Terapia ewerolimusem u pacjenta z zaawansowanym nowotworem neuroendokrynnym trzustki - Opis przypadku
Wzrost występowania nowotworów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego jest spowodowany nie tylko rzeczywistym wzrostem zachorowalności, ale także postępem w zakresie diagnostyki tych nowotworów. Właściwe rozpoznanie oraz ocena stopnia zaawansowania choroby pozwala na określenie rokowania oraz wybór optymalnego schematu leczenia. Przedstawiony przypadek kliniczny chorego z zaawansowanym nowotworem neuroendokrynnym trzustki leczonego ewerolimusem dowodzi skuteczności terapii celowanej.
Nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego, wcześniej uznawane za bardzo rzadkie, obecnie rozpoznaje się znacznie częściej. Jest to spowodowane nie tylko rzeczywistym wzrostem zachorowalności, ale także zwiększeniem wykrywalności wynikającej z poprawy diagnostyki. Nowotwory neuroendokrynne trzustki stanowią prawie 10% nowotworów tego narządu1. Ich przebieg jest mniej agresywny niż w przypadku raka gruczołowego trzustki. Właściwe rozpoznanie oraz ocena stopnia zaawansowania choroby pozwala na określenie rokowania oraz wybór optymalnego leczenia uzależnionego od charakterystyki guza, w tym ekspresji receptorów somatostatynowych. Najczęściej występującymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki są insulinoma (w 90% łagodny) i gastrinoma (najczęściej złośliwy)2. W 80% są to guzy nieczynne hormonalnie, co może mieć wpływ na opóźnienie rozpoznania. U ponad połowy pacjentów z nowotworami neuroendokrynnymi trzustki chorobę rozpoznaje się już w stadium zaawansowanym. Wskaźniki przeżycia pięcioletniego dla takich pacjentów wynoszą 27%3.
OPIS PRZYPADKU
62–letni mężczyzna zgłosił się w marcu 2011 do Białostockiego Centrum Onkologii z rozpoznaniem neuroendokrynnego raka trzustki. Choroba rozpoczęła się 3 miesiące wcześniej , kiedy to chory był dwukrotnie hospitalizowany w oddziale gastroenterologii z powodu krwawienia z przewodu pokarmowego. W wykonanej gastroskopii stwierdzono zapalenie błony śluzowej żołądka i dwunastnicy z obecnością nadżerek oraz żylaki żołądka. Nie pobrano wówczas wycinka, ani nie przeprowadzono dalszej diagnostyki. W leczeniu stosowano inhibitory pompy protonowej oraz kilkakrotnie przetoczono masę erytrocytarną z powodu znacznego stopnia niedokrwistości. Pacjent zgłaszał również osłabienie, zawroty głowy, brak apetytu, bóle brzucha. W przeciągu ostatnich trzech miesięcy schudł około 8 kilogramów. W trakcie kolejnej hospitalizacji wykonano badania obrazowe na podstawie których stwierdzono duży guz ogona trzustki o średnicy 104x95mm z naciekiem śledziony i naczyń śledzionowych z wytworzeniem krążenia obocznego(żylaki) oraz liczne przerzuty w obu płatach wątroby o średnicy do 23 mm. W celu ustalenia rozpoznania wykonano biopsję zmian przerzutowych w wątrobie. Wynik badania histopatologicznego: obraz może odpowiadać przerzutowi raka neuroendokrynnego, synaptofizyna(+), chromogranina(+), Ki67-10%. W dalszej kolejności wykonano badanie scyntygraficzne receptorów somatostatynowych z zastosowaniem 99m-TC-HYNIC-octrotate, które potwierdziło obecność ognisk w wątrobie oraz ogonie trzustki i śledzionie. Oznaczone w lutym 2011 stężenie chromograniny A wyniosło 658 ng/ml (norma do 94ng/ml). Przy przyjęciu stan pacjenta był średni ( WHO 1 ). W badaniu przedmiotowym stwierdzono guz w jamie brzusznej, natomiast