Wstęp
Za otyłe uważa się osoby, których wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI) jest większy od 30 kg/m2. Jednak zagrożeniem dla zdrowia jest już wartość BMI powyżej 27,2 kg/m2 u kobiet i 27,6 kg/m2 u mężczyzn i/albo obwód talii większy lub równy 88 cm u kobiet i 102 cm u mężczyzn. Otyłość stanowi rosnący problem w wielu społecznościach na całym świecie. Dane z ostatniego badania The National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), przeprowadzonego w latach 2009–2010, wskazują, że częstość otyłości w Stanach Zjednoczonych dotyczy 35,7% populacji dorosłej i prawie 17% osób młodych. U osób powyżej 60. roku życia ryzyko otyłości jest większe [1].
Otyłość jest częścią składową zespołu metabolicznego, na który składają się także nadciśnienie tętnicze i charakterystyczne zaburzenia lipidowe – zmniejszone stężenie cholesterolu frakcji lipoprotein o dużej gęstości (high density lipoprotein – HDL; < 40 mg/dl u mężczyzn i < 50 mg/dl u kobiet) i zwiększone stężenie trójglicerydów (> 250 mg/dl). W badaniach NHANES III (oceniono 6436 osób) badacze stwierdzili, że wraz z wiekiem wzrasta częstość występowania zespołu metabolicznego, które wyniosło 6,7% u osób między 30. a 39. rokiem życia oraz 43% między 60. a 69. rokiem życia [2].
W badaniu portugalskim (dorosłej populacji miasta Porto w wieku 40–92 lat) odsetek osób z zespołem metabolicznym był najwyższy u osób między 60. a 69. rokiem życia (podobnie jak w populacji badania NHANES) i wyniósł średnio 32,3% badanej populacji (38,9% kobiet i 22,6% u mężczyzn) [3].
Również w Polsce częstość występowania zespołu metabolicznego jest uwarunkowana wiekiem. Jak wykazało badanie NATPOL PLUS, zespół metaboliczny występował nieznacznie częściej niż w Portugalii i był stwierdzany u 6,4% kobiet i 8,7% mężczyzn w wieku 18–39 lat, natomiast u osób powyżej 60. roku życia już u 45,7% kobiet i 31% mężczyzn [4]. Zespół metaboliczny jest czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego i często łączy się z występowaniem cukrzycy. Tylko u 13% osób chorych na cukrzycę nie występują inne cechy zespołu metabolicznego. Poniżej omówiono podstawowe zagadnienia związane z występowaniem otyłości i cukrzycy w okresie pomenopauzalnym oraz przedstawiono metody zapobiegania tym zaburzeniom.Częstość otyłości i cukrzycy u kobiet po menopauzie
Według badania European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) w populacji europejskiej z poszczególnych składowych zespołu metabolicznego po 55. roku życia najczęściej występuje otyłość brzuszna – u 30% kobiet i 88% mężczyzn. Nadciśnienie tętnicze występuje u 55% kobiet i 66% mężczyzn, insulinooporność – u 28% kobiet i 36% mężczyzn, a dyslipidemia – u 22% kobiet i 33% mężczyzn [5]. Liczba chorych na cukrzycę wzrasta z wiekiem, osiągając maksimum powyżej 60. roku życia i tak: między 20. a 44. rokiem życia dotyczy tylko 3,7% populacji, między 45. a 64. rokiem życia – 13,7%, natomiast po 65. roku życia – już 26,9% (NHANES III).Zmiany składu ciała związane z menopauzą
Otyłość i otyłość brzuszna
Choć w świadomości społecznej okres pomenopauzalny wiąże się ze wzrostem częstości otyłości ogólnej, badania nie potwierdziły tego faktu. U kobiet, podobnie jak u mężczyzn, obserwuje się wzrastającą wraz z wiekiem częstość nadwagi i otyłości. Niektóre badania wykazały natomiast związek menopauzy ze zwiększeniem ilości tłuszczu trzewnego. W badaniu Totha kobiety po menopauzie miały o 36% więcej tłuszczu trzewnego (p < 0,01)
i o 49% większe pole tłuszczu brzusznego (p < 0,01) w porównaniu z kobietami w okresie przedmenopauzalnym. Różnice związane z menopauzą dotyczące tłuszczu trzewnego pozostawały (p < 0,05) po statycznej korekcji dla wieku i masy tłuszczu. Nie stwierdzono statystycznie znamiennych różnic dotyczących ilości tkanki tłuszczowej tułowia i podskórnej na brzuchu [6]. Zmiany dotyczące ilości tłuszczu trzewnego u kobiet po menopauzie mają znaczenie w kontekście zapobiegania cukrzycy w tej grupie. W podgrupie badania Diabetes Prevention Program (DPP) wykazano, że wyjściowy obwód talii miał najwyższą (ewentualnie drugą w kolejności) wartość predykcyjną dla cukrzycy u obu płci. Współczynnik hazardu (hazard ratio – HR) skorygowany dla wieku i rasy/pochodzenia etnicznego dla jednego odchylenia standardowego wyniósł w grupie placebo i zmian stylu życia odpowiednio 1,43 i 1,49 dla mężczyzn oraz 1,29 i 1,53 dla kobiet [7].
