eISSN: 1897-4309
ISSN: 1428-2526
Contemporary Oncology/Współczesna Onkologia
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Supplements Addendum Special Issues Editorial board Reviewers Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures
Editorial System
Submit your Manuscript
SCImago Journal & Country Rank
3/2002
vol. 6
 
Share:
Share:

Telopeptide β-CTx in multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance. Is it a new prognostic marker in the wait-and see strategy accepted for patients with MGUS?

Agnieszka Wierzbowska
,
Beata Janasik
,
Jadwiga Jarkowska-Kozłowska

Współcz Onkol (2002), vol. 6, 3, 128-136
Online publish date: 2003/03/26
Article file
- Telopeptyd.pdf  [0.78 MB]
Get citation
 
 
WSTĘP

Rozpoznanie swoistych objawów monoklonalnego rozplemu komórek stanowi w przypadku większości chorób nowotworowych podstawę dla podjęcia odpowiedniego postępowania terapeutycznego, stwarzającego szansę na wydłużenie życia chorego. Kiedy jednak na podstawie wyniku badania laboratoryjnego rozpoznawana jest gammapatia monoklonalna - serologiczny objaw nieprawidłowej proliferacji limfocytów linii B, z zasady nie jest podejmowane ukierunkowane leczenie pacjenta z tym sygnałem klonalnego rozplemu, dopóki inne badania diagnostyczne nie potwierdzą złośliwego charakteru limfoproliferacji. Brak w badaniach klinicznych i laboratoryjnych dalszych dowodów rozrostu złośliwego stanowi warunek kwalifikowania tej szczególnej dysproteinemii do immunoglobulinemii monoklonalnych o znaczeniu nieustalonym - MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significancy) [1].

Z ocen retrospektywnych wynika jednak, że u ok. 1/3 osób z MGUS, po różnym, często nawet kilkunastoletnim występowaniu w surowicy i/lub moczu homogennej immunoglobuliny pojawiają się objawy kliniczne typowe dla rozplemu zmienionych nowotworowo limfocytów linii B, najczęściej komórek krańcowego ich zróżnicowania - plazmocytów [1]. Nadal jednak nie wiadomo w następstwie czego u ok. 30 proc. osób z MGUS dochodzi do dalszych odkształceń w genomie komórek macierzystych klonu prekursorowego dla homogennych immunoglobulin [2, 3].

Sugerowana możliwość rozpoznawania wśród osób z MGUS, tych z wysokim ryzykiem transformacji w kierunku szpiczaka, na podstawie zwiększonej sekrecji Il-1β; przez klonalne plazmocyty, nie znalazła jeszcze zastosowania w rutynowej diagnostyce klinicznej [4]. Stąd u pacjentów z MGUS w dalszym ciągu praktykowana jest strategia patrz i czekaj. Kiedy jednak dochodzi do kompleksowych zmian w genomie komórek linii B i w związku z tym do zmian w ekspresji ich struktur powierzchniowych (Syndecan-1, VLA-4, VLA-5, ICAM-1, NCAM) oraz sekrecyjnych (Il-β, Il-3, Il-6, TNF-β, TGF-β, IGF-1) następstwem immanentnym zasiedlania się w szpiku zmienionych plazmocytów jest degradacja macierzy kostnej otaczającej rdzeń nowotworowy [4, 5, 6, 7, 8, 9]. Białkowe i mineralne produkty tej degradacji uwalniane i przenoszone do płynów ustrojowych pozwalają oceniać stopień aktywowania osteoklastów i postępującą osteolizę [10].

Spośród zidentyfikowanych w ostatnich latach produktów rozpadu kolagenu typu I, wysoką swoistością strukturalną charakteryzuje się usieciowany pyrolidyną i dezoksypirolidyną C-końcowy fragment łańcucha a1 cząsteczki białka - telopeptyd β-CTx z epitopem EKAHDGGR [11].

