Hiperkaliemia – problem elektrolitowy czy bariera dla leczenia modyfikującego rokowanie?

Hiperkaliemia jest jednym z najczęstszych problemów elektrolitowych, z jakimi spotyka się kardiolog prowadzący pacjentów z niewydolnością serca, przewlekłą chorobą nerek, cukrzycą czy nadciśnieniem tętniczym. Jej znaczenie wykracza jednak daleko poza ryzyko bezpośrednich następstw elektrofizjologicznych. W codziennej praktyce hiperkaliemia jest przede wszystkim jedną z najważniejszych przyczyn redukcji dawek lub odstawiania leków hamujących układ renina–angiotensyna–aldosteron (renin–angiotensin–aldosterone system inhibitors – RAASi), w szczególności antagonistów receptora mineralokortykoidowego (mineralocorticoid receptor antagonists – MRA) [1, 2].

Powstaje w ten sposób paradoks terapeutyczny. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek, cukrzycą i niewydolnością serca należą jednocześnie do grup najbardziej zagrożonych hiperkaliemią oraz do tych, które odnoszą największe korzyści z leczenia RAASi i MRA. Rezygnacja z terapii modyfikującej rokowanie z powodu wzrostu stężenia potasu może więc prowadzić do zmniejszenia ryzyka kolejnego epizodu hiperkaliemii, ale kosztem zwiększenia ryzyka progresji niewydolności serca, hospitalizacji i zgonu [1, 2].

Wytyczne dotyczące niewydolności serca pod­kreślają, że hiperkaliemia jest częstym ograniczeniem stosowania RAASi, a nowe leki wiążące potas – patiromer i cyklokrzemian sodowo-cyrkonowy (sodium zirconium cyclosilicate – SZC) – mogą umożliwiać rozpoczęcie lub intensyfikację terapii RAASi/MRA [1, 2]. Zależność między stężeniem
potasu a rokowaniem ma przy tym charakter krzywej U, a najmniejsze ryzyko obserwuje się przy wartościach mieszczących się w zakresie normokaliemii [1].

Zmienia to sposób myślenia o binderach potasu. Ich rolą nie powinno być wyłącznie „leczenie wyniku laboratoryjnego”, lecz przede wszystkim stworzenie warunków do stosowania terapii, o której wiemy, że wpływa na przeżycie pacjenta (ryc. 1).

Od żywic jonowymiennych do nowoczesnych binderów potasu

Przez wiele lat możliwości przewlekłego farmakologicznego leczenia hiperkaliemii były ograniczone. Stosowane tradycyjnie żywice polistyrenosulfonianowe wiążą potas w przewodzie pokarmowym, jednak ich wykorzystanie w terapii długoterminowej ograniczają tolerancja ze strony przewodu pokarmowego, nieprzewidywalność efektu oraz ryzyko poważnych powikłań jelitowych. W aktualnych wytycznych oraz w strategii kontynuacji terapii RAASi/MRA zwrócono uwagę na ograniczenia przewlekłego stosowania klasycznych żywic, w tym możliwość ciężkich działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego [1].

Wprowadzenie patiromeru oraz SZC zasadniczo zmieniło możliwości przewlekłego postępowania z hiperkaliemią (ryc. 2) [1, 3–5].

Cyklokrzemian sodowo-cyrkonowy – szybkie i selektywne wiązanie potasu

Cyklokrzemian sodowo-cyrkonowy jest niewchłanianym z przewodu pokarmowego, nieorganicznym związkiem o strukturze mikroporowatej, który dzięki odpowiedniej średnicy porów wykazuje wysoką selektywność wobec jonów potasu. Potas jest wychwytywany w przewodzie pokarmowym i usuwany z kałem, co prowadzi do zmniejszenia jego stężenia w surowicy [4, 6, 7].

Jedną z istotnych cech SZC jest szybkość działania. W badaniu HARMONIZE istotny spadek stężenia potasu stwierdzano już godzinę po podaniu pierwszej dawki. Wśród pacjentów leczonych dawką 10 g 3 razy na dobę normokaliemię uzyskało 84% chorych w ciągu 24 godzin i 98% w ciągu 48 godzin, a mediana czasu do normalizacji stężenia potasu wynosiła 2,2 godziny [6]. Szybki efekt działania SZC potwierdzono także w innych badaniach klinicznych [7].

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego fazę korekcyjną rozpoczyna się od dawki 10 g 3 razy na dobę. Normokaliemia jest zwykle osiągana w ciągu 24–48 godzin. Po jej uzyskaniu stosuje się leczenie podtrzymujące, którego dawka powinna być indywidualizowana na podstawie stężenia potasu [4].