Narastająca z wiekiem częstość otyłości ma różne przyczyny. Do najważniejszych należą czynniki środowiskowe – głównie zmniejszająca się aktywność fizyczna i siedzący tryb życia – oraz zmiany diety, w tym mała liczba obfitych posiłków, nadmiar tłuszczu, fruktozy i sacharozy w diecie, a także czynniki społeczno-ekonomiczne (głównie łatwy dostęp do taniej, wysokoprzetworzonej i wysokokalorycznej żywności) prowadzące do zwiększenia zawartości tłuszczu w ciele. Rolę odgrywają również niedobory hormonalne, dotyczące nie tylko hormonów płciowych, ale także androgenów nadnerczowych i hormonu wzrostu.
Sarkopenia
Wraz z wiekiem obserwuje się postępujące zmniejszanie się ilości tkanki beztłuszczowej oraz narastające nieprawidłowości w budowie, sile i metabolizmie mięśni. Po 60. roku życia masa mięśniowa zmniejsza się u kobiet o ok. 12%, przy jednoczesnym zwiększeniu masy ciała o 18% (u mężczyzn odpowiednio ok. 19% i 25%) [8]. Zmniejszanie siły mięśniowej jest nieproporcjonalne i w większym stopniu dotyczy kończyn dolnych. Zmiany w mięśniach szkieletowych prowadzą do zależnego od insuliny zmniejszenia wychwytu glukozy, niezależnego od insuliny zmniejszenia wychwytu glukozy na czczo i po posiłku oraz zależnego od insuliny zmniejszenia rozszerzenia naczyń w mięśniach. Wszystkie te zaburzenia nasilają insulinooporność związaną z wiekiem i nie mają bezpośredniego związku z samą menopauzą.
Zmiany stężenia glukozy wraz z wiekiem
Postępujące zwiększenie stężenia glukozy jest zależne od wieku. Związany z wiekiem spadek tolerancji glukozy rozpoczyna się w trzeciej dekadzie życia i nasila w dalszych latach. Stężenia glukozy po 1 i po 2 godz. podczas standardowego doustnego testu obciążenia glukozą (oral glucose tolerance test – OGTT) zwiększają się o 0,3–0,7 mmol/l (5,5–12,5 mg/dl) na dekadę (bardziej u kobiet) [9]. Postępującego wzrostu glikemii również nie można wiązać z menopauzą.
Zmiany stężenia insuliny wraz z wiekiem
Wraz z wiekiem dochodzi do upośledzenia wrażliwości komórek β na stężenia glukozy. U osób starszych z prawidłową tolerancją glukozy stwierdzono również zaburzoną kompensacyjną czynność komórek β w odpowiedzi na insulinooporność oraz nasilenie tych zmian w przypadku nieprawidłowej tolerancji glukozy w porównaniu z osobami w młodym wieku. Mimo iż stwierdzono także niewielkie zmniejszenie klirensu insuliny u starszych osób, nie kompensowało to stwierdzanych zaburzeń w wydzielaniu insuliny [10]. Ponadto stwierdzono zaburzone pulsacyjne wydzielanie insuliny, zmniejszenie wrażliwości komórek β na insulinotropowe hormony jelitowe, w tym glukagonopodobny peptyd 1 (glucagon-like peptide-1 – GLP-1) oraz zmniejszoną odpowiedź insulinową na inne stymulatory niż glukoza takie jak arginina [11].