Celem przeprowadzonych przez nas badań była ocena częstości występowania zwiększonych stężeń telopeptydu β-CTx w surowicy chorych na MM i pacjentów z MGUS na tle oznaczonych równocześnie stężeń efektora cytokin zapalnych i osteotropowych - białka C-reaktywnego oraz tradycyjnego, laboratoryjnego wskaźnika osteolizy - wapnia całkowitego. Ponadto stężenia β-CTx oznaczone w surowicy chorych na MM porównano z oznaczonymi w surowicy tych osób stężeniami Il-6 i sIl-6R - aktywatorami łańcucha tranduktorowego TRAF 6 osteoklastów [12, 13].



PACJENCI I METODY

Badania przeprowadzono u 40 chorych na MM, 19 pacjentów z MGUS i 20 osób zdrowych. W surowicy wszystkich chorych na szpiczaka mnogiego oznaczono stężenia b-CTx, CRP, Cac, a u większości (n=31) dodatkowo Il-6 i sIl-6R. W grupie chorych na MM było 18 kobiet i 22 mężczyzn w wieku 43-90 lat (mediana = 69 lat). Stopień zaawansowania rozrostu i okres kliniczny choroby ustalany był z uwzględnieniem kryteriów Durie i Salomona, a stopień zaawansowania zmian w tkance kostnej wg oceny RTG, zgodnie z przyjętą dla szpiczaków punktacją 0, 1, 2, 3 (0 - brak zmian, 1 - osteoporoza, 2 - mniej niż 10 ognisk osteolitycznych, 3 - więcej niż 10 ognisk osteolitycznych) [14]. Każdy pacjent w dniu pobierania krwi był poddany badaniu lekarskiemu w celu wykluczenia infekcji lub innych odczynów odpornościowych. Charakterystykę kliniczną chorych ujęto w tab. 1.



U osób z MGUS i u osób zdrowych oznaczono w surowicy stężenia β-CTx, CRP i Cac. U osób z MGUS badania przeprowadzone były w trakcie rozpoznawanej po raz pierwszy dysproteinemii, która stanowiła dodatkowe powikłanie choroby podstawowej o charakterze przewlekłym. W grupie tej było 6 kobiet i 13 mężczyzn w wieku 47-80 lat (mediana=67). U 5 osób leczoną chorobą przewlekłą była cukrzyca, u 3 osób niewydolność krążenia, w tym u 1 choroba wieńcowa z zaostrzeniem, u 2 osób zapalenie pęcherzyka żółciowego z przewlekłym zapaleniem trzustki, a ponadto pojedynczo: rak krtani, przewlekłe zapalenie wątroby, przerost gruczołu krokowego, udar mózgu, stwardnienie rozsiane, rozedma płuc, infekcja układu moczowego, krwawienia z nosa. Do grupy tej włączono także pacjenta z mIg, badanego ambulatoryjnie, który nie zgłaszał żadnych dolegliwości wymagających hospitalizacji. U wszystkich osób z tej grupy homogenną immunoglobuliną była IgG typu κ lub χ (κ=11, χ=8).
W grupie osób zdrowych było 19 kobiet i 6 mężczyzn w wieku 46-81 lat (mediana=58). Osoby te nie zgłaszały dolegliwości, które (poza wiekiem) mogłyby mieć wpływ na poziom oznaczanych wskaźników.

Krew do badań pobierano w godzinach rannych od osób będących na czczo.
Stężenia telopeptydu β-CTx oznaczane były w materiale uprzednio mrożonym w temp. -200C, metodą immunoenzymatyczną, przy użyciu zestawu odczynnikowego Serum CrossLabsTM One Step Elisa firmy Osteometer-Biotech. Przeciwciało monoklonalne użyte w tym zestawie rozpoznaje b izomer epitopu EHAHDGGR w łańcuchu a1 kolagenu typu I.



Stężenia białka C-reaktywnego oznaczano metodą immunonefelometryczną w nefelometerze firmy Beckman typ Array 360, bezpośrednio po uzyskaniu surowic. Poziom wapnia całkowitego oznaczano metodą kolorymetryczną w analizatorze firmy Vitros z użyciem zestawu Vitros Ektachem Clinical Chemistry Slides w surowicach świeżych i mrożonych. Stężenia Il-6 oraz receptora sIl-6R oznaczano metodą immunoenzymatyczną typu Elisa, wykorzystując zestawy odczynnikowe firmy Quantiline R&D System Inc. USA. Analizę statystyczną uzyskanych wyników przeprowadzono za pomocą testu U-Manna-Whitney'a i współczynników korelacji Pearsona z użyciem programu komputerowego Statistica.



