The potential role of psychedelics in palliative care

Wstęp

W ostatnich latach obserwuje się rosnące zainteresowanie zastosowaniem psychodelików w medycynie, szczególnie w leczeniu zaburzeń depresyjnych, lękowych oraz przewlekłego bólu. Wiąże się nadzieje z ich potencjalnym zastosowaniem w opiece paliatywnej, w sytuacjach kiedy niemożliwe jest zastosowanie metod standardowych lub też okazują się one niewystarczające. Pacjenci, szczególnie w schyłkowym okresie choroby, oprócz dolegliwości somatycznych doświadczają cierpienia psychicznego i egzystencjalnego. Zwłaszcza niepokój egzystencjalny niejednokrotnie nie jest rozpoznany i odpowiednio leczony [1]. Leczenie depresji w tej populacji stanowi nadal istotne wyzwanie dla specjalistów, choć zaburzenia nastroju są jednym z najczęstszych problemów i występują u 12–49% chorych objętych opieką paliatywną [2, 3]. Wiążą się one ze zwiększoną śmiertelnością, obniżoną jakością życia, a także gorszym przestrzeganiem zaleceń terapeutycznych [4]. Zgodnie z wynikami przeglądu systematycznego Cochrane brakuje dowodów na skuteczność selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitors – SSRI) oraz trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych w leczeniu objawów depresji u chorych z zaawansowanym nowotworem [5]. Ponadto klasyczne leki przeciwdepresyjne charakteryzują się opóźnionym początkiem działania, zwykle występującym po 3–4 tygodniach od rozpoczęcia terapii, co ogranicza ich użyteczność u pacjentów z krótkim przewidywanym czasem życia i tendencjami samobójczymi [5]. Wobec wyzwań, jakie stawia leczenie zaburzeń nastroju w tej grupie pacjentów, poszukuje się różnych alternatywnych metod leczenia, a w ostatnich latach wzrasta liczba badań poświęconych zastosowaniu psychodelików, takich jak psylocybina, dietyloamid kwasu D-lizergowego (LSD), 3,4-metylenodioksymetamfetamina (MDMA) czy ketamina. Największe zainteresowanie budzi obecnie psylocybina, dlatego w niniejszym artykule poświęcono jej najwięcej miejsca. Wyniki badań wskazują, że nawet pojedyncza sesja z jej użyciem może prowadzić do istotnej redukcji objawów depresji i lęku u pacjentów z chorobą nowotworową, a efekty te utrzymują się wiele miesięcy [6, 7]. Choć terapie te są nadal na wczesnym etapie rozwoju, istnieją pojedyncze długoterminowe obserwacje, które pokazują, że efekt terapeutyczny może się utrzymywać nawet do 4,5 roku po zastosowaniu psylocybiny [8]. Mniej liczne, choć również obiecujące są badania nad właściwościami LSD i MDMA [9, 10]. Ketamina, niebędąca klasycznym psychodelikiem, również charakteryzuje się szybkim działaniem przeciwdepresyjnym. Jej skuteczność została potwierdzona w grupie pacjentów objętych opieką paliatywną, choć badania obejmowały niewielką liczbę chorych [11]. Zaletą ketaminy jest dostępność, gdyż jako jedyna z omawianych substancji jest lekiem zarejestrowanym w leczeniu depresji lekoopornej [12]. Mimo obiecujących wyników badań medyczne zastosowanie psychodelików wywołuje wiele kontrowersji – również natury prawnej i etycznej. W większości krajów stosowanie psychodelików jest zakazane przepisami prawa. Wprowadzenie ich do praktyki klinicznej wymaga dalszych badań, odpowiednich regulacji prawnych i opracowania precyzyjnych zaleceń [13].
Celem niniejszej pracy jest przedstawienie aktualnego stanu wiedzy na temat możliwości zastosowania psychodelików w medycynie paliatywnej, z uwzględnieniem skuteczności terapeutycznej, zaleceń dotyczących bezpieczeństwa, aspektów prawnych i etycznych oraz perspektyw dalszego rozwoju tej formy leczenia. Dokonano przeglądu literatury z wykorzystaniem bazy danych PubMed, stosując następujący klucz kwerendy: „((psychedelics[Title/Abstract]) OR (psychoactive[Title/Abstract]) OR (psilocybin[Title/Abstract]) OR (lsd[Title/Abstract]) OR (mdma[Title/Abstract])) AND (((palliative[Title/Abstract]) OR (hospice[Title/Abstract]) OR (end-of-life[Title/Abstract])) OR ((terminal[Title/Abstract]) AND (care[Title/Abstract])))”. W wyniku wyszukiwania uzyskano 144 publikacje. Na podstawie abstraktów wybrano i przeanalizowano 88 pełnotekstowych artykułów. Spośród nich wyselekcjonowano 36 publikacji, na podstawie których powstał poniższy artykuł. Dodatkowo przy pisaniu pracy uwzględniono 63 prace wyszukane ręcznie.