Cukrzyca a menopauza
Największym badaniem oceniającym częstość występowania cukrzycy oraz strategie jej zapobiegania było DPP prowadzone w Stanach Zjednoczonych. W tym badaniu populacyjnym oceniono kobiety w okresie przed menopauzą (n = 708), kobiety po naturalnej menopauzie (n = 328) oraz kobiety po obustronnej owariektomii (n = 201). Po skorygowaniu względem wieku nie stwierdzono związku między naturalnie występującą menopauzą i menopauzą po obustronnym usunięciu jajników a ryzykiem cukrzycy. Autorzy podają trzy możliwe przyczyny braku związku menopauzy z cukrzycą:
1) wszystkie kobiety biorące udział w DPP miały zaburzenia tolerancji węglowodanów (nietolerancję glukozy lub nieprawidłową glikemię na czczo) – ryzyko wystąpienia cukrzycy spowodowane stanem przedcukrzycowym może przeważać nad innymi przyczynami, w tym menopauzą;
2) stan pomenopauzalny nie musi być przyczyną zwiększonej częstości cukrzycy;
3) do analizy włączono 1000 kobiet przed menopauzą i badanie mogło nie mieć wystarczającej siły statystycznej do udowodnienia zwiększonego ryzyka cukrzycy po menopauzie [12].Zapobieganie otyłości i cukrzycy
Zmiany stylu życia zapobiegają wystąpieniu otyłości i cukrzycy. W badaniu interwencyjnym dotyczącym nieaktywnych fizycznie kobiet z nadwagą i otyłością udowodniono, że interwencje dietetyczne prowadzące do obniżenia wagi umożliwiają regresję nieprawidłowego stężenia glukozy na czczo do wartości prawidłowych. Iloraz szans poprawy glikemii wynosił po skorygowaniu o utratę wagi i wyjściowych stężeń glukozy 2,5 (0,8–8,4), 2,76 (0,8–10,0) oraz 3,1 (1,0–9,9), odpowiednio w grupach diety, ćwiczeń połączonych z dietą oraz ćwiczeń, w porównaniu z grupą kontrolną [13]. Także badania dotyczące całej populacji i obu płci, w tym DPP oraz inne, np. Diabetes Prevention Study (DPS) w Finlandii czy Da Qing w Chinach, wykazały znamiennie korzystny wpływ leczenia behawioralnego, czyli diety i wysiłku fizycznego, na zapobieganie cukrzycy. Leczenie behawioralne u osób biorących udział w DPP i DPS spowodowało zmniejszenie ryzyka wystąpienia cukrzycy o 58%. Zmiany stylu życia były szczególnie korzystne u osób w starszym wieku. W badaniu DPP w grupie starszych osób z nietolerancją glukozy wprowadzenie zmian stylu życia spowodowało zmniejszenie ryzyka wystąpienia cukrzycy o 71% [12]. W badaniu będącym kontynuacją DPP – Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) najlepsze wyniki długotrwałego zapobiegania cukrzycy uzyskano, gdy interwencja behawioralna spowodowała ustąpienie zaburzeń gospodarki węglowodanowej (przejście ze stanu przedcukrzycowego do normoglikemii) przynajmniej jeden raz w trakcie trwania DPP. Ryzyko cukrzycy w czasie DPPOS było u nich o 56% mniejsze w porównaniu z osobami pozostającymi stale w stanie przedcukrzycowym (HR 0,44; 95% CI 0,37–0,55; p < 0,0001) [14].
Leczenie dietą
Najkorzystniejszy wpływ na zapobieganie chorobom układu krążenia i chorobom nowotworowym wykazano dla diety śródziemnomorskiej (z dużą zawartością warzyw i owoców, stosowaniem tłuszczów pochodzenia roślinnego, małą zawartością czerwonego mięsa i tłuszczów pochodzenia zwierzęcego i umiarkowanym spożyciem alkoholu w postaci czerwonego wina) [15]. Natomiast stosowanie diety wegetariańskiej (wegańskiej, laktoowowegetariańskiej, semiwegetariańskiej) wiązało się ze znamiennym i niezależnym zmniejszeniem ryzyka cukrzycy [16].
