U pacjentów z twardziną układową stwierdza się 1,5–5-krotnie podwyższone ryzyko zachorowania na choroby nowotworowe. Wykazano, że niektóre typy przeciwciał przeciwjądrowych związanych z twardziną układową mogą mieć wartość predykcyjną dla rozwoju chorób nowotworowych. U pacjentów z krążącymi przeciwciałami przeciw polimerazie III RNA (RNAP III) występuje znacznie zwiększone ryzyko rozwoju choroby nowotworowej (raka sutka, a także białaczek, nowotworów przewodu pokarmowego lub ginekologicznych) w czasie 36 miesięcy od rozpoznania twardziny układowej (OR = 7,38). W związku z tym u wszystkich pacjentów z krążącymi przeciwciałami anty-RNAP III zaleca się regularne badania przesiewowe w kierunku nowotworów. U pacjentów z krążącymi przeciwciałami przeciw topoizomerazie I stwierdzono zwiększoną częstość występowania raka płuca – 11,4% w porównaniu z medianą 2,4% u wszystkich pacjentów z twardziną układową. Wśród pacjentów z krążącymi przeciwciałami antycentromerowymi i z obecnymi przeciwciałami anty-CENP-F stwierdza się podwyższone ryzyko zachorowania na raka sutka lub raka płuc. Przeciwciała anty-PM-Scl i anty-Ku rzadko towarzyszą twardzinie układowej, ale mogą również wiązać się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworu. U pacjentów z twardziną układową niektóre rodzaje przeciwciał przeciwjądrowych mogą być związane z podwyższonym ryzykiem wystąpienia nowotworów złośliwych. Pacjenci z tej grupy wymagają regularnych profilaktycznych badań przesiewowych w kierunku nowotworów złośliwych.