Definicja i podział psychodelików

Psychodeliki to grupa substancji psychoaktywnych zdolnych do wywoływania odmiennych stanów świadomości, zmian w percepcji, myśleniu i odczuwaniu emocji [14]. Definicja ta jest dość szeroka, co prowadzi do niespójności w klasyfikacji psychodelików. W dostępnej literaturze nie istnieje jeden ustalony podział tych substancji, a termin „psychodeliki” jest szeroko stosowany do nazywania wielu grup substancji psychoaktywnych. Niektórzy autorzy zamiennie stosują termin „halucynogeny”, jednak określenie to nie oddaje w pełni działania psychodelików. Kluczowym efektem ich działania są zmiany w percepcji, myśleniu i świadomości, a nie same halucynacje [15]. Mianem halucynogenów można więc określić wiele grup związków mogących wywoływać halucynacje, natomiast nie powinno się stosować tego określenia jako synonimu psychodelików [16].
W literaturze najczęściej stosuje się podział psychodelików ze względu na mechanizmy działania. Autorzy wyróżniają zwykle 4 grupy: psychodeliki klasyczne, empatogeny (entaktogeny), dysocjacyjne środki znieczulające, psychodeliki atypowe (tab. 1) [17]. Do klasycznych psychodelików zalicza się substancje będące agonistami receptora 5-HT2A, które dzielą się na dwie grupy: tryptaminy, do których należą psylocybina, LSD i N, N-dimetylotryptamina (DMT), oraz fenyloetyloaminy, np. meskalina [16]. W literaturze dotyczącej zastosowań psychodelików w medycynie uwzględnia się również substancje, których efekt działania jest częściowo zbliżony do wspomnianych agonistów receptora 5-HT2A, jednak posiadają one inne lub dodatkowe mechanizmy działania, niepozwalające zaliczyć ich do klasycznych psychodelików. Przykładem takich substancji są empatogeny, do których zalicza się m.in. MDMA. Pod względem budowy chemicznej MDMA należy do fenyloetyloamin i łączy w sobie elementy budowy zbliżone do cząsteczek meskaliny, amfetaminy i metamfetaminy. Ma to odzwierciedlenie w działaniu, ponieważ podobnie jak klasyczne psychodeliki MDMA jest agonistą receptorów serotoninowych, a ponadto wywołuje uwolnienie dopaminy i nor­adrenaliny [18]. W dyskusji nad rolą psychodelików w medycynie dość często wspomina się również o ketaminie, która jest antagonistą receptora N-metylo-D-asparaginowego (NMDA) i należy do dysocjacyjnych środków znieczulających. Choć nie jest klasycznym psychodelikiem, w zależności od dawki może wywoływać zmiany w percepcji wzrokowej i słuchowej, uczucie derealizacji i przeżycia o charakterze mistycznym [19, 20]. Wyróżnia się także grupę psychodelików atypowych o złożonych lub nie w pełni poznanych mechanizmach. Należą do niej m.in. salwinoryna A (agonista receptora opioidowego ), ibogaina (o złożonym mechanizmie działania, obejmującym m.in. antagonizm wobec receptora NMDA i agonizm wobec receptora opioidowego ) czy 9-tetrahydrokannabinol (agonista receptora kannabinoidowego CB1) [16].
W powyższej klasyfikacji uwzględniono tylko niektóre psychodeliki, najbardziej istotne z punktu widzenia zastosowania w medycynie. Należy zaznaczyć, że substancji, które mogą być sklasyfikowane jako psychodeliki, jest znacznie więcej. Rosnące zainteresowanie lekarzy i naukowców może w najbliższym czasie zaowocować nowymi odkryciami w zakresie mechanizmów działania tych substancji oraz istotnymi zmianami w klasyfikacji psychodelików.