Szybkość działania ma praktyczne znaczenie zwłaszcza wtedy, gdy hiperkaliemia uniemożliwia rozpoczęcie lub zwiększenie dawki MRA. Nie oznacza jednak, że SZC zastępuje standardowe leczenie doraźne ciężkiej, zagrażającej życiu hiperkaliemii z zaburzeniami elektrokardiograficznymi. W takim przypadku konieczne pozostają natychmiastowe działania stabilizujące błonę komórkową i przesuwające potas do przestrzeni wewnątrzkomórkowej oraz – zależnie od sytuacji klinicznej – intensyfikacja jego eliminacji [1].

Binder jako wsparcie terapii modyfikującej rokowanie

Z perspektywy kardiologa najważniejsze nie jest jednak pytanie: „jak skutecznie binder obniża potas?”, ale: „czy dzięki niemu możemy utrzymać pacjenta na skutecznym leczeniu niewydolności serca?”.

Dowody przemawiające za taką strategią pojawiały się już wcześniej. W badaniu DIAMOND zastosowanie patiromeru u chorych z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową (heart failure with reduced ejection fraction – HFrEF) i aktualną lub przebytą hiperkaliemią związaną z RAASi umożliwiło uzyskanie wysokich dawek RAASi u większości pacjentów w fazie wstępnej badania. Po randomizacji patiromer zmniejszał ryzyko hiperkaliemii > 5,5 mmol/l oraz ryzyko konieczności redukcji dawki MRA [3].

Podobną koncepcję potwierdzono w badaniu AMBER u pacjentów z opornym nadciśnieniem tętniczym i przewlekłą chorobą nerek. Po 12 tygodniach spironolakton nadal przyjmowało 86% pacjentów leczonych patiromerem wobec 66% otrzymujących placebo [5].

Najbardziej bezpośrednich danych dotyczących SZC dostarczyło jednak badanie REALIZE-K [8, 9].

Badanie REALIZE-K – od kontroli potasu do optymalizacji terapii spironolaktonem

REALIZE-K to prospektywne, podwójnie zaślepione badanie z randomizowanym odstawieniem leku, zaprojektowane specjalnie po to, aby odpowiedzieć na pytanie, czy SZC może umożliwić optymalizację leczenia MRA u pacjentów z objawową HFrEF [8, 9].

Do badania kwalifikowano chorych w klasie NYHA II–IV, z frakcją wyrzutową lewej komory (left ventricular ejection fraction – LVEF) ≤ 40%, otrzymujących odpowiednie leczenie HFrEF z wyjątkiem optymalnej dawki MRA oraz z występującą hiperkaliemią albo wysokim ryzykiem jej rozwoju. W fazie wstępnej podejmowano próbę zwiększania dawki spironolaktonu do 50 mg na dobę, a w przypadku hiperkaliemii włączano SZC. Pacjenci, u których uzyskano normokaliemię przy jednoczesnym stosowaniu co najmniej 25 mg spironolaktonu, byli następnie randomizowani do kontynuacji SZC lub jego odstawienia i zastosowania placebo przez 6 miesięcy [8, 9].

Już charakterystyka populacji REALIZE-K pokazuje, że było to badanie bardzo istotne dla codziennej praktyki. Średni wiek pacjentów wynosił ok. 70 lat, mediana LVEF 33% (Q1–Q3: 28–37%), 84% chorych było w klasie NYHA II, a średni szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej (estimated glomerular filtration rate – eGFR) mieścił się w zakresie 56–59 ml/min/1,73 m². Badani otrzymywali nowoczesne leczenie niewydolności serca: 99% inhibitor konwertazy angiotensyny, sartan lub inhibitory receptora angiotensyny i neprylizyny (w tym 64% sakubitryl/walsartan), 96% b-adrenolityk, a 71% inhibitor SGLT2 [8, 9].

W chwili randomizacji znaczna część pacjentów mogła przyjmować spironolakton w dawce 50 mg na dobę, co pokazuje, że zastosowanie bindera umożliwiło nie tylko utrzymanie terapii MRA, lecz w wielu przypadkach także jej intensyfikację [8, 9].

Do randomizowanej fazy badania weszło 203 pacjentów – 102 kontynuowało SZC, a 101 otrzymywało placebo [8]. Pierwszorzędowy punkt końcowy był zdefiniowany bardzo praktycznie: pacjent miał pozostawać w normokaliemii, otrzymywać co najmniej 25 mg spironolaktonu dziennie oraz nie wymagać ratunkowego leczenia hiperkaliemii [8]. Wynik był jednoznaczny. Optymalną odpowiedź uzyskano u 71% pacjentów otrzymujących SZC vs 36% w grupie placebo, co odpowiadało OR = 4,45 (95% CI: 2,89–6,86, p < 0,001) [8].