WYNIKI

Stężenia wskaźników osteolizy (β-CTx i Cac.) i ostrej fazy (CRP)
u wszystkich badanych oraz ocena statystyczna zależności


Stężenia telopeptydu β-CTx w surowicy większości chorych na MM były znacznie wyższe niż w surowicy osób zdrowych. Najwyższe stężenie telopeptydu oznaczone u chorego na MM wynosiło 41 500 pM/l i było prawie 6-krotnie wyższe od przyjętej wartości granicznej 7 000 pM/l - najwyższego stężenia oznaczonego w surowicy osób zdrowych. U 18/40 chorych na MM stężenia β-CTx przekraczały tę wartość, a mediana stężeń dla tej grupy chorych równa 6 800 pM/L była 2-krotnie wyższa od mediany stężeń β-CTx w grupie osób zdrowych. Również stężenia telopeptydu w surowicy chorych na MM i w surowicy osób z MGUS różniły się istotnie (p=0,035). Natomiast nie było istotnych różnic pomiędzy stężeniami b-CTx w surowicy osób z MGUS i osób zdrowych (p=0,106), choć wartość średnia i mediana stężeń u osób z MGUS były wyższe niż u osób zdrowych (tab. 2.).



Stężenia białka C-reaktywnego w surowicy chorych na MM były wyższe i różniły się w sposób istotny od stężeń tego białka w surowicy osób z MGUS (p=0,0388) i osób zdrowych (p=0,0364). Natomiast pomiędzy stężeniami CRP u osób z MGUS i osób zdrowych różnice nie były znamienne statystycznie (p=0,391). Stężenia wapnia całkowitego w surowicy chorych na MM nie różniły się istotnie od stężeń tego pierwiastka w surowicy osób z MGUS (p=0,65) i osób zdrowych (p=0,538) także i wtedy, gdy analizowano poziomy wapnia skorygowane w stosunku do stężenia albuminy (ryc. 1.).

U chorych na szpiczaka mnogiego stężenia markera osteolizy - telopeptydu
β-CTx korelowały istotnie ze stężeniami najsilniejszego spośród białek ostrej fazy- białka C-reaktywnego (r=0,40) i poziomami wapnia w surowicy (r=0,49). Nie było natomiast zależności istotnej pomiędzy stężeniami CRP i wapnia całkowitego (r=0,16).



U pacjentów z MGUS pomiędzy stężeniami wskaźników osteolizy β-CTx i Cac. oraz ostrej fazy CRP nie było zależności istotnej na poziomie pmniejsze bądź równe 0,05.



Stężenia Il-6 i sIl-6R u chorych na MM

Stężenia Il-6 i sIl-6R w surowicy chorych na MM były istotnie wyższe przy pŁ0,001 od stężeń tych mediatorów oznaczonych w surowicy osób zdrowych (tab. 3.).



Zależność pomiędzy oznaczonymi w surowicy chorych na MM stężeniami aktywatorów (Il-6, sIl-6R) i ich efektorów (β-CTx, CRP)
Stężenia markera osteolizy - telopeptydu β-CTx nie występują w zależności istotnej ze stężeniami Il-6 (r=0,142), a korelują istotnie ze stężeniami rozpuszczalnej formy receptora tej cytokiny (r=0,494). Odwrotnie, stężenia CRP korelują ze stężeniami interleukiny-6 (r=0,45), a nie korelują ze stężeniami sIl-6R (r=0,17). Brak także istotnej zależności pomiędzy stężeniami Il-6 i sIl-6R (r=0,05) (ryc. 2.).