Psylocybina

Metabolizm i mechanizmy działania

Psylocybina poprzez złożone mechanizmy wy­wołuje istotne zmiany w postrzeganiu czasu, przestrzeni i poczuciu własnego ja. Podawana jest doustnie, a działanie rozpoczyna się po ok. 20–40 mi- nutach. Najsilniejszy efekt występuje po 60–90 minutach, a następnie po ok. 60 minutach fazy plateau stopniowo maleje, ustępując całkowicie po 6–8 godzinach [21, 22].
Psylocybina jest prolekiem – po przyjęciu doustnym w błonie śluzowej jelita ulega defosforylacji przez fosfatazę alkaliczną do psylocyny (4-hydroksy- 2,2-dimetylotryptamina), która jest substancją czynną mającą właściwości psychodeliczne [23]. W badaniach na gryzoniach wykazano, że konwersja psylocybiny do psylocyny zachodzi prawie całkowicie jeszcze przed osiągnięciem krwiobiegu [24]. W niewielkim stopniu defosforylacja zachodzi także w błonie śluzowej żołądka, nerkach i krwi [25]. Zahamowanie aktywności fosfatazy alkalicznej całkowicie znosi efekt psychodeliczny psylocybiny, co potwierdza, że to psylocyna jest właściwą substancją czynną [26].
Psylocyna ulega przemianom metabolicznym w wątrobie przy udziale dehydrogenazy aldehydo­wej i oksydazy monoaminowej, co jest szczególnie istotne w kontekście interakcji z innymi lekami przeciwdepresyjnymi [25, 27]. Do istotnych czynników modyfikujących wrażliwość na psylocybinę należą niewydolność wątroby, polimorfizm receptora 5-HT2A oraz zmiany pH soku żołądkowego [28]. Wydalana jest z moczem, niezależnie od klirensu nerkowego, dzięki czemu dawki psylocybiny nie muszą być modyfikowane u pacjentów z niewydolnością nerek [29].
Psylocyna jest agonistą receptorów serotoninowych z silnym powinowactwem do receptorów 5-HT2B i 5-HT7 oraz mniejszym powinowactwem do receptora 5-HT2A [22, 30]. Mimo to wydaje się, że to receptor 5-HT2A jest kluczowy dla efektu działania psylocybiny, gdyż ketanseryna (antagonista receptora 5-HT2A) w dużej mierze redukuje jej psychodeliczne działanie. Udowodniono jednak, że efekt przeciwdepresyjny ujawnia się nawet po jednoczes­nym podaniu ketanseryny, co wskazuje, że efekt ten jest wynikiem oddziaływania z szerszą grupą receptorów [26, 31]. Psylocyna wykazuje działanie m.in. na receptory 5-HT2C, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT5A i 5-HT6, jednak ich dokładna rola w efekcie terapeutycznym nie jest w pełni poznana [21].
Udowodniono, że po przyjęciu psylocybiny dochodzi do zwiększenia stężenia dopaminy w prążkowiu, czego efektem jest uczucie euforii i depersonalizacji. Należy jednak zaznaczyć, że po podaniu haloperydolu, który jest antagonistą receptorów dopaminergicznych, objawy te ulegają tylko częściowej redukcji, zatem układ dopaminergiczny jest tylko jednym z mechanizmów działania psylocybiny [32].
Jak wspomniano powyżej, wydaje się, że o intensywności doświadczenia psychodelicznego w największej mierze decyduje obecność receptora 5-HT2A, szczególnie w korze przedczołowej (prefrontal cortex – PFC). W wyniku połączenia psylocyny z receptorem 5-HT2A dochodzi do uwalniania glutaminianu. Ponadto psylocyna ma zdolność przyłączania się do kompleksu receptorowego 5-HT2A/mGlu2, co prowadzi do hamowania aktywności receptora mGlu2 i pozwala na dalsze zwiększanie aktywności glutaminergicznej [25]. To z kolei ułatwia aktywację receptora AMPA (-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor) i receptora NMDA, czego skutkiem jest zwiększenie stężenia neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (brain-derived neurotrophic factor – BDNF) [33]. Wiążąc się z kinazą receptora tropomiozyny B (tropomyosin receptor kinase B – TrkB), BDNF rozpoczyna kaskadę reakcji prowadzącą ostatecznie do aktywacji szlaku mTOR (mammalian target of rapamycin). Szlak mTOR jest kluczowy dla syntezy białek potrzebnych do budowy neuronów, dlatego zwiększenie jego aktywności przygotowuje neurony do wytwarzania nowych połączeń, tym samym zwiększając możliwości adaptacyjne mózgu. Ponadto rosnąca aktywność mTOR powoduje dalsze zwiększanie stężenia BDNF, tworząc pętlę dodatniego sprzężenia zwrotnego [34]. Nowe badania wskazują, że psylocyna ma zdolność bezpośredniego przyłączania się do receptora TrkB, umożliwiając aktywację mTOR z pominięciem receptora 5-HT2A i znacznej części etapów pośrednich. Jest to jedno z możliwych wyjaśnień faktu, że efekt przeciwdepresyjny występuje nawet mimo zablokowania receptora 5-HT2A [30].
Zmiany aktywności sieci neuronowych mózgu po podaniu psylocybiny były również badane za pomocą funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (functional magnetic resonance imaging – fMRI). Sieć domyślna mózgu (default mode network – DMN) jest aktywna w stanie spoczynku, gdy mózg nie jest zajęty zadaniami dotyczącymi świata zewnętrznego, a jednostka skupia się na introspekcji [35]. Wykazano, że psylocyna powoduje przejściowe zakłócenie połączeń nerwowych między DMN a ciałem migdałowatym i korą przedczołową. Jednocześnie wzmacnia połączenia między DMN a siecią zadaniowo-pozytywną (task positive network – TPN), która aktywuje się w trakcie koncentracji na zadaniach zewnętrznych [36, 37]. Podczas działania psylocyny powstają połączenia między obszarami mózgu, które w normalnych warunkach nie komunikują się ze sobą, co wprowadza pacjenta w odmienny stan świadomości. Przejściowe zakłócenie istniejących połączeń neuronalnych i wytworzenie nowych sieci daje efekt pewnego rodzaju „resetu” w obszarach mózgu odpowiadających za funkcje poznawcze, regulację emocji i rozwiązywanie problemów. Zmiany te skutkują szybką i długotrwałą poprawą nastroju już po jednej dawce psylocybiny [23, 38].
Istnieją doniesienia o skuteczności psylocybiny w łagodzeniu dolegliwości bólowych. Według aktualnych badań kluczowe dla tego efektu jest działanie psylocyny na receptory 5-HT2A i 5-HT7. Ich aktywacja powoduje zahamowanie przekazywania informacji nocyceptywnych w rdzeniu kręgowym [39]. W literaturze opisano także mechanizmy świadczące o właściwościach przeciwzapalnych psylocybiny. Wykazano, że w wyniku działania na receptor 5-HT2A dochodzi do zmniejszenia stężenia czynnika martwicy nowotworu  (tumor necrosis factor  – TNF-), a w konsekwencji do zahamowania szlaków zapalnych jądrowego czynnika transkrypcyjnego B (nuclear factor -light-chain-enhancer of activated B cells – NFB) i kinazy aktywowanej mitogenami (mitogen- activated protein kinases – MAPK). Skutkuje to obniżeniem stężeń markerów zapalnych, takich jak interleukina 6 (IL-6) i białko C-reaktywne (C-reactive protein – CRP). Co ciekawe, choć po mniej więcej tygodniu dochodzi do normalizacji stężenia TNF-, obniżone stężenia IL-6 i CRP utrzymują się dłuższy czas. Z kolei niższe wartości parametrów zapalnych korelują ze złagodzeniem objawów depresyjnych [25, 40].
Omówione mechanizmy działania psylocybiny pokazują, jak złożone i wielopłaszczyznowe jest możliwe wykorzystanie tej substancji. Według obecnej wiedzy efekt leczniczy psylocybiny jest związany przede wszystkim z jej stymulującym działaniem na neuroplastyczność mózgu oraz właściwościami immunomodulującymi. Należy przy tym zaznaczyć, że opisane powyżej mechanizmy to tylko częściowy zarys działania psylocybiny. Dokładny sposób wpływu psylocybiny na mózg człowieka nadal pozostaje obiektem pytań i badań, jednak omówienie dokładniejszych mechanizmów i aktualnie badanych hipotez wykracza poza zakres niniejszego opracowania.