w badaniach dodatkowych zwiększone parametry wątrobowe oraz niewielkiego stopnia niedokrwistość. Po wykonaniu wszystkich niezbędnych badań chorego zakwalifikowano do leczenia analogiem somatostatyny o przedłużonym działaniu. Leczenie rozpoczęto w marcu 2011 roku, chory otrzymał oktreotyd LAR w dawce 20mg/domięśniowo co 28 dni. Tolerancja leczenia była dobra, obserwowano jedynie wzmożoną perystaltykę. W kwietniu 2011 roku pacjent ponownie trafił do szpitala z powodu krwawienia z przewodu pokarmowego. W gastroskopii stwierdzono nadżerkowe zapalenie błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. Chory po raz kolejny otrzymał 5 jednostek masy erytrocytarnej. Oznaczona w dniu 27 kwietnia chromogranina A wyniosła 604,71ng/ml. Do lipca 2011 kontynuowano leczenie oktreotydem LAR w dawce 20mg co 28 dni. Od 20 lipca dawka została zwiększona do 30mg. W wykonanej w sierpniu scyntygrafii receptorów somatostatynowych stwierdzono zwiększenie rozmiarów guza trzustki oraz ognisk przerzutowych w wątrobie. W badaniu CT jamy brzusznej z września 2011 potwierdzono progresję choroby: wzrost liczby i wielkości zmian w wątrobie (największe ognisko o średnicy 39mm), powiększenie guza w trzustce do wymiarów 144x123mm oraz pojawienie się przerzutów w węzłach chłonnych. Oznaczone wówczas stężenie chromograniny A wyniosło 1507 ng/ml. Poza zgłaszanym brakiem apetytu, pacjent pozostawał w dobrym stanie ogólnym. Od października 2011 roku po uzyskaniu zgody z NFZ włączono terapię ewerolimusem w dawce 10mg/dobę z jednoczesną kontynuacją okterotydu LAR w dawce 30mg domięśniowo co 28 dni. Oznaczone miesiąc później stężenie chromograniny wyniosło 1182,0ng/ml, a wykonana tomografia komputerowa jamy brzusznej w styczniu 2012 wykazała stabilizację zmian przerzutowych w wątrobie oraz znaczną regresję guza trzustki (do wymiarów 106x93mm). We wrześniu 2012 roku leczenie jest nadal kontynuowane, a wynik badania tomograficznego jamy brzusznej potwierdza stabilizację choroby. Wynik chromograniny A uległ znacznemu zmniejszeniu i obecnie wynosi 532,5ng/ml. Pacjent bardzo dobrze toleruje leczenie, nie obserwuje się żadnych poważnych działań niepożądanych. Chory pozostaje w bardzo dobrym stanie ogólnym, WHO-0. Pracuje na działce, wykonuje wiele czynności domowych. Poza inhibitorami pompy protonowej nie przyjmuje dodatkowo żadnych leków. Czas trwania stabilizacji choroby wynosi obecnie 11 miesięcy.
KOMENTARZ
Przedstawiony przypadek kliniczny chorego z nowotworem neuroendokrynnym trzustki jest typowy. Objawy nieżytu żołądka z nadżerkami i krwawieniami sugerują zespół Zollingera –Ellisona, który jest związany z przebiegiem gastrinomy. U chorego nie wykonano badań potwierdzających to rozpoznanie np. stężenie gastryny. W momencie rozpoznania choroba była już w stadium zaawansowanym, niepozwalającym na zastosowanie leczenia miejscowego. Chory otrzymał leczenie oktreotydem LAR, co pozwoliło na uzyskanie 5-miesięcznej kontroli choroby. W momencie progresji choroby zdecydowano się na zastosowanie ewerolimusu - inhibiotora kinazy serynowo-treoninowej mTOR. Kinaza mTOR pełni istotną funkcję regulacyjną w podziale komórek guza, wzroście naczyń krwionośnych oraz metabolizmie komórkowym. Dane pochodzące z badań przedklinicznych i klinicznych wskazują na rolę mTOR w powstawaniu i progresji nowotworów różnego pochodzenia, w tym również nowotworów neuroendokrynnych trzustki.