Zależność pomiędzy stężeniami β-CTx u chorych na MM a stadium i fazą choroby oraz stopniem zaawansowania zmian w tkance kostnej

Stężenia telopeptydu w zestawieniu z oceną kliniczną choroby różnią się istotnie między sobą przy p mniejszym bądź równym 0,05. Począwszy od stadium IIB i w dalszych stadiach wartości b-CTx były istotnie coraz wyższe, a poziomy istotności różnic były następujące: dla IIA/IIIB p=0,02; IIB/IIIB p=0,045; IIIA/IIIB p=0,013. Uwzględniając fazy choroby stwierdzono wzrost stężenia β-CTx u 13/25 chorych w fazie rozpoznania, u 6/9 w fazie progresji i u 1/6 w fazie stabilizacji choroby. Wartości średnie ze stężeń β-CTx, zestawionych odpowiednio z oceną radiologiczną zmian kostnych były coraz wyższe, a różnica istotna statystycznie występowała pomiędzy stężeniami telopeptydu u chorych z 1 i 3 stopniem zmian (p mniejszym bądź równym 0,014) (ryc. 3. i 4.).



DYSKUSJA

Postępująca degradacja tkanki kostnej jako następstwo interakcji komórek podścieliska szpiku z plazmocytami o zmienionej ekspresji cząsteczek adhezyjnych i cytokin osteotropowych stanowi w przypadku osób z MGUS sygnał pogłębiającej się niestabilności kariotypowej [4, 6, 15, 16]. Niestabilność ta pozostaje w relacji z proliferacją i różnicowaniem się prekursorów limfo-hematopoetycznych w szpiku oraz progresją kliniczną w kierunku szpiczaka mnogiego [3]. Do chwili obecnej nie rozpoznano na podstawie przeprowadzonych badań genotypów osób z MGUS konwencjonalnego kariotypu sugerującego prawdopodobieństwo przekształcenia się tej limfoproliferacji łagodnej w rozrost o charakterze złośliwym [3, 17]. Dlatego nieinwazyjne serologiczne wskaźniki patomechanizmów wyzwalanych przez transformujące się plazmocyty są bardzo użyteczne w trakcie obserwacji pacjentów z MGUS. Przy ewentualnej zmianie kwalifikacji monoklonalnej immunoglobulinemii i włączaniu osoby z MGUS do programu swoistego leczenia, pod uwagę brane są przede wszystkim dynamika przyrostu stężenia monoklonalnej Ig oraz objawy rozprzestrzeniania się zmian litycznych w tkance kostnej [18]. W przypadku tych ostatnich, bardzo dobrym narzędziem oceny wydaje się być telopeptyd β-CTx [19].



U badanych przez nas chorych na MM wzrost stężenia b-CTX stwierdzono u 45 proc. osób, podczas gdy stężenie tradycyjnego, biochemicznego wskaźnika osteolizy - wapnia całkowitego było zwiększone tylko u 11/40 badanych. Zwiększony prawie u połowy chorych na MM poziom produktu rozpadu kolagenu - telopeptyd β-CTx jest istotnie skorelowany z oznaczonymi u chorych stężeniami Cac. i CRP, a fakt ten jest zgodny z aktualnym stanem wiedzy na temat udziału plejotropowej Il-6 w aktywowaniu procesu osteolizy poprzez stymulację syntezy RANKL i wpływ na ekspresje receptora RANK [12, 20, 21]. Jeżeli jednak stężenia wskaźnika degradacji macierzy kostnej występują w zależności istotnej ze stężeniami innego efektora aktywności interleukiny-6 - białka C-reaktywnego (r=0,40) to pomiędzy β-CTx a stężeniem samej Il-6 takiej zależności nie stwierdzono. Natomiast pomiędzy stężeniem rozpuszczalnej formy receptora Il-6 a stężeniem β-CTX zależność istotna występuje (r=0,46). W konsekwencji stężenia Il-6 w surowicy chorych na MM nie korelują ze stężeniami sIl-6R. Brak relacji ilościowych pomiędzy Il-6 a sIl-6R nie ułatwia interpretacji uzyskanych przez nas wyników, zgodny jest jednak z obserwacjami tych autorów, którzy także nie stwierdzali u chorych na MM zależności statystycznie istotnej pomiędzy stężeniami plejotropowej Il-6 a stężeniem jej receptora uwalnianego z powierzchni komórek wrażliwych na cytokinę [13, 22, 23].