Przyjmowanie SZC poprawiało również cztery z pięciu hierarchicznie ocenianych drugorzędowych punktów końcowych. Normokaliemię przy zachowaniu dawki spironolaktonu z momentu randomizacji i bez terapii ratunkowej uzyskano, odpowiednio, u 58% i 23% pacjentów (OR 4,58, p < 0,001). Co najmniej 25 mg spironolaktonu przyjmowało 81% chorych w grupie SZC vs 50% w grupie placebo. Ryzyko wystąpienia hiperkaliemii zmniejszyło się o około połowę, natomiast ryzyko redukcji dawki lub odstawienia spironolaktonu z powodu hiperkaliemii było wyraźnie mniejsze w grupie SZC [8].

Dodatkowa analiza fazy wstępnej REALIZE-K jeszcze lepiej pokazuje potencjał tej strategii. Wśród pacjentów z hiperkaliemią obecną już w momencie włączenia do badania zastosowanie SZC pozwoliło obniżyć stężenie potasu do ≤ 5,0 mEq/l w ciągu 48 godzin u 79,8% chorych. Wśród pacjentów, którzy osiągnęli normokaliemię, w ciągu kolejnych 4 tygodni dawkę spironolaktonu zwiększono do 50 mg na dobę u 77,0%, do 37,5 mg u 2,7%, do 25 mg u 18,9% i do 12,5 mg u 1,4%. Jednocześnie na koniec fazy otwartej u 11,6% pacjentów nadal występowała hiperkaliemia (K⁺ > 5,0 mEq/l) mimo titracji SZC, a u 1,1% wystąpiło zdarzenie niepożądane związane z obrzękami [9].

REALIZE-K dostarcza zatem niezwykle ważnego klinicznie argumentu: skuteczne leczenie hiperkaliemii może nie tylko pozwolić na uniknięcie odstawienia MRA, ale aktywnie umożliwić osiągnięcie jego docelowej lub wysokiej dawki (ryc. 3, 4) [8, 9].

Ważny sygnał bezpieczeństwa – sód, obrzęki i niewydolność serca

Interpretując REALIZE-K, nie można pominąć obserwacji dotyczącej zdarzeń związanych z niewydolnością serca. W randomizowanej części badania pogorszenia niewydolności serca występowały liczbowo częściej w grupie SZC niż placebo (13 vs 4 zdarzenia). Badanie nie było jednak tak zaprojektowane ani odpowiednio liczebne, aby wiarygodnie ocenić kliniczne punkty końcowe, dlatego obserwacji tej nie można traktować jako dowodu zwiększenia ryzyka niewydolności serca [8, 10].

Ma ona jednak znaczenie praktyczne, szczególnie w kontekście obecności sodu w preparacie. Cyklokrzemian sodowo-cyrkonowy wymienia potas między innymi na sód, a w charakterystyce produktu leczniczego zwraca się uwagę na możliwość występowania obrzęków, a także konieczność obserwacji pacjentów ze skłonnością do retencji płynów [4].

Dla kardiologa oznacza to konieczność indywidualizacji terapii. U pacjenta euwolemicznego, u którego hiperkaliemia uniemożliwia zastosowanie MRA, bilans korzyści może zdecydowanie przemawiać za SZC. U chorego ze skłonnością do retencji płynów należy natomiast uważnie kontrolować masę ciała, obrzęki, ciśnienie tętnicze i zapotrzebowanie na diuretyki [4].

Jak przełożyć wyniki REALIZE-K na praktykę?

Krok 1 – nie odstawiać automatycznie terapii modyfikującej rokowanie

Niewielki lub umiarkowany wzrost K⁺ powinien być przede wszystkim sygnałem do przeanalizowania przyczyn hiperkaliemii, funkcji nerek, diety, leków dodatkowych oraz możliwości zastosowania leczenia obniżającego potas. Trwała rezygnacja z RAASi/MRA powinna być rozwiązaniem ostatecznym, a nie pierwszym odruchem terapeutycznym [1, 2].

Krok 2 – zidentyfikować pacjenta szczególnie wysokiego ryzyka

Do tej grupy należą przede wszystkim osoby z przewlekłą chorobą nerek, cukrzycą, w starszym wieku, z przebytą hiperkaliemią oraz pacjenci, u których wcześniejsze próby zastosowania MRA kończyły się wzrostem stężenia potasu [1, 8].

Krok 3 – potraktować binder jako lek umożliwiający terapię podstawową

Jeśli MRA lub inny RAASi jest wskazany, a jedyną istotną barierą pozostaje hiperkaliemia, zastosowanie nowoczesnego bindera może stanowić strategię pozwalającą utrzymać albo zwiększyć dawkę leczenia modyfikującego przebieg choroby [3, 5, 8].