Korzystny wpływ diet może się wiązać z wpływem na genom. Udowodniono, że dieta wegetariańska może powodować niewielkie zmniejszenie oksydacyjnego niszczenia DNA w limfocytach (choć nie wpływała na inne markery stabilności genetycznej). Najmniejsze zniszczenie DNA stwierdzono w limfocytach laktoowowegetarian – prawdopodobnie ta dieta najbardziej zmniejsza stres oksydacyjny [17].
Wysiłek fizyczny
Trening siłowy poprawia stymulowany insuliną wychwyt glukozy oraz poprawia siłę mięśni u osób starszych. Większa siła mięśni to poprawa wydolności fizycznej oraz zmniejszone ryzyko upadków i złamań [18]. Jednym z rodzajów wysiłku fizycznego aerobowego, który, jak potwierdzono badaniami, zmniejsza ryzyko złamań w późniejszym wieku, jest tai-chi. Ćwiczenia te wyrabiają zmysł równowagi oraz wzmacniają mięśnie, głównie kończyn dolnych. Bloem i Chang badały wpływ siedmiodniowych ćwiczeń aerobowych na czynność komórek β i insulinowrażliwość u osób prowadzących siedzący tryb życia, bez zmian wagi lub składu masy ciała. U 12 osób powyżej 60. roku życia z nietolerancją glukozy [glukoza na czczo < 7 mmol/l (126 mg/dl), glukoza w 2. godz. OGTT 7,8–11,1 mmol/l (140–199 mg/dl)], stwierdzoną na podstawie OGTT, siedmiodniowe aerobowe ćwiczenia spowodowały znamienną poprawę czynności komórek. Poprawiła się także insulinowrażliwość (o 53%). Indeks znikania glukozy – pośrednia metoda oceny kompensacyjnego wydzielania insuliny w odpowiedzi na insulinooporność – poprawił się o 28%. Wyniki były niezależne od zmian składu ciała, stężenia lipidów, leptyny, adiponektyny i katecholamin [19]. American Diabetes Association (ADA) zaleca, aby pacjenci z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej zwiększyli aktywność fizyczną do przynajmniej 150 min tygodniowo umiarkowanego wysiłku w postaci np. spacerów [20].
Hormonalna terapia zastępcza
Większość badań interwencyjnych z zastosowaniem hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) wykazała, że leczenie zapobiega wzrostowi otyłości centralnej obserwowanej u kobiet po menopauzie niestosujących hormonów lub leczonych placebo. Wyniki tych badań potwierdziły obserwacje retrospektywne, które wykazały mniejszy obwód w talii u kobiet stosujących terapię hormonalną w porównaniu z nieleczonymi w ten sposób [21].
Hormonalna terapia zastępcza może wpływać również na insulinooporność. Doktor Dorota Gapys, w badaniach prowadzonych w Klinice Endokrynologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie, udowodniła znamiennie mniejsze stężenia insuliny na czczo (p < 0,05), mniejszą wartość wskaźnika insulinooporności HOMA (homeostatic model assessment; p < 0,05) i wyższą wartość wskaźnika insulinowrażliwości Quicki (quantitative insulin sensitivity check index; p < 0,05) u kobiet leczonych przez 12 miesięcy niskodawkową terapią doustną
(1 mg 17β-estradiolu + 0,5 mg octanu noretisteronu metodą ciągłą) w porównaniu z placebo. Dodatkowo niskodawkowa HTZ spowodowała znamienne zwiększenie gęstości mineralnej kości w porównaniu z wartościami wyjściowymi (p < 0,05), podczas gdy w grupie placebo (preparat wapnia) zanotowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości w porównaniu z wartościami wyjściowymi (p < 0,05). Wyniki badań zawarła w pracy doktorskiej zatytułowanej Czy niskohormonalne leczenie zastępcze korzystnie wpływa na jakość życia, insulinooporność, gęstość mineralną kości, stężenie lipidów i fibrynogenu?.