Lek został zarejestrowany na podstawie wyników badania RADIANT-3, największego badania klinicznego III fazy u pacjentów z zaawansowanymi NET trzustki, które wykazało, że ewerolimus w porównaniu do placebo ponad dwukrotnie wydłużał przeżycie wolne od progresji (mediana 4,6 miesiąca dla placebo vs. 11,0 miesięcy dla ewerolimusu) oraz zmniejszał o 65% ryzyko progresji nowotworu4. Co istotne, we wszystkich podgrupach pacjentów otrzymujących ewerolimus, niezależnie od stopnia zróżnicowania nowotworu (stopień złośliwości 1 lub 2), wcześniejszej terapii lub jej braku (analogi somatostatyny, chemioterapia) stwierdzono poprawę w zakresie przeżycia wolnego od progresji choroby. Zastosowanie ewerolimusu w praktyce klinicznej może być zatem rozważane zarówno w 1 linii leczenia NET trzustki, np. przy przeciwskazaniach do chemioterapii jak i po niepowodzeniu wcześniejszych terapii5. U ponad 1/3 pacjentów uzyskano długotrwałą odpowiedź na leczenie (18-miesięczne przeżycie bez progresji choroby stwierdzono u 34% pacjentów otrzymujących ewerolimus).
Tolerancja ewerolimusu w badaniu RADIANT-3 była zgodna z dotychczasowymi doświadczeniami, większość zaobserwowanych działań niepożądanych występowała w 1 i 2 stopniu nasilenia6. Autorzy badania doszli do konkluzji, że ewerolimus może być bezpiecznie podawany w połączeniu z analogiem somatostatyny o przedłużonym działaniu, co miało miejsce w przedstawionym przypadku klinicznym.
Ponieważ dotychczasowe możliwości leczenia tej choroby były ograniczone, wydaje się że rejestracja leków ukierunkowanych molekularnie stanowi istotny krok naprzód w terapii zaawansowanych NET trzustki.
Reasumując, ewerolimus należy uznać za wartościową opcję terapeutyczną w leczeniu zaawansowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki.
Lek. med. Bogumiła Czartoryska –Arłukowicz
Pododdział Chemioterapii Dziennej, Białostockie Centrum Onkologii, ul. Ogrodowa 12, 15-027 Białystok
Piśmiennictwo:
1.Yao I wsp. Population-based study of islet cell carcinoma.Ann Surg Oncol 2007;14:3492-500.
2.O’Toole i wsp. Rare functioning pancreatic endocrine tumors. Neuroendocrinology 2006; 84: 189–195.
3.Yao I wsp. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol. 2008 Jun 20;26(18):3063-72.
4.Yao, et al. Everolimus for Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors. New Eng J Med 2011;364:514-23.
5.2012 ENETS Consensus Guidelines. Neuroendocrinology 2012;95:120–134
6.Motzer, et. al. Phase 3 Trial of Everolimus for Metastatic Renal Cell Carcinoma. Cancer 2010 Sep; 116(18):4256-4265.
Nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego, wcześniej uznawane za bardzo rzadkie, obecnie rozpoznaje się znacznie częściej. Jest to spowodowane nie tylko rzeczywistym wzrostem zachorowalności, ale także zwiększeniem wykrywalności wynikającej z poprawy diagnostyki. Nowotwory neuroendokrynne trzustki stanowią prawie 10% nowotworów tego narządu1. Ich przebieg jest mniej agresywny niż w przypadku raka gruczołowego trzustki. Właściwe rozpoznanie oraz ocena stopnia zaawansowania choroby pozwala na określenie rokowania oraz wybór optymalnego leczenia uzależnionego od charakterystyki guza, w tym ekspresji receptorów somatostatynowych. Najczęściej występującymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki są insulinoma (w 90% łagodny) i gastrinoma (najczęściej złośliwy)2. W 80% są to guzy nieczynne hormonalnie, co może mieć wpływ na opóźnienie rozpoznania. U ponad połowy pacjentów z nowotworami neuroendokrynnymi trzustki chorobę rozpoznaje się już w stadium zaawansowanym. Wskaźniki przeżycia pięcioletniego dla takich pacjentów wynoszą 27%3.
