Evaluation of efficacy of antifungal treatment during radiotherapy of patients with oropharynx cancer

WSTĘP


Według danych epidemiologicznych nowotwory umiejscowione w obrębie głowy i szyi stanowią ok. 5 proc. wszystkich nowotworów złośliwych [1]. Leczenie nowotworów tej okolicy jest znaczącym problemem zarówno dla laryngologów, jak i radioterapeutów [2]. Z badań Atkinsona [3] wynika, że zaledwie 50 proc. chorych z rakiem w tej lokalizacji przeżywa 5 lat, a odsetek ten pozostaje niezmienny od ponad 20 lat.



Radioterapia obok zabiegu operacyjnego stanowi podstawową metodę leczenia zaawansowanego raka głowy i szyi [4]. Powikłania radioterapii zarówno wczesne, jak i późne zależą od wielu czynników, z których pierwszoplanowe znaczenie mają: intensywność aplikowanej dawki, dawka całkowita, okolica anatomiczna, indywidualna wrażliwość pacjenta, wiek, jak również leczenie skojarzone (jednoczasowa radiochemioterapia) [5].



Leczenie napromienianiem powoduje śmierć części komórek wchodzących w skład tkanek zdrowych, a wywołana w ten sposób depopulacja w nabłonku wyścielającym jamę ustną i gardło przyczynia się m.in. do wystąpienia zaburzeń w składzie flory bakteryjnej i grzybiczej. Chorzy w trakcie radioterapii oraz po jej zakończeniu skarżą się na zaburzenia smaku, dysfagię, suchość w jamie ustnej i gardle, trudności w połykaniu, uczucie pieczenia, nadwrażliwość na temperaturę oraz na ból [6-9]. Jednym z głównych objawów jest suchość w jamie ustnej, uwarunkowana zmniejszeniem ilości wydzielanej śliny oraz zmianami jakościowymi w jej składzie. Niejednokrotnie chorzy w zaawansowanym stadium choroby mają również problemy z przyjmowaniem pokarmów, higieną jamy ustnej. W konsekwencji dochodzi do rozwoju infekcji grzybiczej, nasilającej objawy ostrego odczynu popromiennego [10]. Przyczynia się to w istotny sposób do konieczności wprowadzenia przerw w napromienianiu, mających niekorzystny wpływ na odległe wyniki leczenia onkologicznego [11].



Celem pracy była ocena efektywności leczenia przeciwgrzybiczego u chorych poddanych uzupełniającemu napromienianiu z powodu raka jamy ustnej i gardła środkowego.



MATERIAŁ I METODY


Analizie poddano 120 chorych leczonych napromienianiem w Wielkopolskim Centrum Onkologii z powodu raka jamy ustnej i gardła środkowego od stycznia 2000 r. do grudnia 2001 r. U 65 chorych proces nowotworowy zlokalizowany był w obrębie jamy ustnej, u pozostałych 55 chorych guz pierwotny był zlokalizowany w gardle środkowym. Zaawansowanie narządowe nowotworów wg cechy T określono jako T3 lub T4. Średni wiek chorych wynosił 56,4 lat (34-70 lat). U wszystkich chorych w pierwszym etapie leczenia wykonano zabieg operacyjny w Klinice Laryngologii AM w Poznaniu lub w Klinice Chirurgii Szczękowo-Twarzowej AM w Poznaniu. Radioterapia miała charakter leczenia uzupełniającego i była prowadzona w sposób konwencjonalny do średniej dawki całkowitej 62 Gy na okolicę loży pooperacyjnej. W każdym przypadku stosowano typową technikę dwóch pól przeciwległych obejmujących lożę po usuniętym guzie nowotworowym oraz regionalne węzły chłonne, które napromieniano do dawki 50 Gy. Wszyscy chorzy byli w stanie ogólnym dobrym, co najmniej 70 wg skali Karnowskiego. W czasie prowadzonej radioterapii chorzy byli badani laryngologicznie raz w tyg., częstsze badania przeprowadzano w przypadku nasilenia objawów ostrego odczynu popromiennego. Nasilenie ostrego odczynu popromiennego oceniano wg klasyfikacji zaproponowanej przez RTOG (Radiation Therapy Oncology Group). W trakcie radioterapii stosowano leczenie przeciwgrzybicze po uzyskaniu dodatniego posiewu lub jako postępowanie profilaktyczne w przypadku nasilenia klinicznych objawów odczynu popromiennego (III^o wg RTOG) z istniejącymi objawami klinicznymi wskazującymi na obecność zakażenia grzybiczego. Posiewu w kierunku oceny infekcji grzybiczej dokonywano wykorzystując specyficzne podłoże Candida ID w kierunku oznaczenia obecności . Jednocześnie wykonywano posiew na płytce agarowej w celu oznaczenia pozostałej flory grzybiczej. W praktyce autorów stosowano 2 preparaty przeciwgrzybicze (fluconazole w dawce 0,05 g raz dziennie lub nystatynę 100 000 j.m. 4 razy dziennie). U 31 chorych włączono leczenie bez wykonywania posiewu ze względu na pojawienie się dolegliwości, takich jak ból i towarzyszący nalot grzybiczy wraz z nasilonym odczynem popromiennym w stopniu III wg RTOG. Natomiast u pozostałych 89 chorych wykonano posiew i po otrzymaniu dodatniego wyniku w kierunku Candida albicans lub innych drożdżaków, rozpoczynano leczenie (tab. 1.).