Na podstawie dotychczasowych badań przeprowadzonych u chorych na MM wiadomo, że stężenia Il-6 w surowicy są pochodną stopnia syntezy tej interleukiny przez transformowane plazmocyty oraz znacznie efektywniejszej jej produkcji w makrofagach mikrośrodowiska szpiku. W efekcie zarówno autokrynna, jak i parakrynna produkcja Il-6 odzwierciedla aktywność proliferacyjną klonu nowotworowych plazmocytów, stopień zaawansowania rozrostu i rozległość patogennych, międzykomórkowych oddziaływań w szpiku [7, 12, 20].

Także stężenia sIl-6R wg wielu autorów odzwierciedlają u chorych na MM stopień rozrostu nowotworowych plazmocytów, stan zaawansowania i aktywność choroby [13, 16, 25].

Z tego względu interesujące byłoby jednoznaczne wyjaśnienie wzajemnych relacji pomiędzy telopeptydem β-CTx - wskaźnikiem postępującej osteolizy u chorych na MM a Il-6 i sIl-6R - induktorami osteoklastów i sekrecji enzymów lizosomalnych degradujących macierz kostną.



Wyjaśnienie tych relacji wydaje się nam tym bardziej interesujące, że u badanych przez nas chorych na MM z kolei stężenia CRP korelują z poziomem Il-6 (r=0,45), a nie korelują ze stężeniami sIl-6R. Chwilowo można tylko przypuszczać, że agonistyczne oddziaływania Il-6 i sIl-6R na receptor RANK i łańcuch TRAF 6 osteoklastów i być może brak neutralizującego wpływu osteoprotegryny powodują, że proces degradacji tkanki kostnej jest silniej uzależniony od masy nowotworowych plazmocytów i nieprawidłowych międzykomórkowych oddziaływań w mikrośrodowisku szpiku, niż kreowany głównie przez Il-6 proces syntezy białek ostrej fazy [12, 21, 26]. Sugestię tę potwierdzać może występowanie u badanych przez nas chorych na MM korelacji pomiędzy podwyższonymi stężeniami β-CTx a klinicznym stadium zaawansowania szpiczaka i stopnia degradacji tkanki kostnej wg oceny RTG oraz wysoka częstość podwyższonych stężeń telopeptydu w surowicach osób z zaawansowanym stadium rozrostu (IIIA i IIIB - 18/23).



Istotną wymowę mają także stężenia β-CTx w zestawieniu z fazą kliniczną szpiczaka. Spośród 25 chorych będących w fazie rozpoznania zwiększone stężenia telopeptydu miało 13 (52 proc.), spośród 9 chorych w fazie progresji zwiększone stężenia β-CTx miało 6 (67 proc.), a wśród 6 w okresie stabilizacji tylko u 1 osoby stężenia markera osteolizy przekraczały przyjętą wartość graniczną. Prawidłowe stężenia telopeptydu prawie u wszystkich badanych w okresie stabilizacji choroby (5/6) pozostają w zgodzie z podkreślaną w piśmiennictwie użytecznością oznaczeń produktów degradacji kolagenu w śledzeniu i ocenie bieżących zmian w tkance kostnej [27].
Należy także pamiętać, że w aktywowaniu resorpcyjnego oddziaływania osteoklastów uczestniczą i inne, osteotropowe cytokiny: Il-1β, TNF, PTHrP i wiele RANKL, wśród których stężenia Il-1β i TNF korelują z agresywnością i stadium rozrostu u chorych na MM [6, 21, 27].



Podobnie do wyników naszych badań, istotną zależność w przyroście stężenia innego produktu degradacji kolagenu - telopeptydu ICTP w stosunku do stadium zaawansowania MM wykazali Abildgaard i wsp. oraz Elomaa i wsp. Według nich stężenia ICTP były podwyższone u ok. 60 proc. chorych na MM i dodatkowo korelowały z poziomem β2-mikroglobuliny [28, 29]. Również Fonseca i wsp. oceniając obrót tkanki kostnej u chorych na MM (n=313) wykazali, iż stężenia telopeptydu ICTP silnie korelują ze stadium choroby wg klasyfikacji Durie i Salomona, a częstość podwyższonych stężeń telopeptydu była znacznie większa u chorych w III stadium (61 proc.) niż w I (31 proc.) i II (43 proc.) [30].