U kobiet bez stwierdzonej cukrzycy przynajmniej jedno kohortowe badanie prospektywne i dwa badania kliniczne z randomizacją sugerowały, że stosowanie skoniugowanych estrogenów końskich (conjugated equine estrogen – CEE) i medroksyprogesteronu (MPA) zmniejsza ryzyko cukrzycy, jednak w wymienionych badaniach cukrzyca nie była potwierdzana obiektywnie (badaniem stężenia glukozy na czczo lub OGTT), a jedynie wywiadem. W innym dużym badaniu u kobiet po histerotomii wykazano nieznamienne zmniejszenie ryzyka cukrzycy na podstawie pomiaru glikemii na czczo. W największym, jak do tej pory, badaniu – DPP, nie udowodniono, że HTZ wpływa na częstość występowania cukrzycy. Była ona porównywalna u kobiet stosujących HTZ i nieprzyjmujących hormonów. W ramieniu zmian stylu życia kobiety po obustronnej owariektomii miały mniejsze skorygowane ryzyko wystąpienia cukrzycy (HR 0,19; 95% CI 0,04–0,94), jednak liczba badanych była zbyt mała, aby stwierdzić, czy było to zależne od HTZ [12].
Leczenie metforminą
W badaniu DPP metformina, podobnie jak postępowanie behawioralne, choć w nieco mniejszym stopniu, zmniejszała ryzyko wystąpienia cukrzycy. Największe korzyści ze stosowania metforminy odnosiły kobiety w wieku okołomenopauzalnym. Starsze (po 60. roku życia) dużo bardziej korzystały z leczenia behawioralnego [22]. W grupie leczonej metforminą w badaniu DPP metformina w porównaniu z grupą placebo była najskuteczniejsza w zapobieganiu cukrzycy u osób z BMI większym lub równym 35 kg/m2 lub z obwodem talii większym lub równym 98 cm. Redukcja ryzyka cukrzycy lub zespołu metabolicznego w grupie pacjentów leczonych metforminą była prawdopodobnie bardziej spowodowana poprawą insulinowrażliwości i zmniejszeniem glikemii na czczo niż różnicą w składzie ciała [7]. W ostatnich zaleceniach ADA (2012 r.) sugeruje się rozważenie stosowania metforminy u osób z tzw. podwójnym stanem przedcukrzycowym, czyli z łącznym występowaniem nieprawidłowej tolerancji glukozy i nieprawidłowej glikemii na czczo [20].Leczenie cukrzycy u kobiet po menopauzie
Rozpoznanie cukrzycy można ustalić na podstawie:
badania stężenia glukozy na czczo: powyżej 7 mmol/l (125 mg/dl) – powinny być przynajmniej 2 nieprawidłowe wyniki;
OGTT – gdy w 2. godz. testu po podaniu 75 g gluko-
zy jej stężenie w surowicy jest większe lub równe
11,1 mmolo/l (200 mg/dl);
jeżeli przypadkowy pomiar glikemii jest większy lub równy 11,1 mmol/l (200 mg/dl) i zwiększonemu stężeniu glukozy towarzyszą typowe objawy cukrzycy.
Leczenie cukrzycy u kobiet po menopauzie jest takie samo jak wszystkich pacjentów chorych na cukrzycę i powinno być prowadzone zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD). Należy pamiętać, że cukrzyca jest chorobą postępującą i aby utrzymać prawidłowe stężenie glukozy, niezbędna jest sukcesywna intensyfikacja terapii.Podsumowanie
Jak dotychczas, nie ma wystarczających dowodów, aby uznać, że menopauza sprzyja występowaniu otyłości i cukrzycy. Wydaje się, że niezależnie od płci stopniowe starzenie się organizmu, zmiany stylu życia polegające na zmniejszaniu aktywności fizycznej i stosowaniu nieprawidłowej diety oraz – w późniejszym wieku – stosowanie leków zwiększających ryzyko zaburzeń gospodarki węglowodanowej sprzyjają insulinooporności i zwiększaniu się liczby osób z otyłością i chorych na cukrzycę. Gwałtowny wzrost częstości chorób układu sercowo-naczyniowego u kobiet po menopauzie ma raczej związek z niedoborem estradiolu, a nie nagłym zwiększeniem ciężaru ciała czy pojawieniem się zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Otyłości oraz cukrzycy zapobiega głównie utrzymanie prozdrowotnego stylu życia, jednak pomocne może być stosowanie zgodnie z zaleceniami HTZ, a u osób z istniejącymi zaburzeniami gospodarki węglowodanowej i otyłością – również metforminy. Leczenie cukrzycy u kobiet po menopauzie nie odbiega od typowych standardów terapii zalecanych przez PTD.
