Wprowadzenie

Stłuszczeniowa choroba wątroby związana z dysfunkcją metaboliczną (metabolic dysfunctionassociated steatotic liver disease – MASLD) jest najczęstszą przewlekłą chorobą wątroby na świecie i jedną z głównych przyczyn marskości wątroby, raka wątrobowokomórkowego oraz transplantacji wątroby w krajach rozwiniętych, a także istotnym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Brak profilaktyki i późne rozpoznanie MASLD prowadzą do powikłań wątrobowych, takich jak nasilenie stłuszczenia wątroby, stłuszczeniowe zapalenie wątroby związane z dysfunkcją metaboliczną (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis – MASH), progresja włóknienia wątroby (F1–F3), rozwój marskości wątroby (F4) czy raka wątrobowokomórkowego, a także do powikłań pozawątrobowych, głównie sercowo-naczyniowych: miażdżycy tętnic, choroby niedokrwiennej serca, zawału serca, udaru mózgu, oraz powikłań nerkowych – przewlekłej choroby nerek. To choroby sercowo-naczyniowe, a nie powikłania wątrobowe są główną przyczyną śmierci pacjentów tą jednostką chorobową [1–6].

Pomimo postępu medycyny profilaktyka i leczenie MASLD wciąż stanowią problem zarówno dla lekarzy POZ, jak i specjalistów, w tym hepatologów. Obecnie terapia MASLD opiera się na trzech głównych filarach. Pierwszy stanowi leczenie choroby otyłościowej z docelową trwałą redukcją masy ciała o 10% masy wyjściowej w ciągu 6 miesięcy.
Udowodniono, że trwała redukcja masy ciała może zmniejszać lub cofać stłuszczenie wątroby w zależności od jego zaawansowania i redukować początkowe stadia włóknienia wątroby. Drugi filar to eliminacja kardiometabolicznych czynników ryzyka – głównej przyczyny przedwczesnej umieralności chorych na MASLD, czyli optymalne leczenie cukrzycy typu 2, zaburzeń lipidowych i nadciśnienia tętniczego. Trzeci filar natomiast to stosowanie u chorych z rozpoznanym i potwierdzonym MASH z włóknieniem F2–F3 zatwierdzonych leków, które w badaniach klinicznych wykazały zdolność do redukcji MASH i/lub regresji włóknienia wątroby: semaglutydu i resmeritomu, a w przypadku MASH bez włóknienia leków stosowanych off-label, które w badaniach klinicznych wykazały wpływ na redukcję MASH: pioglitazonu, witaminy E, flozyn [1, 6–8].

Obecnie prowadzonych jest wiele badań klinicznych nad nowymi cząsteczkami, które mogą znaleźć potencjalne zastosowanie w terapii pacjentów z MASLD, zwłaszcza z MASH i zaawansowanym włóknieniem wątroby [9].

Możliwości terapii MASLD

Leczenie MASLD opiera się przede wszystkim na zmianie stylu życia, ponieważ to czynniki metaboliczne – takie jak nadwaga, otyłość, insulinooporność, cukrzyca, zaburzenia lipidowe – odgrywają kluczową rolę w rozwoju i progresji choroby. Podstawą jest rekomendowana dieta oparta na modelu śródziemnomorskim, z indiwidualnym ograniczeniem kcal w zależności od wyliczonego zapotrzebowania, regularna aktywność fizyczna, a także dążenie do trwałej redukcji masy ciała i ograniczenie spożywania alkoholu. Utrata ok. 10% masy ciała może prowadzić do zmniejszenia stłuszczenia wątroby, poprawy parametrów zapalnych, a nawet częściowej regresji włóknienia, ale nawet niewielka utrata masy ciała (minimum 3%) może znacząco zredukować stłuszczenie wątroby.

W wybranych przypadkach stosuje się leczenie farmakologiczne choroby otyłościowej, które ma na celu redukcję masy ciała i wpływ na inne czynniki kardiometaboliczne, które zmniejszają ryzyko występowania powikłań MASLD – zarówno wątrobowych, jak i pozawątrobowych, głównie sercowo-naczyniowych [1, 7–9].

Rekomendowanymi lekami stosowanymi w terapii choroby otyłościowej u pacjentów z MASLD są w pierwszej kolejności analogi glukagonopodobnego peptydu 1 (glucagon-like peptide-1 – GLP-1) (semaglutyd), a następnie analogi GLP-1 i glukozozależnego peptydu insulinotropowego (glucose-dependent insulinotropic peptide – GIP) (tirzepatyd), natomiast u chorych z cukrzycą typu 2 i towarzyszącą MASLD preferowaną terapią są analogi GLP-1 i inhibitory kotransportera glukozowo-sodowego 2 (sodium-glucose cotransporter 2 – SGLT2) (flozyny). W leczeniu zaburzeń lipidowych powinno się stosować statyny jako leki pierwszego wyboru, gdyż wpływają ona jednocześnie korzystnie na wątrobę, zmniejszając zaawansowanie stłuszczenia wątroby i nowotworów związanych z MASLD, w tym raka wątrobowokomórkowego, a także ryzyko sercowo-naczyniowe [10–14].