Punktując na tle zachowania się telopeptydu β-CTx u chorych na MM przydatność jego oznaczeń w monitorowaniu progresji gammapatii typu MGUS w rozrost o charakterze złośliwym należy podkreślić, iż u badanych przez nas osób z MGUS zwiększone stężenia telopeptydu ponad wartość graniczną stwierdzono tylko u 4 spośród 19 badanych, a wzrost stężenia, jak wynika z porównania ze stężeniem β-CTx u osób zdrowych w równoległej grupie wiekowej, nie jest statystycznie istotny przy p mniejszym bądź równym 0,05.



Zwiększone w sposób nieznamienny tylko u 4/19 osób z MGUS stężenia b-CTx w surowicy mogą potwierdzać, iż plazmocyty na tym etapie odmienności, wg Hallek i wsp. z zaburzeniami w apoptozie, ale bez zmian w ekspresji struktur powierzchniowych nie podlegają atypowej fiksacji w szpiku i nie mają wpływu, lub tylko w stopniu nieznaczącym na proces degradacji tkanki kostnej [3].



Podsumowując wyniki przeprowadzonych oznaczeń telopeptydu β-CTx u chorych na MM i u osób z MGUS można sądzić, iż monitorowanie stężeń tego fragmentu kolagenu w surowicy osób z monoklonalną gammapatią ocenioną wstępnie jako następstwo niestabilności kariotypowej o trudnym do przewidzenia przebiegu może być przydatnym, bo czulszym niż hiperkalcemia, wskaźnikiem osteolizy - procesu immanentnie związanego z progresją limfoproliferacji typu MGUS w kierunku rozrostu złośliwego.