Zastosowanie kliniczne – wyniki badań

Jedno z pierwszych współczesnych badań nad psychodelikami przeprowadzili Grob i wsp. (2011) [41]. Oceniano w nim skuteczność psylocybiny w redukcji lęku i depresji u pacjentów z zaawansowanym nowotworem. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu uczestniczyło 12 osób w wieku 36–58 lat cierpiących na różne typy nowotworów. Każdego uczestnika poddano dwóm sesjom terapeutycznym – jednej z zastosowaniem psylocybiny w dawce 0,2 mg/kg m.c. i jednej z podaniem placebo. Jako placebo zastosowano niacynę w dawce 250 mg, ponieważ po jej podaniu u pacjentów dochodzi do zaczerwienienia twarzy, uderzeń gorąca czy parestezji, które przypominają reakcję organizmu po podaniu psylocybiny. Kolejność sesji z substancją czynną i placebo była losowa. Po miesiącu zaobserwowano istotne złagodzenie lęku ocenianego za pomocą skali State-Trait Anxiety Inventory (STAI) (p = 0,001). Efekt utrzymywał się również po 3 miesiącach (p = 0,03). Objawy depresji oceniane w skali depresji Becka (Beck Depression Inventory – BDI) uległy istotnemu złagodzeniu po 6 miesiącach od ostatniej interwencji (p = 0,03). W kwestionariuszach oceniających nastrój, m.in. Profile of Mood States (POMS), odnotowano tendencję do poprawy, jednak różnice nie osiągnęły progu istotności statystycznej (p = 0,06). Co istotne, nie stwierdzono efektów ubocznych poza łagodnym zwiększeniem ciśnienia tętniczego krwi i tętna. Choć badana próba była niewielka, wyniki okazały się obiecujące, a brak ciężkich powikłań dał zielone światło dla kolejnych badań.
Griffiths i wsp. (2016) [6] przeprowadzili randomizowane badanie kliniczne z udziałem 51 pacjentów z nowotworami, spośród których 65% miało chorobę nawrotową lub przerzutową. Chorym podano psylocybinę dwukrotnie – raz w niskiej dawce jako aktywne placebo (1–3 mg/70 kg) i raz w wysokiej dawce terapeutycznej (22–30 mg/70 kg). Sesje odbyły się w odstępie 5 tygodni, a kolejność była dobrana losowo u poszczególnych pacjentów. Podanie wysokiej dawki psylocybiny skutkowało istotnym zmniejszeniem nasilenia objawów depresji i lęku, które utrzymywało się do 6 miesięcy. Udowodniono również, że intensywniejsze doświadczenie mistyczne oceniane za pomocą Kwestionariusza Doznań Mistycznych (Mystical Experience Questionnaire – MEQ30) korelowało z lepszymi efektami terapeutycznymi. Odnotowano poprawę jakości życia pacjentów (McGill Quality of Life Questionnaire, p < 0,001), zwiększenie optymizmu (Revised Life Orientation Test, p = 0,01) i dobrostanu duchowego (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Spiritual Well-Being, p < 0,001). Efekty uboczne ograniczały się głównie do przejściowego nasilenia lęku, podwyższenia ciśnienia tętniczego, nudności i wymiotów. Wszystkie działania niepożądane ustępowały do końca sesji terapeutycznej i nie wymagały interwencji medycznej.
W badaniu Rossa i wsp. (2016) [7] podano psylocybinę 29 chorym z nowotworem w stadium III lub IV, spełniającym kryteria zaburzenia adaptacyjnego według Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV (DSM-IV). Każdy pacjent został również poddany próbie z placebo w postaci niacyny. Dodatkowo u chorych prowadzono psychoterapię ukierunkowaną na radzenie sobie z objawami lęku i depresji. W grupie otrzymującej psylocybinę wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej dla depresji wyniósł 78%, a w grupie kontrolnej 24% (BDI, p < 0,001). W przypadku lęku ocenianego w skali Hospital Anxiety and Depression Scale-Anxiety (HADS-A) odsetki te wyniosły odpowiednio 83% i 14% (p < 0,001). Co ważne, efekty okazały się długotrwałe i utrzymywały się przez co najmniej 26 tygodni. Było to jednak kolejne badanie, w którym ograniczono obserwację pacjentów do ok. 6 miesięcy.
Agin-Liebes i wsp. (2020) [8] przeprowadzili analizę długoterminową wśród 15 pacjentów, którzy 4,5 roku wcześniej otrzymali pojedynczą dawkę psylocybiny (0,3 mg/kg). Wykazali, że nadal utrzymywała się redukcja lęku (HADS-A, p < 0,001), depresji (BDI-II, p < 0,001), demoralizacji (Demoralization Scale, p < 0,001) oraz lęku przed śmiercią i poczucia braku nadziei (Hopelessness Scale, p = 0,002). Ponad 70% uczestników wspominało doświadczenie psychodeliczne jako jedno z najważniejszych w życiu. Autorzy podsumowują, że pojedyncza interwencja z użyciem psylocybiny może prowadzić do długoterminowej poprawy stanu psychicznego pacjentów onkologicznych, jednak zwracają uwagę na ograniczenia badania, takie jak brak grupy kontrolnej po etapie próby krzyżowej (crossover) oraz niewielka liczba uczestników.
Skuteczność psylocybiny badano nie tylko wśród chorych na nowotwory. Kolejne badanie, przeprowadzone przez Andersona i wsp. (2020) [42], dotyczyło 18 starszych mężczyzn zakażonych wirusem HIV z nasilonym zespołem demoralizacji. Zespół demoralizacji (demoralization syndrome) to pojęcie stosowane głównie w medycynie paliatywnej i psychoonkologii, opisujące reakcję psychiczną na poważną, przewlekłą lub zagrażającą życiu chorobę. Charakteryzuje się utratą sensu życia, nadziei i poczucia sprawczości [43]. Po jednorazowej sesji z psylocybiną (0,3–0,36 mg/kg m.c.) i cyklu 8–10 spotkań terapii grupowej (Brief Supportive Expressive Group Therapy – SEGT) odnotowano istotną poprawę nastroju i złagodzenie cierpienia egzystencjalnego. W kontroli po 3 miesiącach efekt terapeutyczny nadal się utrzymywał. Terapia była dobrze tolerowana i nie stwierdzono poważnych działań niepożądanych.
Lewis i wsp. (2023) [44] w pilotażowym badaniu HOPE (Psilocybin Enhanced Group Psychotherapy) oceniali skuteczność psychoterapii grupowej wspomaganej psylocybiną u pacjentów chorych na nowotwór i depresję. W badaniu uczestniczyło 12 osób. Program terapeutyczny obejmował 3 przygotowawcze sesje psychoterapii, jedną sesję z podaniem psylocybiny (25 mg) i 3 sesje integracyjne. Po dwóch tygodniach odnotowano zmniejszenie nasilenia objawów depresji w skali Hamiltona (Hamilton Depression Scale – HAM-D) (p < 0,001), które utrzymywało się również w kontroli po 6 miesiącach (p = 0,006). U 6 uczestników wystąpiła pełna remisja objawów depresji. Podobnie jak w badaniu Griffiths i wsp. [6] stwierdzono, że silniejsze przeżycie mistyczne koreluje z lepszym efektem przeciwdepresyjnym (MEQ-30, p = 0,015). Nie odnotowano żadnych poważnych działań niepożądanych. Najczęściej pacjenci zgłaszali łagodne nudności i ból głowy, a w trakcie sesji obserwowano także przejściowe spadki ciśnienia tętniczego. Należy jednak zauważyć, że aż 50% uczestników miało w przeszłości doświadczenia z psychodelikami, co mogło wpłynąć na oczekiwania wobec terapii i sposób przeżywania sesji.
Powyższe badania dają powody do dużego optymizmu wobec właściwości leczniczych psylocybiny, jednak praca porównująca jej skuteczność z escitalopramem nie wykazała wyższości żadnego z leków [45]. 59 pacjentów chorych na depresję podzielono losowo na dwie grupy – jedna otrzymała dwie dawki psylocybiny (25 mg), a druga codziennie przyjmowała escitalopram (10–20 mg). Wszyscy pacjenci byli jednocześnie objęci opieką psychologiczną. W obu grupach po 6 tygodniach odnotowano zmniejszenie objawów depresji według kwestionariusza Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self-Report-16, ale wyniki nie różniły się istotnie między grupami. W grupie otrzymującej psylocybinę odnotowano natomiast nieco większą poprawę jakości życia ocenianej w skali Warwick-Edinburgh Mental Wellbeing Scale. Badanie potwierdziło skuteczność psylocybiny w redukcji objawów depresji, ale nie wykazało przewagi nad powszechnie stosowanym escitalopramem. Należy jednak zaznaczyć, że badanie dotyczyło populacji ogólnej. Warto przeprowadzić podobne porównanie wśród pacjentów objętych opieką paliatywną, gdyż udowodniono, że leczenie farmakologiczne zaburzeń depresyjnych u pacjentów z chorobą zagrażającą życiu jest mniej skuteczne niż w populacji ogólnej [5].