OPIS PRZYPADKU
62–letni mężczyzna zgłosił się w marcu 2011 do Białostockiego Centrum Onkologii z rozpoznaniem neuroendokrynnego raka trzustki. Choroba rozpoczęła się 3 miesiące wcześniej , kiedy to chory był dwukrotnie hospitalizowany w oddziale gastroenterologii z powodu krwawienia z przewodu pokarmowego. W wykonanej gastroskopii stwierdzono zapalenie błony śluzowej żołądka i dwunastnicy z obecnością nadżerek oraz żylaki żołądka. Nie pobrano wówczas wycinka, ani nie przeprowadzono dalszej diagnostyki. W leczeniu stosowano inhibitory pompy protonowej oraz kilkakrotnie przetoczono masę erytrocytarną z powodu znacznego stopnia niedokrwistości. Pacjent zgłaszał również osłabienie, zawroty głowy, brak apetytu, bóle brzucha. W przeciągu ostatnich trzech miesięcy schudł około 8 kilogramów. W trakcie kolejnej hospitalizacji wykonano badania obrazowe na podstawie których stwierdzono duży guz ogona trzustki o średnicy 104x95mm z naciekiem śledziony i naczyń śledzionowych z wytworzeniem krążenia obocznego(żylaki) oraz liczne przerzuty w obu płatach wątroby o średnicy do 23 mm. W celu ustalenia rozpoznania wykonano biopsję zmian przerzutowych w wątrobie. Wynik badania histopatologicznego: obraz może odpowiadać przerzutowi raka neuroendokrynnego, synaptofizyna(+), chromogranina(+), Ki67-10%. W dalszej kolejności wykonano badanie scyntygraficzne receptorów somatostatynowych z zastosowaniem 99m-TC-HYNIC-octrotate, które potwierdziło obecność ognisk w wątrobie oraz ogonie trzustki i śledzionie. Oznaczone w lutym 2011 stężenie chromograniny A wyniosło 658 ng/ml (norma do 94ng/ml). Przy przyjęciu stan pacjenta był średni ( WHO 1 ). W badaniu przedmiotowym stwierdzono guz w jamie brzusznej, natomiast w badaniach dodatkowych zwiększone parametry wątrobowe oraz niewielkiego stopnia niedokrwistość. Po wykonaniu wszystkich niezbędnych badań chorego zakwalifikowano do leczenia analogiem somatostatyny o przedłużonym działaniu. Leczenie rozpoczęto w marcu 2011 roku, chory otrzymał oktreotyd LAR w dawce 20mg/domięśniowo co 28 dni. Tolerancja leczenia była dobra, obserwowano jedynie wzmożoną perystaltykę. W kwietniu 2011 roku pacjent ponownie trafił do szpitala z powodu krwawienia z przewodu pokarmowego. W gastroskopii stwierdzono nadżerkowe zapalenie błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. Chory po raz kolejny otrzymał 5 jednostek masy erytrocytarnej. Oznaczona w dniu 27 kwietnia chromogranina A wyniosła 604,71ng/ml. Do lipca 2011 kontynuowano leczenie oktreotydem LAR w dawce 20mg co 28 dni. Od 20 lipca dawka została zwiększona do 30mg. W wykonanej w sierpniu scyntygrafii receptorów somatostatynowych stwierdzono zwiększenie rozmiarów guza trzustki oraz ognisk przerzutowych w wątrobie. W badaniu CT jamy brzusznej z września 2011 potwierdzono progresję choroby: wzrost liczby i wielkości zmian w wątrobie (największe ognisko o średnicy 39mm), powiększenie guza w trzustce do wymiarów 144x123mm oraz pojawienie się przerzutów w węzłach chłonnych. Oznaczone wówczas stężenie chromograniny A wyniosło 1507 ng/ml. Poza zgłaszanym brakiem apetytu, pacjent pozostawał w dobrym stanie ogólnym. Od października 2011 roku po uzyskaniu zgody z NFZ włączono terapię ewerolimusem w dawce 10mg/dobę z jednoczesną kontynuacją okterotydu LAR w dawce 30mg domięśniowo co 28 dni. Oznaczone miesiąc później stężenie chromograniny wyniosło 1182,0ng/ml, a wykonana tomografia komputerowa jamy brzusznej w styczniu 2012 wykazała stabilizację zmian przerzutowych w wątrobie oraz znaczną regresję guza trzustki (do wymiarów 106x93mm). We wrześniu 2012 roku leczenie jest nadal kontynuowane, a wynik badania tomograficznego jamy brzusznej potwierdza stabilizację choroby. Wynik chromograniny A uległ znacznemu zmniejszeniu i obecnie wynosi 532,5ng/ml. Pacjent bardzo dobrze toleruje leczenie, nie obserwuje się żadnych poważnych działań niepożądanych. Chory pozostaje w bardzo dobrym stanie ogólnym, WHO-0. Pracuje na działce, wykonuje wiele czynności domowych. Poza inhibitorami pompy protonowej nie przyjmuje dodatkowo żadnych leków. Czas trwania stabilizacji choroby wynosi obecnie 11 miesięcy.