Leczenie MASLD można ująć w trzech głównych elementach (filarach):

• pierwszy filar – leczenie otyłości z docelową redukcją masy ciała o 10% masy wyjściowej w ciągu 6 miesięcy,

• drugi filar – eliminacja kardiometabolicznych czynników ryzyka – głównej przyczyny przedwczesnej umieralności chorych na MASLD,

• trzeci filar – stosowanie u chorych z MASH leków, które w badaniach klinicznych wykazały zdolność do redukcji MASH i/lub regresji włóknienia wątroby (pioglitazon, witamina E, analogi GLP-1 – semaglutyd, agoniści receptora tarczycowego β (thyroid hormone receptor β – THR-β) – resmeritom.

Wpływ procentowego zmniejszenia masy ciała na przebieg MASLD oceniono na podstawie analizy czterech randomizowanych badań, w których wykazano, że:

• zmniejszenie masy ciała o minimum 3% powoduje zmniejszenie stopnia stłuszczenia u 35–100% pacjentów w zależności od jego zaawanso­wania,

• zmniejszenie masy ciała o minimum 5% powoduje zmniejszenie nasilenia zwyrodnienia balonowatego/zapalenia u 41–100% pacjentów,

• zmniejszenie masy ciała o minimum 7% zmniejsza nasilenie MASH u 64–90% pacjentów,

• zmniejszenie masy ciała o minimum 10% powoduje regresję włóknienia (F1–F2) u 49% pacjentów [1, 7, 8].

Lekiem pierwszego wyboru w farmakoterapii choroby otyłościowej u pacjentów z MASLD na podstawie dostępnych wyników badań klinicznych (STEP i SELECT) wydaje się semaglutyd. Wybór ten jest uzasadniony jego skutecznością. Po 68 tygodniach przyjmowania semaglutydu w dawce 2,4 mg tygodniowo pacjenci osiągali redukcję masy ciała o ok. 17% masy wyjściowej (badanie STEP 1), a pacjenci z towarzyszącą cukrzycą typu 2 o blisko 11% (badanie STEP 2). Przy zastosowaniu dawki semaglutydu 7,2 mg tygodniowo (badanie STEP UP) redukcja masy ciała wzrastała do blisko 21%, a 1 na 3 osoby leczone semaglutydem w dawce 7,2 mg zmniejszyła masę ciała o ≥ 25%. Redukcja masy ciała była długotrwale kontrolowana (badania STEP 4 i 5).

Ponadto w badaniu SELECT wykazano, że od początku terapii, niezależnie od redukcji masy ciała, semaglutyd zmniejsza ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów chorujących na otyłość bez towarzyszącej cukrzycy typu 2. Leczenie to umożliwia uzyskanie redukcji ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (major adverse cardiovascular events – MACE) o 20% w stosunku do placebo, redukcję ryzyka śmiertelności całkowitej o 19%, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych o 15% oraz złożonych zdarzeń związanych z niewydolnością serca o 18%. Semaglutyd jest zalecany przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (zalecenie II A) i ekspertów Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego do stosowania w terapii otyłości w celu zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego, zgonu, zawału serca i udaru mózgu, co jest niezwykle istotne u chorych na MASLD, bowiem powikłania ze strony serca i naczyń są główną przyczyną zgonów w tej grupie pacjentów.

Terapia semaglutydem korzystnie wpływa również na inne modyfikowalne czynniki kardiometaboliczne występujące u pacjentów z MASLD. Zmniejsza o 73% (badanie SELECT) ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2 u chorych z otyłością i stanem przedcukrzycowym, natomiast o 60% zmniejsza szacowane 10-letnie ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 u chorych z otyłością (badanie STEP). Ponadto wpływa korzystnie na stężenie glukozy we krwi, triglicerydów, cholesterolu całkowitego i na ciśnienie tętnicze.

Drugim lekiem rekomendowanym w leczeniu choroby otyłościowej u pacjentów z MASLD jest tirze­patyd. Umożliwia on znaczną (SURMOUNT 1) i trwałą (SURMOUNT 4) redukcję masy ciała zarówno u chorych bez cukrzycy (redukcja o 21–22% masy wyjściowej po 72 tygodniach leczenia), jak i z cukrzycą typu 2 (redukcja o 13–16%) (SURMOUNT 2). W przeciwieństwie do semaglutydu nie zakończyły się jeszcze badania nad wpływem tirzepatydu na ryzyko sercowo-naczyniowe (badanie SURMOUNT-MMO), co jest niezwykle ważne w przypadku chorych na MASLD.

Tirezepatyd wpływa też korzystnie na inne parametry kardiometaboliczne – stężenie glukozy, cholesterolu całkowitego, triglicerydów i ciśnienie tętnicze [1, 10].

Działania niepożądane analogów GLP-1 i GIP

Do najczęstszych działań niepożądanych należą: nudności, biegunka, wymioty, ból brzucha, ból głowy.

Podczas leczenia choroby otyłościowej za pomocą semaglutydu i tirzepatydu należy zawrócić uwagę na odpowiednią podaż białka w diecie oraz systematyczną aktywność fizyczną, w tym ćwiczenia oporowe, w celu zapobiegania sarkopenii.

U pacjentów z MASLD i chorobą otyłościową po nieskutecznych próbach leczenia niefarmakologicznego, którzy nie tolerują leczenia farmakologicznego lub u których jest ono nieskuteczne, a także z nawrotem choroby otyłościowej należy rozważyć leczenie za pomocą chirurgii bariatrycznej (metabolicznej). Liczne badania potwierdzają korzystny wpływ zabiegów bariatrycznych na poprawę stłuszczenia, zapalenia i włóknienia wątroby [10].