PIŚMIENNICTWO

1. Kyle RA. Monoclonal gammopathy of undetermined of significance and solitary plasmocytoma. Haematology/Oncology Clinics of North America 1997; 11: 71-85.
2. Chesi M, Brents A, Ely S, et al. Activated fibroblast growth factor 3 in an oncogene that contributes to tumor progression in multiple myeloma. Blood 1997; 729-36.
3. Hallek M, Bergsagel P, Anderson KC. Multiple myeloma: increasing evidence for a multistep transformation process. Blood 1998; 91: 3-21.
4. Lacy MK, Donovan A, Heimbach JK, et al. Comparison of interleukin-1 expression by in situ hybrydization in MGUS and MM. Blood 1999; 93: 300-5.
5. Caligaris-Cappio F, Gregoretti MG, Merico F, et al. Bone marrow microenvironment and the progression of multiple myeloma. Leukaemia and Lymphoma 1992; 8: 15-22.
6. Donovan KA, Lacy MQ, Kline MP, et al. Contrast in cytokine expression between patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance or multiple myeloma. Leukaemia 1998; 12: 593-600.
7. Helfrich MH, Livingstone E, Franklin IM, et al. Expression of adhesion molecules in malignant plasma cells in multiple myeloma: comparison with normal plasma cells and functional significance. Haematological Oncology 1997; 11: 28-38.
8. Nishimoto N, Shima Y, Yoshizaki K, et al. Myeloma biology and theraphy. Haematology/Oncology Clinics of North America 1997; 11: 159-69.
9. Van Riet I, Van Camp B. The involvement of adhesion molecules in the biology in multiple myeloma. 1993; 9: 441-52.
10. Abildgaard N, Bentzen SN, Nielsen JL, et al. Serum markers of bone metabolism in multiple myeloma: prognostic value of the carboxy-terminal telopeptide of type I collagen (ICTP). British Journal of Haematology 1997; 96: 103-10.
11. Bonde M, Garnero P, Fledelius Ch, et al. Measurement of bone degradation products in serum using antibodies reactive with an isomerised form of an 8 amino acid sequence of the C - telopeptyde of type I collagen. Journal Bone Minerals Research 1997; 12: 1028-34.
12. Klein B, Zhang X-G, Lu Z-Y, et al. Interleukin-6 in human multiple myeloma. Blood 1995; 85: 863-72.
13. Stasi R, Brunetti M, Parma A, et al. The prognostic value of soluble Interleukin - 6 receptor in patients with multiple myeloma. Cancer 1998; 82: 1860-6.
14. Durie BG, Salomon SE. A clinical staging system for multiple myeloma: correlation of measured myeloma all mass with presenting clinical features, response to treatment and survival. Cancer 1975; 36: 842-6.
15. Abildgaard N, Glerup H, Rungby J, Bendix-Hansen K, et al. Biochemical markers of bone metabolism reflect osteoclastic and osteoblastic activity in multiple myeloma. European Journal of Haematology 2000; 64: 121-9.
16. Seidel C, Sundan A, Hjorth M, et al. Serum Syndecan-1: a new independent prognostic marker in multiple myeloma. Blood 2000; 95: 388-92.
17. Dring AM, Davies FE, Rollinson SJ, et al. Interleukin-6, tumour necrosis factor and lymphotoxin polymorphisms in MGUS and MM. British Journal Haematology 2001; 112: 248-53.
18. Boccadoro M, Pileri A. Plasma cell dyscrasia: classification, clinical and laboratory characteristics and differential diagnosis. Cancer 1998; 82: 1860-6.
19. Fledelius Ch, Johnsen A, Cloos P, et al. Characterization of urinary degradation products derived from type I collagen. J Biol Chem 1997; 272: 9975-9763.
20. Anderson KC, Lust JA. Role of cytokines in multiple myeloma. Seminars in Haematology 1999; 36: 14-20.
21. Hofbauer LC, Neubauer A, Heufelder AE. Receptor activator of nuclear factor kB ligand and osteoprotegrin. Cancer 2001; 92: 460-70.
22. Kyrstonis MC, Dedoussis G, Zervas C, et al. Soluble interleukin-6 receptor (sIl-6R) a new prognostic factor in multiple myeloma. British Journal of Haematology 1996; 93: 398-400.
23. Pulkki K, Pelliniemi TT, Rajamaki A, et al. Soluble interleukin-6 receptor as a prognostic factor in multiple myeloma. British Journal of Haematology 1996; 92: 370-4.
24. Greipp PR, Gaillard JP, Kalish LA, et al. Independent prognostic value sIl-6R in Eastern cooperative oncology group (ECOG) myeloma trial E9847. Proceedings of American Society Clinical Oncology. 1993; 12: 404-12.
25. Wierzbowska A, Urbańska-Ryś H, Robak T. Circulating Il-6-type cytokines and sIl-6R in patients with multiple myeloma. British Journal of Haematology 1999; 105: 412-9.
26. Bataille R, Manolagas SC, Berenson JR. Pathogenesis and management of bone lesions in multiple myeloma. Haematology/Oncology Clinics of North America 1997; 11: 349-59.
27. Sati HIA, Apperley JF, Greaves M, et al. Interleukin-6 is expressed by plasma cells from patients with multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance. British Journal of Haematology 1998; 101: 287-95.
28. Abildgaard N, Nielsen JL, Heickendorff L. Connective tissue components in serum in multiple myeloma: analyses of propeptides of type I and type III procollagens, type I collagen telopeptide and hyaluronan. American Journal of Hematology 1994; 46: 173-8.
29. Elomaa I, Virkunnen P, Risteli L, Risteli J. Serum concentration of thecross-linked carboxyterminal telopeptide of type I collagen (ICTP) is a useful prognostic indicator in multiple myeloma. British Journal Cancer 1992; 66: 337-41.
30. Fonseca R, Trendle MC, Leong T, et al. Prognostic value of serum markers of bone metabolism in untreated multiple myeloma patients. British Journal of Haematology 2000; 109: 24-9.



ADRES DO KORESPONDENCJI

dr n. przyr. Jadwiga Jarkowska-Kozłowska

Katedra Diagnostyki Laboratoryjnej

Akademia Medyczna

ul. Kopcińskiego 22

90-153 Łódź






Copyright: © 2003 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2024 Termedia Sp. z o.o.
Developed by Bentus.