Psychoterapia wspomagana psylocybiną

Psychoterapia psychodeliczna może przyjmować wiele form, jednak zwykle można wyróżnić 3 główne etapy. Pierwszy ma za zadanie przygotować chorego na doznania, jakich może doświadczyć pod wpływem przyjętej substancji. Terapeuta omawia z pacjentem jego oczekiwania wobec terapii i uczy strategii radzenia sobie z trudnymi doświadczeniami psychicznymi. Drugim etapem jest podanie substancji w kontrolowanych warunkach, pod opieką zespołu terapeutycznego. Następnie przechodzi się do etapu integracji, podczas którego omawia się przeżycia z sesji oraz pracuje nad zastosowaniem zdobytych doświadczeń w codziennym życiu [14]. Co istotne, dostępne dane pokazują, że dla skuteczności leczenia psylocybiną kluczowa jest intensywność doświadczenia mistycznego, a nie czas działania substancji. Efekt terapeutyczny może się pojawić już po jednej sesji, co stanowi przewagę terapii wspomaganej psylocybiną nad tradycyjnymi lekami przeciwdepresyjnymi i klasyczną psychoterapią [46]. Szybki efekt działania jest szczególnie istotny u chorych przejawiających tendencje samobójcze. Problem ten jest wskazywany przez badaczy jako jeden z najważniejszych kierunków dalszych badań [8]. Dotychczasowe badania nad tym tematem dotyczyły jedynie populacji ogólnej. Stwierdzono w nich, że osoby, które w swoim życiu stosowały klasyczne psychodeliki, rzadziej mają myśli i zachowania samobójcze [47].