Możliwości farmakoterapii MASH

Obecnie obserwuje się bardzo szybki rozwój badań klinicznych dotyczących MASH i leczenia farmakologicznego.

Możliwości farmakoterapii w MASH można podzielić na:

• leki zatwierdzone do leczenia MASH z włóknieniem wątroby F2–F3 – resmetirom, semaglutyd,

• leki stosowane off-label w MASH – pioglitazon, witamina E, inhibiotory SGLT2,

• terapie będące w badaniach klinicznych, najbardziej obiecujące [9, 13, 14].

Leki zatwierdzone do leczenia MASH z włóknieniem wątroby F2–F3

Resmetirom

Resmetirom to selektywny agonista THR-β, działający głównie w hepatocytach. Jest ukierunkowany na poprawę metabolizmu lipidów w wątrobie, insulinowrażliwości, redukcję tłuszczu w wątrobie, redukcję stanu zapalnego i fibrogenezy. Jest pierwszym lekiem zatwierdzonym do leczenia MASH z włóknieniem wątroby na poziomie F2–F3.

W USA został zatwierdzony przez Food and Drug Administration (FDA) w 2024 r. pod nazwą handlową Rezdiffra. Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency – EMA) wydała pozytywną opinię, rekomendując warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w Europie w czerwcu 2025 r., natomiast w sierpniu 2025 r. Komisja Europejska wydała warunkowe zezwolenie, czyniąc resmetirom pierwszym lekiem zatwierdzonym w Unii Europejskiej do leczenia MASH z włóknieniem F2–F3.

Mechanizm działania leku: zwiększa β-oksydację kwasów tłuszczowych, zmniejsza lipogenezę wątrobową, redukuje zawartość tłuszczu w hepatocytach, poprawia metabolizm cholesterolu i triglicerydów, ogranicza proces zapalny i włóknienie.

Resmetirom jest wskazany u dorosłych z MASH, umiarkowanym lub zaawansowanym włóknieniem wątroby (F2–F3), bez marskości wątroby, szczególnie u chorych bez nadwagi lub z umiarkowaną nadwagą.

Rejestrację oparto na danych z badania MAESTRO-NASH, w którym resmetirom wykazał większy odsetek remisji MASH (2,6–3 razy), poprawę włóknienia o ≥ 1 stopień (1,5–1,7 razy), istotne zmniejszenie tłuszczu w wątrobie, poprawę parametrów lipidowych.

W badaniu MAESTRO-NASH, które objęło 917 pacjentów z chorobą potwierdzoną biopsją wątroby, resmetirom w dawkach 80 mg i 100 mg po 52 tygodniach spowodował: redukcję tłuszczu w wątrobie o 37,3% i 37,0%, odpowiednio w grupach 80 mg i 100 mg vs 8,5% w grupie placebo; poprawę MASH bez pogorszenia włóknienia u 26% pacjentów otrzymujących 80 mg i u 30% otrzymujących 100 mg vs 10% w grupie placebo (p < 0,001); poprawę włóknienia o ≥ 1 stopnień bez pogorszenia MASH w grupie otrzymujących 80 mg – 27% pacjentów (p = 0,0017), w grupie otrzymujących 100 mg – 29% pacjentów (p < 0,001) vs 17% w grupie placebo; zmniejszenie parametrów wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (alanine aminotransferase – ALT) o 17% w grupie otrzymujących 80 mg i 22% w grupie otrzymujących 100 mg, aminotransferazy asparaginianowej (aspartate transaminase – AST) o 14% i 19%, odpowiednio, g-glutamylotranspeptydazy (g-glutamyl transferase – GGTP) o 22% i 27%, odpowiednio.

Efekty metaboliczne: spadek stężenia cholesterolu frakcji LDL (LDL-C) o 13% w grupie otrzymujących dawkę 80 mg i o 18% dla dawki 100 mg, spadek stężenia apolipoproteiny B (ApoB), spadek stężenia triglicerydów, spadek stężenia białka C-reaktywnego wykrywanego metodą o wysokiej czułości (high-sensitivity C-reactive protein – hs-CRP).

Do najczęstszych działań niepożądanych należą: biegunka, nudności, świąd, bóle stawów, zmęczenie, bóle pleców. Możliwe są także przejściowy wzrost ALT/AST oraz wpływ na hormony tarczycy (głównie obniżenie FT4 bez istotnych objawów klinicznych).

W praktyce w tracie terapii monitoruje się: ALT/AST, bilirubinę, lipidogram, TSH i FT4, objawy kamicy żółciowej.

Istotne są interakcje ze statynami – resmetirom może zwiększać ekspozycję na niektóre statyny. Czasem konieczna jest modyfikacja dawki – rosuwastatyna i simwastatyna nie powinny być stosowane w dawkach powyżej 20 mg na dobę, natomiast atorwasatyna i prawastatyna powyżej 40 mg na dobę.

Przed włączeniem resmetiromu wskazane jest wykonanie wyjściowych badań czynności tarczycy (TSH i FT4). Zarówno nadczynność, jak i nieleczona niedoczynność tarczycy powinny być wyrównane przed rozpoczęciem terapii.

Resmetirom wchodzi w interakcje z inhibitorami CYP2C8. W przypadku stosowania silnych inhibitorów, np. gemfibrozilu, leczenie resmetiromem jest przeciwwskazane, natomiast w przypadku stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP2C8, np. klopidogrelu, należy odpowiednio zredukować dawkę resmetiromu – u pacjentów z masą ciała co najmniej 100 kg do 80 mg na dobę, u pacjentów z masą ciała poniżej 100 kg do 60 mg na dobę.

