve Clin J Med 2008; (75 Suppl 5): S2-54.
7. So A, De Smedt T, Revaz S, et al. A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout. Arthritis Res Ther 2007; 9: R28.