Podsumowanie

Psylocybina wykazuje duży potencjał w leczeniu objawów lęku, depresji i zespołu demoralizacji u pacjentów objętych opieką paliatywną. Liczne badania kliniczne – zarówno krótkoterminowe, jak i długoletnie obserwacje – potwierdzają jej skuteczność i korzystny profil bezpieczeństwa w kontrolowanych warunkach terapeutycznych. Co istotne, efekty terapeutyczne mogą się utrzymywać przez wiele miesięcy, a nawet lat po pojedynczym zastosowaniu, co wyróżnia psylocybinę na tle tradycyjnych leków przeciwdepresyjnych. Uważa się, że kluczową rolę w jej działaniu odgrywają właściwości immunomodulujące i pobudzający wpływ na neuroplastyczność mózgu. Dochodzi do trwałej poprawy nastroju i zmniejszenia lęku egzystencjalnego.
Mimo że stosowanie psychodelików wciąż budzi kontrowersje, aktualne dane naukowe dają podstawę do prowadzenia dalszych badań z udziałem większych grup pacjentów. Zanim psylocybina zostanie dopuszczona do powszechnego zastosowania w medycynie, konieczne jest opracowanie precyzyjnych zaleceń dotyczących praktyki klinicznej.

Dietyloamid kwasu D-lizergowego

Dietyloamid kwasu D-lizergowego (LSD) to klasyczny psychodelik, który był przedmiotem intensywnych badań klinicznych już od lat 60. XX wieku. Ówczesne badania wskazywały na jego silne i długotrwałe działanie przeciwbólowe i pozytywny wpływ na nastrój chorych [46, 48]. Obecnie uwaga naukowców skupia się w większej mierze na psylocybinie, jednak współczesne badania dotyczące LSD wskazują na jego potencjał w leczeniu zaburzeń lękowych i bólu.

Metabolizm i mechanizmy działania

Działanie LSD przejawia się zmianami w percepcji, halucynacjami, zwiększoną empatią i otwartością wobec innych oraz upośledzeniem odczuwania negatywnych emocji, m.in. strachu [49]. Stan po podaniu LSD charakteryzuje się też przyspieszeniem myślenia i zwiększeniem zdolności do odtwarzania wspomnień, również z bardzo wczesnego dzieciństwa [22]. Działanie rozpoczyna się po ok. 30–45 minutach od przyjęcia i trwa do 6–9 godzin [22]. W wyniku metabolizmu LSD nie powstają żadne aktywne metabolity, a wydalanie odbywa się drogą nerkową.
LSD wykazuje najsilniejszy spośród psychodelików agonizm wobec receptora 5-HT2A, a mniejsze powinowactwo do receptorów 5-HT1A, 5-HT2C i 5-HT2B. Ponadto ma zdolność wiązania z receptorami dopaminergicznymi D1–D3 oraz jako jedyny klasyczny psychodelik może się wiązać z receptorami adrenergicznymi -1 [50]. W badaniach na gryzoniach udowodniono, że LSD jest antagonistą receptora 5-HT1A w jądrze grzbietowym szwu, które jest częścią zstępującej drogi hamującej przewodzenie bólu w rdzeniu kręgowym. Przypuszcza się, że mechanizm ten odpowiada za działanie przeciwbólowe LSD, jednak wiadomo, że jest to proces złożony i wymaga dalszych badań [22, 51].
W badaniach neuroobrazowych stwierdzono, że LSD powoduje zmniejszenie aktywności w lewym ciele migdałowatym, co wiąże się z mniejszą reaktywnością na lęk [52]. Podobnie jak psylocybina, LSD powoduje zmiany w połączeniach między ośrodkami mózgowymi. Wykazano, że zmiany świadomości po podaniu LSD są związane z przejściowym zaburzeniem połączeń między DMN a obszarem przyhipokampowym i korą retrosplenialną [53]. Mechanizm działania LSD, podobnie jak w przypadku psylocybiny, w dużej mierze opiera się na zakłócaniu łączności ośrodków korowych, dając możliwość korygowania dysfunkcyjnych obwodów w trakcie odtwarzania połączeń [36].

Zastosowanie kliniczne – wyniki badań

Jedną z nielicznych współczesnych prac oceniających skuteczność LSD grupie osób z chorobą zagrażającą życiu jest badanie Gassera i wsp. (2014) [54]. Wzięło w nim udział 12 osób, które podzielono na dwie grupy. Pierwsza grupa (n = 8) otrzymywała dawkę terapeutyczną LSD (200 mg), a druga (n = 4) aktywne placebo w postaci niskiej dawki LSD (20 mg). Każda osoba została poddana dwóm sesjom z LSD w odstępie 4–6 tygodni. Dodatkowo pacjenci uczestniczyli w 6–8 sesjach psychoterapeutycznych – najpierw w sesjach przygotowujących do doświadczenia psychodelicznego, a następnie sesjach integracyjnych. W 2 miesiące po drugiej sesji z LSD dokonano odślepienia próby, a pacjenci z grupy placebo zostali poddani sesjom z terapeutyczną dawką LSD. Po 2 miesiącach od zakończenia terapii zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie objawów lęku (STAI, p = 0,033). Przez 12 miesięcy obserwacji efekt terapeutyczny nadal się utrzymywał. Z uczestnikami przeprowadzano także pogłębione wywiady w ramach jakościowej oceny działania LSD. Pacjenci opisywali ułatwiony dostęp do własnych emocji, większą zdolność do refleksji nad własnym życiem i trwałe złagodzenie lęku, w tym lęku przed śmiercią. Ponadto u chorych wykazano poprawę jakości życia i samopoczucia fizycznego. Należy zaznaczyć, że grupa badanych osób była niewielka i wnioski płynące z opisywanego badania należy traktować z ostrożnością.