Największe ograniczenia terapii resmetiromem: nie eliminuje całkowicie włóknienia, słabiej działa przy bardzo zaawansowanej marskości wątroby (wskazania w włóknieniu na poziomie F2–F3, nie zastępuje redukcji masy ciała, nie ma jeszcze wieloletnich danych dotyczących twardych klinicznych punktów końcowych (dekompensacja marskości wątroby, transplantacja wątroby, śmiertelność).

Lek stosuje się doustnie raz na dobę w dawce 100 mg u pacjentów z masą ciała co najmniej 100 kg oraz w dawce 80 mg u pacjentów z masą ciała mniejszą niż 100 kg [9, 14–21].

W Polsce obecnie lek ten nie jest objęty refundacją i nie znajduje się na listach refundacyjnych Ministerstwa Zdrowia. Może być dostępny komercyjnie (import), ale standardowy dostęp w ramach leczenia finansowanego przez Narodowy Fundusz Zdrowia (NFZ) czy programów lekowych nie został jeszcze wdrożony – prawdopodobnie nastąpi to w najbliższym czasie.

Semaglutyd

Semaglutyd został zaaprobowany przez FDA w sierpniu 2025 r. w USA do leczenia pacjentów z MASH z zaawansowanym włóknieniem wątroby (F2–F3), z wyłączeniem pacjentów z marskością wątroby. Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (Committee for Medicinal Products for Human Use – CHMP) wydał pozytywną opinię dla semaglutydu w leczeniu pacjentów z MASH w Europie w lutym 2026 r., a rejestrację EMA lek uzyskał 26 marca 2026 r. w leczeniu pacjentów z MASH z włóknieniem F2–F3, ale pod nową nazwą handlową – Kayshild.

Semaglutyd jest agonistą receptora GLP-1 zwiększającym wydzielanie insuliny zależne od glukozy. Obniża stężenie glukagonu, zmniejszając wątrobową produkcję glukozy, zmniejsza opróżnianie żołądka, zmniejsza apetyt, poprawia wrażliwość na insulinę, zmniejsza masę ciała i poprawia parametry lipidowe. Lek podaje się podskórnie raz w tygodniu.

Zgodnie ze wskazaniami EMA semaglutyd stosuje się razem z dietą i aktywnością fizyczną u dorosłych z: MASH, umiarkowanym lub zaawansowanym włóknieniem (F2–F3), bez marskości wątroby, szczególnie u chorych z dominującą otyłością lub cukrzycą typu 2.

Semaglutyd stosowany w leczeniu MASH jest tą samą substancją co Ozempic dla pacjentów z cukrzycą, Wegovy dla pacjentów z otyłością, tylko pod inną nazwą handlową – Kayshild.

Rejestrację oparto na danych z badania ESSENCE, w którym semaglutyd w dawce 2,4 mg wykazał wyższy odsetek remisji MASH, poprawę włóknienia bez pogorszenia MASH i redukcję stłuszczenia wątroby.

Badanie ESSENCE to badanie fazy 3, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, prowadzone w 37 krajach (1197 uczestników) w populacji pacjentów z MASH i włóknieniem wątroby F2–F3. Wyniki po 72 tygodniach (część I): ustąpienie MASH bez pogorszenia włóknienia – 62,9% w grupie badanej vs 34% w grupie placebo (p < 0,001); poprawa włóknienia bez pogorszenia MASH – 36,8% w grupie badanej vs 22,4% w grupie placebo (p < 0,001); redukcja tłuszczu i zapalenia – 62,9% pacjentów; spadek masy ciała ~10,5%; poprawa paramtrów wątrobowych i zapalnych: ALT – spadek o 40% (p < 0,001), AST – spadek o 30% (p < 0,001), GGT, PRP-C3 – 17%; ELF (enhanced liver fibrosis) – 0,6, FAST, VCTE (vibration-controlled transient elastography) – 20% – potwierdzone w testach nieinwazyjnych (non-invasive tests – NIT) i analizach post-hoc. ESSENCE część II toczy się obecnie i potrwa do 2029 r. Wykazno także poprawę parametrów sercowo-metabolicznych, w tym masy ciała, HbA_1c, hs-CRP, profilu lipidowego i ciśnienia tętniczego.

Mechanizm działania EMA opisuje głównie jako: redukcję masy ciała, poprawę metabolizmu glukozy i lipidów, zmniejszenie zapalenia, redukcję tłuszczu wątrobowego.

Rejestracja semaglutydu przez EMA ma charakter warunkowy (conditional approval), co oznacza, że korzyści uznano za wystarczająco istotne klinicznie, ale wymagane są dalsze dane długoterminowe, szczególnie dotyczące twardych klinicznych punktów końcowych (progresji włóknienia wątroby do marskości, dekompensacji choroby wątroby, transplantacji wątroby, śmiertelności).

Najczęstsze działania niepożądane semaglutydu to: biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, pogorszenie apetytu.

Klinicznie to ogromny przełom, bo jeszcze niedawno nie było żadnego zatwierdzonego analogu GLP-1 dla pacjentów z MASH. Semaglutyd stał się pierwszym GLP-1 z europejską rejestracją w tej chorobie i drugim lekiem po resmetiromie ukierunkowanym na MASH. W praktyce semaglutyd 2,4 mg (Kayshild) może być szczególnie przydatny do leczenia pacjentów z otyłością, zespołem metabolicznym, stanem przedcukrzycowym, cukrzycą typu 2 oraz z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym [9, 14, 22–24].