Serdecznie dziękuję pani dr n. med. Dorocie Gapys za udostępnienie danych z pracy doktorskiej. Piśmiennictwo
1. http://www.cdc.gov/nchs/data/databriefs/db82.pdf.
2. Ford ES, Giles WH, Mokdad AH. Increasing prevalence of the metabolic syndrome among u.s. Adults. Diabetes Care 2004; 27: 2444-9.
3. Santos AC, Ebrahim S, Barros H. Gender, socio-economic status and metabolic syndrome in middle-aged and old adults. BMC Public Health 2008; 8: 62.
4. Zdrojewski T, Bandosz P, Szpakowski P i wsp. Rozpowszechnienie głównych czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w Polsce. Wyniki badania NATPOL PLUS. Kardiol Pol 2004; 61: IV5-26.
5. Balkau B, Charles MA, Drivsholm T, et al. Frequency of the WHO metabolic syndrome in European cohorts, and an alternative definition of an insulin resistance syndrome. Diabetes Metab 2002; 28: 364-76.
6. Toth MJ, Tchernof A, Sites CK, Poehlman ET. Menopause-related changes in body fat distribution. Ann N Y Acad Sci 2000; 904: 502-6.
7. Relationship of body size and shape to the development of diabetes in the diabetes prevention program. Obesity (Silver Spring) 2006; 14: 2107-17.
8. Hornick TR, Kowal J. Clinical epidemiology of endocrine disorders in the elderly. Endocrinol Metab Clin North Am 1997; 26: 145-63.
9. Jackson RA. Mechanisms of age-related glucose intolerance. Diabetes Care 1990; 13 (Suppl 2): 9-19.
10. Chang AM, Smith MJ, Galecki AT, et al. Impaired beta-cell function in human aging: response to nicotinic acid-induced insulin resistance.
J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 3303-9.
11. Scheen AJ. Diabetes mellitus in the elderly: insulin resistance and/or impaired insulin secretion? Diabetes Metab 2005; 31 Spec No 2: 5S27-34
12. Kim C, Edelstein SL, Crandall JP, et al. Menopause and risk of diabetes in the Diabetes Prevention Program. Menopause 2011; 18: 857-68.
13. Mason C, Foster-Schubert KE, Imayama I, et al. Dietary weight loss and exercise effects on insulin resistance in postmenopausal women. Am
J Prev Med 2011; 41: 366-75.
14. Perreault L, Pan Q, Mather KJ, et al. Effect of regression from prediabetes to normal glucose regulation on long-term reduction in diabetes risk: results from the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet 2012; 379: 2243-51.
15. La Vecchia C. Association between Mediterranean dietary patterns and cancer risk. Nutr Rev 2009; 67 Suppl 1: S126-9.
16. Tonstad S, Stewart K, Oda K, et al. Vegetarian diets and incidence of diabetes in the Adventist Health Study-2. Nutr Rev 2009; 67 Suppl 1: S126-9.
17. Kazimírová A, Barancoková M, Volkovová K, et al. Does a vegetarian diet influence genomic stability? Eur J Nutr 2004; 43: 32-8.
18. Dela F, Kjaer M. Resistance training, insulin sensitivity and muscle function in the elderly. Essays Biochem 2006; 42: 75-88.
19. Bloem CJ, Chang AM. Short-term exercise improves beta-cell function and insulin resistance in older people with impaired glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 387-92.
20. Position Statement. Standards of Medical Care In Diabetes - 2012, American Diabetes Assotiation. Diabetes Care 2012; 35 Suppl 1: S11-63.
21. Tchernof A, Poehlman ET, Després JP. Body fat distribution, the menopause transition, and hormone replacement therapy. Diabetes Metab 2000; 26: 12-20.
22. Diabetes Prevention Program Research Group, Crandall J, Schade D, et al. The influence of age on the effects of lifestyle modification and metformin in prevention of diabetes. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2006; 61: 1075-81.