Krok 4 – wykorzystać cechy farmakologiczne konkretnego preparatu

Szybki początek działania SZC jest atrakcyjny szczególnie wtedy, gdy zależy nam na sprawnym wyrównaniu stężenia potasu i rozpoczęciu lub ponownej intensyfikacji terapii MRA [6, 7].

Krok 5 – monitorować nie tylko potas

Kontrola powinna obejmować również funkcję nerek, ciśnienie tętnicze, stan nawodnienia, masę ciała i – w przypadku SZC – objawy retencji płynów [4]. Celem leczenia nie jest uzyskanie możliwie najniższego stężenia potasu, lecz utrzymanie go w bezpiecznym zakresie przy jednoczesnym zachowaniu pełnej terapii kardiologicznej.

Krok 6 – uwzględnić realia refundacyjne

Cyklokrzemian sodowo-cyrkonowy (Lokelma) został objęty refundacją apteczną w Polsce od 1 lipca 2025 r. jako kolejna opcja terapeutyczna w hiperkaliemii [11]. Ponieważ zakres wskazania refundacyjnego, poziom odpłatności i dostępność poszczególnych preparatów zmieniają się wraz z kolejnymi obwieszczeniami Ministerstwa Zdrowia, przed wystawieniem recepty warto każdorazowo zweryfikować aktualny wykaz.

Dostępność refundacyjna ma znaczenie nie tylko ekonomiczne: leczenie binderem w strategii enabler jest z założenia przewlekłe, a jego przerwanie – jak pokazała faza randomizowanego odstawienia w REALIZE-K – prowadzi do szybkiej utraty uzyskanej korzyści [8].

Inne strategie postępowania

Warto pamiętać, że binder potasu nie jest jedyną drogą do bezpieczniejszej blokady receptora mineralokortykoidowego. Niesteroidowy MRA, finerenon, cechuje się mniejszym ryzykiem hiperkaliemii niż spironolakton, choć nie eliminuje go całkowicie – w badaniu FINEARTS-HF wśród chorych z niewydolnością serca i LVEF ≥ 40% hiperkaliemię raportowano u 9,7% pacjentów vs 4,2% w grupie placebo [12].

U pacjenta z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą, u którego steroidowy MRA był wcześniej źle tolerowany, wybór między zamianą na finerenon a utrzymaniem spironolaktonu z binderem powinien być podejmowany indywidualnie, z uwzględnieniem fenotypu niewydolności serca, funkcji nerek i zarejestrowanych wskazań. Bezpośrednich porównań obu strategii dotychczas nie przeprowadzono.

Podsumowanie

Nowoczesne bindery potasu zmieniają podejście do hiperkaliemii w kardiologii. Zamiast akceptować redukcję dawki lub odstawienie RAASi/MRA jako nieuniknioną konsekwencję wzrostu stężenia potasu coraz częściej możemy aktywnie leczyć hiperkaliemię, aby zachować terapię wpływającą na rokowanie [1, 3, 5].

Cyklokrzemian sodowo-cyrkonowy wyróżnia się szybkim początkiem działania i możliwością zastosowania zarówno w fazie korekcji, jak i w leczeniu podtrzymującym [4, 6, 7]. Badanie REALIZE-K dostarczyło bezpośrednich dowodów, że strategia oparta na SZC może umożliwiać utrzymanie normokaliemii i jednocześnie stosowanie klinicznie istotnych dawek spironolaktonu u pacjentów z HFrEF [8, 9]. Optymalną odpowiedź uzyskano u 71% pacjentów leczonych SZC wobec 36% po jego odstawieniu [8]. To właśnie ten wynik może być najważniejszym przesłaniem REALIZE-K dla praktykującego kardiologa: hiperkaliemia nie zawsze powinna być powodem rezygnacji z MRA. Może oznaczać konieczność zastosowania dodatkowego leczenia, które pozwoli bezpiecznie kontynuować przyjmowanie MRA [8].

Jednocześnie obserwowany w REALIZE-K sygnał dotyczący zdarzeń związanych z niewydolnością serca oraz właściwości preparatu wynikające z obecności sodu nakazują zachowanie czujności u chorych podatnych na przewodnienie [4, 8, 10].

Potrzebujemy dalszych badań, które odpowiedzą na najważniejsze pytanie kolejnego etapu: czy umożliwienie długotrwałego stosowania optymalnych dawek RAASi za pomocą binderów potasu przełoży się ostatecznie na redukcję liczby hospitalizacji i śmiertelności [10].

Dziś jednak można już powiedzieć, że miejsce binderów potasu w kardiologii przesuwa się z leczenia izolowanego zaburzenia elektrolitowego w kierunku narzędzia umożliwiającego pełniejszą implementację terapii modyfikującej rokowanie.

Piśmiennictwo