Semaglutyd w leczeniu pacjentów z MASH w Polsce nie jest obecnie refundowany przez NFZ i nie znajduje się na listach refundacyjnych Ministerstwa Zdrowia, nie jest też dostępny w programach lekowych. Jest natomiast szeroko dostępny komercyjne jako lek stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2 (u wybranych pacjentów z refundacją NFZ, ale do dawki 1,0 mg) czy choroby otyłościowej – do dawki 7,2 mg.

Decyzje dotyczące farmakoterapii MASH

Decyzje dotyczące farmakoterapii MASH opierają się głównie na ocenie klinicznej za pomocą testów nieinwazyjnych określających możliwość występowania MASH i obecność włóknienia wątroby na poziomie F2–F3 według skali Metavir, bez konieczności wykonania biopsji wątroby.

Testy nieinwazyjne wykorzystywane do podejmowania decyzji terapeutycznych w MASLD (tab. 1):

• FIB-4 – algorytm określający włóknienie wątroby oparty na wieku pacjenta, aktywności AST, ALT i liczbie płytek krwi,

• ELF – test wykonywany z krwi do oceny włóknienia wątroby oparty na trzech markerach: kwasie hialuronowym, N-końcowym propeptydzie prokolagenu typu III, inhibitorze metaloproteinaz tkankowych 1,

• elastografia wątroby VCTE (FibroScan),

• elastografia rezonansu magnetycznego (magnetic resonance imaging – MRI).

Jeśli FIB-4 wynosi < 1,3, to ryzyko włóknienia jest niskie, zalecana jest zmiana stylu życia, leczenie otyłości i czynników kardiometabolicznych oraz przeprowadzenie kontroli za 1–3 lat. Jeśli FIB-4 wynosi 1,3–2,67, ryzyko włóknienia jest nieokreś­lone (F1–F2) i w tym przypadku rekomendowane jest wykonanie elastografii wątroby metodą VCTE w celu dokładnej oceny włóknienia lub ELF. Jeśli sztywność wątroby w elastografii VCTE wynosi < 8 kPa lub ELF < 7,7, to włóknienie wynosi F0–F1, zalecana jest zmiana stylu życia oraz leczenie otyłości i czynników kardiometabolicznych. Jeśli sztywność wątroby w elastografii VCTE wynosi 8–12 kPa lub ELF 7,7–9,8, to włóknienie wynosi F2–F3, zaleca się ocenę metaboliczną i kwalifikację do leczenia MASH. Jeśli sztywność wątroby w elastografii VCTE wynosi > 12 kPa lub ELF > 9,8, to włóknienie jest na poziomie F3–F4, w tym przypadku należy monitorować powikłania marskości wątroby. Jeśli FIB-4 wynosi > 2,67, to ryzyko włóknienia jest duże, zazwyczaj oznacza to zaawansowane włóknienie wątroby (F3–F4). W takiej sytuacji rekomenduje się wykonanie elastografii wątroby VCTE lub biopsji wątroby.

Jeśli wynik ELF wynosi co najmniej 11,3, to ryzyko progresji zdarzeń wątrobowych jest wysokie.

W nieinwazyjnej ocenie możliwości wystąpienia MASH u pacjentów z MASLD wykorzystuje się także skalę FAST opartą na elastografii wątroby VCTE (FibroScan), która określa parametry stłuszczenia wątroby (CAP) i włóknienia (LSM) oraz parametr biochemiczny (AST), skalę MAST wykorzystującą MRI-PDFF (magnetic resonance imaging – proton density fat fraction), AST i MRE (magnetic reosonance elastography) oraz MEFIB – połączenie FIB-4 z MRE.

Wykonywanie klasycznej biopsji wątroby w MASLD jest zarezerwowane dla przypadków, w których NIT dają sprzeczne wyniki, podejrzewa się inną przyczynę choroby wątroby lub współistnienie MASLD z inną chorobą wątroby – zespół nakładania, jak również kwalifikacji do badań klinicznych.

Testy nieinwazyjne stały się podstawą kwalifikacji do leczenia, ale także monitorowania terapii MASLD i MASH.

Algorytm postępowania terapeutycznego w MASLD przedstawiono na rycinie 1.

Leki stosowane off-label w MASH

Pioglitazon i witamina E

Pioglitazon to lek z grupy tiazolidynedionów, agonista PPAR-g, stosowany w cukrzycy typu 2. Jest najlepiej przebadanym lekiem sosowanym off-label w MASH.

Wpływ pioglitazonu w dawce 30 mg na dobę i witaminy E w dawce 800 IU na dobę oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu PIVENS, które trwało 96 tygodni. Stwierdzono w nim, że pioglitazon powoduje poprawę stłuszczenia i zapalenia wątroby oraz insulinowrażliwości bez jednoznacznej poprawy włóknienia wątroby, natomiast witamina E powoduje poprawę obrazu histopatologicznego wątroby (poprawa balonizacji hepatocytów) oraz redukcję stłuszczenia i zapalenia wątroby bez istotnego wpływu na włóknienie.

Najważniejsze wnioski kliniczne z badania PIVENS: witamina E stała się jedną z pierwszych terapii farmakologicznych o udowodnionej skuteczności w MASH (u wybranych pacjentów bez cukrzycy typu 2), pioglitazon potwierdził rolę insulinooporności w patogenezie MASH, poprawa dotyczy głównie zapalenia i stłuszczenia wątroby, ale nie odwrócenia włóknienia.