Wyboru preparatu stosowanego w leczeniu zakażenia grzybiczego dokonywano w sposób losowy. Jako kryterium oceny efektywności leczenia przyjęto ustąpienie objawów grzybicy (ujemny wynik kontrolnego posiewu) lub zmniejszenie/stały poziom intensywności ostrego odczynu popromiennego.



WYNIKI


W analizie uzyskanych posiewów przed wdrożeniem leczenia stwierdzono, że w większości przypadków zakażenia były wywołane przez Candida albicans, a z rzadszych typów przez Candida tropicalis, Candida glabrata, Candida lusitanae, Cryptococcus humiculus. Czterokrotnie Candida tropicalis występował z Candida albicans oraz 2-krotnie stwierdzono w posiewie Candida glabrata wraz z Candida tropicalis. U wszystkich pacjentów w leczeniu zastosowano nystatynę lub fluconazol (tab. 2.).



Wśród pacjentów stosujących od 7 do 14 dni fluconazol w kontrolnym posiewie tylko u 3 stwierdzono wystąpienie pojedynczych kolonii Candida albicans. U pozostałych chorych posiewy w kierunku Candida albicans były ujemne i odnotowano ustąpienie objawów klinicznych zakażenia. U chorych leczonych nystatyną dodatni posiew zaobserwowano u 12 pacjentów. Generalnie u chorych poddanych terapii przeciwgrzybiczej nie stwierdzono nasilenia ostrego odczynu popromiennego, a jako minimalny efekt terapii uznano utrzymanie się jego intensywności na tym samym poziomie. Istotne jest, że w żadnym przypadku nie było potrzeby przerwania radioterapii z powodu ostrego odczynu popromiennego.



DYSKUSJA


Leczenie napromienianiem w obszarze jamy ustnej i gardła środkowego w znaczny sposób wpływa na naturalny skład mikroflory, stwarzając warunki do wzrostu patologicznej flory grzybiczej, szczególnie z rodzaju Candida. Lockhart i wsp. [12] zauważyli, że zaburzenia ogólnoustrojowe spowodowane głównie chorobą nowotworową, napromienianiem, antybiotykoterapią, chorobami ogólnoustrojowymi stwarzają warunki do rozwoju Candida albicans i innych rzadziej występujących patogenów grzybiczych. Ponadto takie czynniki, jak uzupełnienia protetyczne, podeszły wiek, palenie tytoniu, zła higiena jamy ustnej i zmniejszenie produkcji śliny nasilają wspomniane negatywne tendencje. Podobne wnioski wysunęli także inni autorzy [7, 9, 10]. Knoke [13] zauważył prawie 3-krotną tendencję wzrostową zakażeń grzybiczych u chorych z nowotworami jamy ustnej na przestrzeni lat 1992-1995. Stwierdził on jednocześnie spadek procentowy obecności Candida albicans na rzecz Candida glabrata, tropicalis i crusei. Dreizen [7] zaobserwował, że charakterystyczną infekcją błon śluzowych występującą podczas radioterapii nowotworów głowy i szyi są grzybice.



Zmniejszenie wydzielania śliny, popromienne uszkodzenie błon śluzowych oraz niejednokrotnie niewystarczająca dbałość o higienę jamy ustnej są przyczyną głębokich zmian w mikroflorze błony śluzowej prowadzących do wystąpienia grzybicy. Z tego względu zastosowanie leków przeciwgrzybiczych staje się konieczne.



W przeprowadzonej analizie stwierdzono, że wprowadzenie celowanego leczenia przeciwgrzybiczego preparatem fluconazole lub nystatyna prowadzi do ustąpienia objawów klinicznych zakażenia oraz obniża lub pozwala na stabilizację intensywności ostrego odczynu popromiennego. Dodatkowo przeprowadzone w pracy porównanie efektywności dwóch preparatów przeciwgrzybiczych wykazało, że fluconazole (Diflucan) stosowany raz dziennie w dawce 0,05 g przez 7 do 14 dni w porównaniu do nystatyny aplikowanej jako zawiesina wodna w stężeniu 100 tys. j.m. w 1 g okazał się preparatem bardziej skutecznym.