Mikrodawkowanie

W ostatnim czasie popularność zyskuje podawanie LSD w niskich dawkach – tzw. mikrodawkowanie (microdosing). Choć można się spotkać z przekonaniem, że microdosing pozwala uzyskać pozytywne efekty terapeutyczne przy bardzo niskim ryzyku działań niepożądanych, aktualnie brakuje jednoznacznych danych potwierdzających tę tezę. Większość badań była prowadzona na zdrowych ochotnikach, dlatego na ich podstawie trudno decydować o stosowaniu takiej terapii u osób w schyłkowym okresie choroby. Niemniej istniejące badania wykazują pewien potencjał niskich dawek LSD, m.in. w leczeniu bólu.
Ramaekers i wsp. (2020) [55] w swoim badaniu wykazali, że mikrodawki LSD (20 mg) mogą istotnie zmniejszać percepcję bólu u zdrowych ochotników, bez wywoływania efektów psychodelicznych. Obserwowano wydłużenie czasu tolerancji bólu oraz zmniejszenie jego natężenia. Według badania ankietowego Petrankera i wsp. (2022) [56] nawet 30% osób deklarujących praktykowanie mikrodawkowania LSD nie doświadcza żadnych działań niepożądanych. U pozostałych działania niepożądane są łagodne i obejmują najczęściej ból głowy, problemy ze snem czy gonitwę myśli. Udowodniono także, że LSD w dawce do 20 mg jest dobrze tolerowane nawet w grupie starszych, obciążonych klinicznie chorych [57]. Z drugiej strony warto zauważyć, że zastosowanie 20 mg LSD jako aktywnego placebo w badaniu Gassera i wsp. [54] doprowadziło do istotnego nasilenia lęku w trakcie działania substancji.
Na podstawie dostępnych danych wydaje się, że mikrodawkowanie LSD ma korzystny profil bezpieczeństwa, konieczne jest jednak przeprowadzenie dalszych badań w populacji pacjentów objętych opieką paliatywną. Biorąc pod uwagę ograniczoną ilość dowodów klinicznych, na obecnym etapie badań microdosing LSD również powinien się odbywać w kontrolowanych warunkach pod opieką specjalistów.

Podsumowanie

Wyniki dotychczasowych badań wskazują, że LSD – zarówno w dawkach terapeutycznych, jak i mikrodawkach – może mieć potencjał łagodzenia objawów lęku, depresji i bólu u pacjentów w schyłkowym okresie choroby. Należy jednak pamiętać, że wiele współczesnych badań prowadzono na zdrowych ochotnikach, a dane dotyczące pacjentów objętych opieką paliatywną są ograniczone. Aby ocenić bezpieczeństwo i skuteczność LSD w tej szczególnej grupie chorych, konieczne są dalsze badania. Aktualne dane wskazują, że terapia z wykorzystaniem LSD jest dobrze tolerowana, co pozwala na projektowanie badań wśród bardziej obciążonych pacjentów.

3,4-metylenodioksymetamfetamina

Rosnące zainteresowanie zastosowaniem psychodelików w medycynie nie kończy się na klasycznych psychodelikach. Równolegle rozwijają się badania nad innymi substancjami, m.in. MDMA. Próby zastosowania MDMA dotyczyły głównie leczenia objawów zespołu stresu pourazowego (post-traumatic stress disorder – PTSD), ale obiecujące wyniki zachęcają do oceny działania MDMA w innych wskazaniach, również u pacjentów pozostających pod opieką paliatywną.

Metabolizm i mechanizmy działania

Jak wspomniano wcześniej, MDMA nie jest zaliczana do klasycznych psychodelików. Wynika to z jej mechanizmu działania, gdyż wykazuje znacznie słabszy agonizm wobec receptora 5-HT2A, co odróżnia ją od psylocybiny i LSD. MDMA ma mniejsze tendencje do wywoływania halucynacji, uczucia lęku i dezorientacji, a także rzadziej powoduje objawy wegetatywne, takie jak nudności i wymioty. W większym stopniu niż klasyczne psychodeliki uwydatnia takie cechy, jak otwartość, towarzyskość i empatia [58].
Najsilniejsze działanie występuje ok. 1–2 godzin po podaniu doustnym. W wyniku metabolizmu w wątrobie przez cytochrom P450 powstają aktywne metabolity: 3,4-metylenodioksyamfetamina (MDA), 4-hydroksy-3-metoksymetamfetamina (HMMA) i 4-hydroksy-3-metoksyamfetamina (HMA). Wszystkie są wydalane drogą nerkową [59].
MDMA wykazuje częściowy agonizm wobec receptorów serotoninowych 5-HT2A, 5-HT1A i 5-HT2C, a także jest inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. Dodatkowo zwiększa stężenia monoamin poprzez hamowanie oksydazy monoaminowej. Charakterystyczne dla MDMA jest zwiększenie stężenia oksytocyny we krwi [60, 61].
W badaniach przy użyciu fMRI wykazano, że po podaniu MDMA obniża się reaktywność ciała migdałowatego na widok twarzy wyrażających złość, za to zwiększa się aktywność w prążkowiu w reakcji na widok twarzy przedstawiających pozytywne emocje. Uczestnicy badania będący pod wpływem MDMA z łatwością identyfikowali pozytywne emocje, mając jednocześnie trudności z odczytywaniem emocji negatywnych w porównaniu z uczestnikami, którym podano placebo [62, 63]. Podwyższone stężenia noradrenaliny oraz kortyzolu po zastosowaniu MDMA mają wpływ nie tylko na sferę emocjonalną, ale przypisuje się im także udział w działaniu przeciwbólowym [64, 65]. Dotychczasowe badania pokazują, że mechanizm MDMA jest bardzo złożony. Nadal trwają badania zgłębiające ten temat.