Ograniczenia stosowania pioglitazonu: przyrost masy ciała, zwiększenie tkanki tłuszczowej podskórnej; retencja płynów, obrzęki; ryzyko nasilenia niewydolności serca; zwiększone ryzyko złamań osteoporotycznych kości; możliwy wpływ na zwiększone ryzyko rozwoju raka pęcherza moczowego.

Witamina E należy do witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, jest silnym antyoksydantem lipidowym chroniącym błony komórkowe przed uszkodzeniem przez wolne rodniki. Stosowana jest głównie u pacjentów bez cukrzycy z potwierdzonym MASH w biopsji wątroby.

Długotrwałe przyjmowanie wysokich dawek może zwiększać ryzyko rozwoju raka gruczołu krokowego, krwawień, udaru krwotocznego. Może też powodować nudności i bóle brzucha [1, 14, 25–28].

Inhibitory SGLT2 (flozyny)

Inhibitory SGLT2 to leki zaprojektowane w celu zwiększenia resorpcji glukozy przez nerki. Są stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2, ale ze względu na udowodnione znaczne korzyści kardioprotekcyjne znalazły również uznanie wśród kardiologów i nefrologów, którzy zaczęli je stosować w leczeniu przewlekłej niewydolności serca i przewlekłej niewydolności nerek. Glukozuria powoduje utratę masy ciała średnio 1,8 kg po 12 tygodniach leczenia u pacjentów z istniejącą wcześniej hiperglikemią.

Flozyny są jedną z najbardziej interesujących grup leków badanych w leczeniu MASH, szczególnie u pacjentów z towarzyszącą cukrzycą typu 2, otyłością i zespołem metabolicznym. Korzyści metaboliczne z ich stosowania są niezależne od glikemii.

Do grupy tej należą: empagliflozyna, dapagliflozyna, kanagliflozyna.

Coraz więcej danych wskazuje na korzystny wpływ flozyn na przebieg MASLD: redukcję stłuszczenia, poprawę parametrów wątrobowych (ALT, AST), korzyści metaboliczne – redukcja masy ciała, insulinooporności i zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego.

W 2018 r. Kuchay i wsp. w badaniu E-LIFT stwierdzili, że stosowanie empagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 w dawce 10 mg na dobę przez 20 tygodni wiązało się z redukcją stłuszczenia wątroby o 5%. W tym samym roku inna grupa odkryła, że dapagliflozyna stosowana w podobnej grupie pacjentów zmniejszyła parametr określający stopień stłuszczenia (CAP) w elastografii wątroby VCTE o ok. 10%, nie wywierając jednocześnie statystycznie istotnego wpływu na włóknienie. Połączona analiza randomizowanych kontrolowanych badań różnych inhibitorów SGLT2 autorstwa Mantovaniego i wsp. wykazała, że inhibitory SGLT2 (ze szczególnym uwzględnieniem empagliflozyny i dapagliflozyny) znacząco zmniejszają wewnątrzwątrobową akumulację lipidów. Dotychczasowe wyniki wydają się obiecujące, ale do tej pory badano małe grupy pacjentów, z krótkim okresem obserwacji. Konieczne są dalszych randomizowane badania kontrolowane placebo na większej populacji pacjentów z MASLD. Trwają również badania z zastosowaniem flozyn u pacjentów z MASLD w podwójnych terapiach łączonych z analogami GLP-1, GLP-1 i GIP, resmetiromem oraz potrójnych [14, 29, 30].

Najbardziej obiecujące leki w badaniach klinicznych

Tirzepatyd

Tirzepatyd to podwójny agonista receptorów GLP-1 i GIP podawany raz w tygodniu podskórnie, zwiększający wydzielanie insuliny zależne od glukozy. Obniża stężenie glukagonu, zmniejszając wątrobową produkcję glukozy, zwiększa wrażliwość na insulinę, nasila wydzielanie insuliny po posiłku, zmniejsza opróżnianie żołądka, apetyt, masę ciała i poprawia parametry lipidowe, ma korzystny wpływ na metabolizm tłuszczów i lipolizę.

W badaniu SYNERGY-NASH (faza 2, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie dotyczące stosowania tirzepatydu w populacji pacjentów z MASH i włóknieniem wątroby F2–F3) po 52 tygodniach wykazano: remisję MASH bez pogorszenia włóknienia [znacznie wyższy odsetek w grupach tirzepatydu vs placebo – w raportach top-line i prezentacjach EASL podawano zakresy 44–62% (zależnie od dawki: 5–15 mg) vs ~10% placebo (p < 0,001)]; poprawę włóknienia ≥ 1 stopień [51–55% w ramionach tirzepatydu w wielu analizach fazy 2 (p < 0,001)]; utratę masy ciała (bardzo znaczna – ważny mediator wpływu na wątrobę) [9, 14, 31–34].

Pemwidutyd

Pemwidutyd to podwójny agonista receptorów GLP-1 i glukagonu podawany raz w tygodniu podskórnie, zwiększający wydzielanie insuliny zależne od glukozy. Obniża stężenie glukagonu, zmniejszając wątrobową produkcję glukozy, zwiększa wrażliwość na insulinę, nasila wydzielanie insuliny po posiłku, zmniejsza opróżnianie żołądka, apetyt, masę ciała i poprawia parametry lipidowe, zwiększa wydatkowanie energii, nasila β-oksydację kwasów tłuszczowych i lipolizę, redukuje zawartość tłuszczu w wątrobie.