KOMENTARZ
Przedstawiony przypadek kliniczny chorego z nowotworem neuroendokrynnym trzustki jest typowy. Objawy nieżytu żołądka z nadżerkami i krwawieniami sugerują zespół Zollingera –Ellisona, który jest związany z przebiegiem gastrinomy. U chorego nie wykonano badań potwierdzających to rozpoznanie np. stężenie gastryny. W momencie rozpoznania choroba była już w stadium zaawansowanym, niepozwalającym na zastosowanie leczenia miejscowego. Chory otrzymał leczenie oktreotydem LAR, co pozwoliło na uzyskanie 5-miesięcznej kontroli choroby. W momencie progresji choroby zdecydowano się na zastosowanie ewerolimusu - inhibiotora kinazy serynowo-treoninowej mTOR. Kinaza mTOR pełni istotną funkcję regulacyjną w podziale komórek guza, wzroście naczyń krwionośnych oraz metabolizmie komórkowym. Dane pochodzące z badań przedklinicznych i klinicznych wskazują na rolę mTOR w powstawaniu i progresji nowotworów różnego pochodzenia, w tym również nowotworów neuroendokrynnych trzustki.
Lek został zarejestrowany na podstawie wyników badania RADIANT-3, największego badania klinicznego III fazy u pacjentów z zaawansowanymi NET trzustki, które wykazało, że ewerolimus w porównaniu do placebo ponad dwukrotnie wydłużał przeżycie wolne od progresji (mediana 4,6 miesiąca dla placebo vs. 11,0 miesięcy dla ewerolimusu) oraz zmniejszał o 65% ryzyko progresji nowotworu4. Co istotne, we wszystkich podgrupach pacjentów otrzymujących ewerolimus, niezależnie od stopnia zróżnicowania nowotworu (stopień złośliwości 1 lub 2), wcześniejszej terapii lub jej braku (analogi somatostatyny, chemioterapia) stwierdzono poprawę w zakresie przeżycia wolnego od progresji choroby. Zastosowanie ewerolimusu w praktyce klinicznej może być zatem rozważane zarówno w 1 linii leczenia NET trzustki, np. przy przeciwskazaniach do chemioterapii jak i po niepowodzeniu wcześniejszych terapii5. U ponad 1/3 pacjentów uzyskano długotrwałą odpowiedź na leczenie (18-miesięczne przeżycie bez progresji choroby stwierdzono u 34% pacjentów otrzymujących ewerolimus).
Tolerancja ewerolimusu w badaniu RADIANT-3 była zgodna z dotychczasowymi doświadczeniami, większość zaobserwowanych działań niepożądanych występowała w 1 i 2 stopniu nasilenia6. Autorzy badania doszli do konkluzji, że ewerolimus może być bezpiecznie podawany w połączeniu z analogiem somatostatyny o przedłużonym działaniu, co miało miejsce w przedstawionym przypadku klinicznym.
Ponieważ dotychczasowe możliwości leczenia tej choroby były ograniczone, wydaje się że rejestracja leków ukierunkowanych molekularnie stanowi istotny krok naprzód w terapii zaawansowanych NET trzustki.
Reasumując, ewerolimus należy uznać za wartościową opcję terapeutyczną w leczeniu zaawansowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki.
Lek. med. Bogumiła Czartoryska –Arłukowicz
Pododdział Chemioterapii Dziennej, Białostockie Centrum Onkologii, ul. Ogrodowa 12, 15-027 Białystok
Piśmiennictwo:
1.Yao I wsp. Population-based study of islet cell carcinoma.Ann Surg Oncol 2007;14:3492-500.
2.O’Toole i wsp. Rare functioning pancreatic endocrine tumors. Neuroendocrinology 2006; 84: 189–195.
3.Yao I wsp. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol. 2008 Jun 20;26(18):3063-72.
4.Yao, et al. Everolimus for Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors. New Eng J Med 2011;364:514-23.
5.2012 ENETS Consensus Guidelines. Neuroendocrinology 2012;95:120–134
6.Motzer, et. al. Phase 3 Trial of Everolimus for Metastatic Renal Cell Carcinoma. Cancer 2010 Sep; 116(18):4256-4265.