Profilaktyczne stosowanie leków przeciwgrzybiczych podczas prowadzonego kursu radioterapii w rejonie głowy i szyi generalnie nie ma uzasadnienia i nie stanowi rutynowej praktyki [14]. Natomiast nie ulega wątpliwości, że w przypadku znacznie nasilonego ostrego odczynu popromiennego i prowadzonego niejednokrotnie leczenia antybiotykiem należy rozważyć wprowadzenie profilaktycznego leczenia przeciwgrzybiczego. Takie postępowanie może zapobiec rozwojowi infekcji grzybiczej, która w istotny sposób pogarsza tolerancję leczenia napromienianiem. Natomiast celowane stosowanie leczenia przeciwgrzybiczego zapewne wpływa na zmniejszenie intensywności ostrego odczynu w przebiegu radioterapii. Przyczynia się to do ograniczenia możliwości wystąpienia przerw w radioterapii, co ma niezwykle ważny wymiar terapeutyczny, ponieważ nawet jeden dzień przedłużonego leczenia napromienianiem skutkuje spadkiem kontroli miejscowej w raku rejonu głowy i szyi o ok. 1-2 proc. [15].



WNIOSKI



Diflucan, jak i nystatyna okazały się wysoce efektywne w leczeniu infekcji grzybiczej u chorych poddanych radioterapii z powodu raka jamy ustnej i gardła. U wszystkich chorych odnotowano ustąpienie objawów klinicznych zakażenia oraz spadek liczby dodatnich posiewów, co umożliwiło leczenie napromienianiem bez przerw spowodowanych nasiloną infekcją. Preparat fluconazole (diflucan) okazał się efektywniejszy w zwalczaniu zakażenia grzybiczego niż nystatyna.



PIŚMIENNICTWO

1. Ries LG, Kosary CL, Hankey BF, Clegg L, et al. Cancer statistic Review 1973-1996, National Cancer Institute, Bethesda, MD: National Institutes of Health: 1999, No. 99-2789.
2. Cmelak AJ, Murphy BA, Day T. Combined modality therapy for locoregional advanced head and neck cancer. Oncology 1999; 13: 83-91.
3. Ang KK. Altered fractionation trails in head and neck cancer. Semin Radiat Oncol 1998; 8: 230-36.
4. Nisi WK, Foote LR, Bonner AJ, McCaffrey VT. Adjuvant radiotherapy for squamous cell carcinoma of the tonque base: improved local-regional disease control compared with surgery alone. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 2: 371-7.
5. Brizel DM, Albers MA, Fisher SR, et al. Hyperfractionated irradiation with or without concurrent chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med 1998; 328: 1798-804.
6. Dawes C. The composition of human saliva secreted in response to gustatory stimulus and to pilocarpine. J Physiol 1996; 183: 360-8.
7. Dreizen S. Oral Complications of Cancer Radiotherapy. Postgraduate Med 1997; 61: 85-91.
8. Heimdahl A. Prevention and management of oral infections in cancer patients. Support Care Cancer 1999; 7: 224-8.
9. Jansma J, Vissink A, Bouma J, et al. A survey of prevention and treatment regiments for oral sequelae resulting from head and neck Radiotherapy Institutes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 24: 359-67.
10. Darczuk D. Zmiany w jamie ustnej wywołane napromienianiem nowotworów głowy i szyi. Stom Współ 1999; 6: 23-5.
11. Milecki P, Kruk-Zagajewska A. Znaczenie przerwy w trakcie radioterapii u chorych z rakiem krtani. Otolaryng Pol 1996; 50.
12. Lockhart SR. Natural Defenses against Candida Colonization Breakdown in the Oral Cavities of the Elderly. J Dent Res 1999; 78: 857-68.
13. Knoke M. Dynamics of Candida Isolations from Humans from 1992-1995 in Greifswald, Germany. Mycoses 1997; 40: 105-10.
14. Mucke R, Kaben U, Libera T, et al. Fluconazole prophylaxis in patients with head and neck tumours undergoing radiation and radiochemotherapy. Mycoses 1988; 41: 421-3.
15. Skladowski K, Law MG, Maciejewski B. Planned and unplanned gaps in radiotherapy: the importance of gap position and gap duration. Radiother Oncol 1994; 30: 109-20.



ADRES DO KORESPONDENCJI

dr med. Artur Stryjski

Wielkopolskie Centrum Onkologii

ul. Garbary 15

61-866 Poznań

tel. (061) 854 05 35