W badaniu IMPACT (faza 2b, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, oceniające wpływ pemwidutydu w populacji pacjentów z MASH i włóknieniem wątroby F2–F3) wykazano: rezolucję MASH bez pogorszenia włóknienia [w zależności od dawki 52,1–59,1% vs 19,1% w grupie placebo (p < 0,001)]; poprawę włóknienia ≥ 1 stopień bez pogorszenia MASH [w zależności od dawki 31,8–34,5% vs 25,9% w grupie placebo (p < 0,001)]; redukcję włóknienia o ≥ 60% u 30,6% badanych vs 8,2% w grupie placebo (p < 0,001); redukcję tłuszczu w wątrobie (MRI-PDFF) [w zależności od dawki 58–62,8% vs 16,2% w grupie placebo (p < 0,001)]; poprawę parametrów wątrobowych (Pro-C3, ELF) [9, 35].

Surwodutyd

Surwodutyd to podwójny analog GLP-1 i glukagonu, podawany podskórnie raz w tygodniu, zwiększający wydzielanie insuliny zależne od glukozy. Obniża stężenie glukagonu, zmniejszając wątrobową produkcję glukozy, zmniejsza opróżnianie żołądka, apetyt, poprawia wrażliwość na insulinę, zmniejsza masę ciała, poprawia parametry lipidowe, wpływa na wzrost wydatkowania energii, nasila β-oksydację kwasów tłuszczowych, zmniejsza zawartość tłuszczu w wątrobie.

W badaniu LIVERAGE (faza 2, obecnie trwa faza 3, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, oceniające wpływ surwodutydu w populacji pacjentów z MASH i włóknieniem wątroby F2–F3) po 48 tygodniach wykazano: rezolucję MASH bez pogorszenia włóknienia [43–62% w zależności od dawki (2,4–6 mg) vs 14% w grupie z placebo (p < 0,001)]; redukcję zawartości tłuszczu w wątrobie ≥ 30% [zmniejszenie tłuszczu wątrobowego o 57–67% w zależności od dawki vs 14% w grupie placebo (p < 0,001)]; poprawę włóknienia ≥ 1 stopień (22–36% badanych w zależności od dawki).

Kontynuacją tego badania jest SYNCHRONIZE-MASLD – obecnie faza 3, badanie z randomizacją, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, oceniające wpływ surwodutydu na redukcję tłuszczu w wątrobie i utratę masy ciała u pacjentów z nadwagą, otyłością z potwierdzonym MASH [9, 14, 36–39].

Retatrutyd

Retatrutyd to potrójny agonista receptorów GLP-1, GIP i glukagonu.

W badaniu SYNCHRONIZE-NASH (obecnie faza 3, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, oceniające wpływ retatrutydu w populacji pacjentów z MASLD) po 24 tygodniach wykazano: normalizację zawartości tłuszczu w wątrobie (< 5%) u 86% badanych przyjmujących dawkę 12 mg, 27% przyjmujących 1 mg, 52% przyjmujących 4 mg, 79% przyjmujących 8 mg vs 0% w grupie placebo; redukcję zawartości tłuszczu w wątrobie o 42,9–82,4% w zależności od dawki (1–12 mg) vs 0% w grupie placebo; związek między zmniejszeniem zwartości tłuszczu w wątrobie o 30% lub więcej a poprawą histopatologiczną wątroby u pacjentów z MASH; znaczną poprawę biomarkerów K-18 i Pro-C3 [9, 14, 40].

Inne leki w fazie badań klinicznych

Lanifibranor

Lanifibranor to doustny panagonista PPAR aktywujący trzy izoformy receptorów, działający wielokierunkowo na metabolizm lipidów, glukozy, stan zapalny i włóknienie tkanek. Aktywując PPAR-α, wpływa na β-oksydację kwasów tłuszczowych w wątrobie i mięśniach, obniżenie stężenia triglicerydów. Aktywując PPAR-γ, zwiększa wrażliwość na insulinę, adipogenezę, działa przeciwzapalnie. Aktywując PPAR-δ, zwiększa spalanie tłuszczu w mięś­niach i redukuje insulinooporność.

Obecnie trwa badanie NATIVE – randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, oceniające wpływ lanifibranoru w populacji pacjentów z MASH z włóknieniem wątroby F2–F3 [9, 41].

Denifanstat

Denifanstat to doustny inhibitor FASN (fatty acid synthase) wpływający na syntezę kwasów tłuszczowych i lipogenezę w wątrobie, powodujący zmniejszenie syntezy nowych kwasów tłuszczowych, redukcję gromadzenia tłuszczu w wątrobie oraz zmniejszenie stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego.

Obecnie trwa badanie FASCINATE-2 – randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, oceniające wpływ denifanstatu w populacji pacjentów z MASH i włóknieniem wątroby F2–F3 [9, 42].

Efruksifermin

Efruksifermin to analog ludzkiego czynnika wzrostu fibroblastów 21 (fibroblast growth factor 21 – FGF21) podawany podskórnie raz w tygodniu, ukierunkowany na poprawę metabolizmu lipidów, wrażliwości na insulinę i redukcję fibrogenezy.

Obecnie trwa badanie SYMMETRY oceniające wpływ zastosowania efruksiferminu na zaawansowane włóknienie wątroby (F4) – marskość wątroby wyrównaną w klasie A według skali Childa-Pugha w populacji pacjentów z MASH [9, 43, 44].

Efimosfermin a

Efimosfermin a to rekombinowany analog FGF21 podawany podskórnie, ukierunkowany na poprawę metabolizmu lipidów, wrażliwości na insulinę i redukcję fibrogenezy.

Obecnie trwa badanie HARMONY z zastosowaniem efimosferminu a oceniające wpływ leku na populację pacjentów z MASH z włóknieniem umiarkowanym do zaawansowanego (F2–F3) [9, 45].

Marskość wątroby u pacjentów z MASLD

MASLD jest jedną z głównych przyczyn rozwoju raka wątrobowokomórkowego, marskości wątroby i transplantacji wątroby w krajach rozwiniętych – pierwszą przyczyną marskości wątroby i transplantacji wątroby u kobiet w USA, natomiast drugą (po alkoholu) u mężczyzn. Obserwuje się wzrost częstości występowania marskości i transplantacji wątroby w przebiegu MASLD również w Polsce.

W przypadku rozpoznania marskości wątroby pacjenci powinni być objęci specjalistyczną opieką hepatologiczną w celu systematycznego monitorowania choroby, wykonywania badań screeningowych co 6 miesięcy w kierunku raka wątrobowokomórkowego (USG jamy brzusznej i AFP) oraz oceny sztywności śledziony (określenie ryzyka nadciśnienia wrotnego) lub nadzoru endoskopowego górnego odcinka przewodu pokarmowego w kierunku żylaków przełyku.

Pacjenci z zaawansowaną marskością wątroby (klasa B/C według Childa-Pugha, MELD > 16 pkt) lub rakiem wątroby powinni ponadto być objęci opieką transplantologiczną w celu kwalifikacji do transplantacji wątroby [1, 4, 5].

Podsumowanie

Postęp medycyny sprawił, że jesteśmy świadkami prawdziwej rewolucji w hepatologii związanej z leczeniem MASLD. Obecnie dysponujemy dwoma lekami zatwierdzonymi do leczenia MASH z włóknieniem wątroby na poziomie F2–F3 – semaglutydem i resmetiromem. Czekamy m.in. na końcowe wyniki dużych badań klinicznych opisanych w tym artkule, które wydają się obiecujące, szczególnie w aspekcie leków inkretynowych: agonistów GLP-1 i glukagonu oraz GLP-1, GIP i glukagonu, stosowanych w terapii otyłości i cukrzycy, które mogą przynieść wiele korzyści pacjentom z MASLD i MASH z zawansowanym włóknieniem wątroby. Przyszłością mogą być także terapie łączone podwójne, np. semaglutyd i resmetirom, tirzepatyd i resmetirom czy potrójne z flozynami.

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi European Association for the Study of Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO) podstawą postępowania w MASLD jest opieka interdyscyplinarna ukierunkowana na profilaktykę i leczenie powikłań wątrobowych i pozawątrobowych (redukcja czynników kardiometabolicznych). Głównym filarem terapii MASLD pozostaje profilaktyka i leczenie niefarmakologiczne – dieta i systematyczna aktywność fizyczna, a także postępowanie ukierunkowane na trwałą redukcję masy ciała z wykorzystaniem dostępnych w Polsce leków, szczególnie analogów GLP-1 (semaglutyd) lub GLP-1 i GIP (tirzepatyd). Leki te mogą – jak wykazują badania omówione w niniejszym artykule – korzystnie wpływać na stłuszczenie i początkowe włóknienie wątroby u chorych z MASLD, a także na czynniki kardiometaboliczne i zmniejszenie ryzyka zgonu sercowo-naczyniowego, zawału serca czy udaru mózgu. W farmakoterapii czynników kardiometabolicznych również powinno się wybierać przede wszystkim leki o udokumentowanym korzystnym wpływie na stłuszczenie wątroby: analogi GLP-1, GLP-1 i GIP, inhibitory SGLT2 w terapii cukrzycy, statyny w terapii dyslipidemii, które dodatkowo wykazują szereg korzystnych właściwości plejotropowych dotyczących wątroby, w tym zmniejszają ryzyko rozwoju raka wątrobowo­komórkowego u pacjentów z MASLD, a także leki zmniejszające ryzyko sercowo-naczyniowe.

W wytycznych i rekomendacjach dotyczących leczenia chorych z MASLD nie znalazły się leki i suplementy wspomagające funkcję wątroby, takie jak fosfolipidy sojowe, kwas tiazolidynokarboksylowy (tymonacyk), asparaginian ornityny czy kwas ursodeoksycholowy (ursodeoxycholic acid – UDCA). Zastosowanie UDCA zaleca się jdnak u chorych leczonych silnymi lekami zmniejszającymi masę ciała – semaglutydem, tirzepatydem, które stanowią podstawę leczenia choroby otyłościowej u chorych z MASLD – jako profilaktykę powikłań żółciowych, w tym rozwoju kamicy pęcherzyka żółciowego u pacjentów szybko i znacznie redukujących masę ciała. Rekomendowana dawka to 500–600 mg na dobę (w dawkach podzielonych lub przyjmowane raz na dobę). Ponadto zastosowanie UDCA może mieć korzystny wpływ na mikobiom jelitowy, który w chorobie otyłościowej i MASLD jest zaburzony [1, 9, 14].

Piśmiennictwo