Zastosowanie kliniczne – wyniki badań

Dotychczasowe badania nad działaniem MDMA obejmowały głównie pacjentów z PTSD [14, 66]. W tym wskazaniu okazała się ona skutecznym i bezpiecznym lekiem. Psychoterapia wspomagana MDMA prowadziła do złagodzenia objawów PTSD, ale także poprawiała jakość snu, kontrolę emocji i wspomagała radzenie sobie ze stresem. W związku z tym postuluje się rozszerzenie zastosowań tej metody terapeutycznej na inne zaburzenia psychiczne, takie jak depresja, zaburzenia lękowe czy zaburzenia snu [67].
Wyjątkiem jest pilotażowe badanie Wolfsona i wsp. (2020) [10], w którym oceniano skuteczność psychoterapii wspomaganej MDMA u pacjentów z lękiem związanym z chorobą zagrażającą życiu. 18 uczestników (13 w grupie MDMA, 5 w grupie placebo) wzięło udział w dwóch 8-godzinnych sesjach psychoterapii z podaniem MDMA (125 mg, z opcjonalną dodatkową dawką 62,5 mg) lub placebo (laktoza 125 mg). Po dwóch sesjach terapeutycznych redukcja lęku była wyraźnie większa w grupie otrzymującej MDMA, jednak różnica nie osiągnęła progu istotności statystycznej (STAI, p = 0,056). Autorzy zwracają uwagę na fakt, że jeden z pacjentów z grupy placebo osiągnął bardzo dużą redukcję lęku. W analizie po wykluczeniu skrajnego wyniku w grupie placebo różnica okazała się istotna statystycznie (p = 0,0066). W analizie długofalowej, po 3 sesjach MDMA (w tym sesjach otwartych), wykazano istotną poprawę w obszarach lęku (STAI, p < 0,0001), depresji (BDI-II, p < 0,0001; Montgomery and Asberg Depression Rating Scale – MADRS, p < 0,0001), jakości snu (Pittsburgh Sleep Quality Index, p = 0,046) i ogólnym funkcjonowaniu psychospołecznym (Global Assessment of Functioning, p < 0,0001).
Leczenie z wykorzystaniem MDMA było dobrze tolerowane przez pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas sesji z MDMA były szczękościsk (84,6%), nadmierne pragnienie (84,6%), suchość w ustach (69,2%), ból głowy (61,5%) i pocenie się (69,2%). W dniu następującym po sesji uczestnicy raportowali również zmęczenie, bezsenność lub nadmierną senność i obniżony nastrój. Wszystkie efekty uboczne ustępowały samoistnie, nie odnotowano żadnych ciężkich działań niepożądanych bezpośrednio związanych z MDMA.

Podsumowanie

Wyniki badania wskazują, że psychoterapia wspomagana MDMA może stanowić bezpieczne i potencjalnie skuteczne narzędzie w łagodzeniu lęku egzystencjalnego u osób z chorobą zagrażającą życiu. Należy jednak pamiętać, że badana próba była niewielka, dlatego w celu sformułowania szczegółowych zaleceń konieczne jest przeprowadzenie kolejnych, większych badań klinicznych.

Ketamina

Metabolizm i mechanizmy działania

Ketamina jest anestetykiem dysocjacyjnym, należącym do niekompetycyjnych antagonistów receptora NMDA. Wykazuje działanie anestetyczne, dysocjacyjne, analgetyczne, neuroprotekcyjne i przeciwdepresyjne [68].
Ketamina występuje w postaci dwóch enancjomerów: (S)-ketaminy i (R)-ketaminy. (S)-ketamina charakteryzuje się silniejszym działaniem analgetycznym oraz krótszym czasem powrotu świadomości i zdolności kognitywnych po zastosowaniu [69–71]. Równocześnie S-enancjomer wykazuje silniejsze działanie halucynogenne [72]. Uważa się, że różnice te wynikają z silniejszego powinowactwa (S)-ketaminy do miejsca wiążącego fencyklidynę receptora NMDA w porównaniu z (R)-ketaminą [73].
Farmakokinetyka ketaminy różni się w zależności od drogi podania. Po podaniu dożylnym działanie leku rozpoczyna się już po 30 sekundach, a po domięśniowym i donosowym w ciągu 4–8 minut. Metabolizm odbywa się głównie przy udziale enzymów CYP2D6 i CYP3A4, dlatego należy zwrócić uwagę na interakcje z innymi lekami, zwłaszcza -adrenolitykami, opioidami, lekami przeciwdepresyjnymi i niektórymi antybiotykami [74]. Czas półtrwania wynosi średnio 1–3 godziny, a całkowite wydalenie leku następuje w ciągu 24 godzin [75]. Wydalanie odbywa się głównie drogą nerkową, ale pogorszenie czynności nerek nie powoduje wydłużenia czasu działania leku [76].
Ketamina blokuje kanał kationowy kompleksu receptora NMDA, obniżając tym samym aktywność glutaminergiczną. Proces ten jest podstawą jej działania przeciwbólowego i dysocjacyjnego [77]. Jednocześnie dochodzi do aktywacji receptora AMPA w korze przedczołowej [78]. Następujące później zwiększenie stężenia BDNF i aktywacja szlaku mTOR odpowiadają za szybki efekt przeciwdepresyjny. Szczegóły tego mechanizmu opisano już w rozdziale dotyczącym psylocybiny.
Ketamina wykazuje także zdolność hamowania wychwytu zwrotnego noradrenaliny, dopaminy i serotoniny, co tłumaczy jej działanie halucynogenne oraz pobudzające [79]. Wykazano również, że ketamina wiąże się z receptorami -adrenergicznymi i opioidowymi m. Powinowactwo to jednak jest wielokrotnie słabsze niż w stosunku do receptora NMDA, a zastosowanie naloksonu (antagonisty receptorów opioidowych) nie powoduje odwrócenia kluczowych efektów działania ketaminy [80].

Zastosowanie kliniczne – wyniki badań

Ketamina jest znana ze skuteczności w leczeniu depresji lekoopornej – zapewnia wyraźną poprawę w krótkim czasie [81]. Z tego względu jest szczególnie przydatna w leczeniu pacjentów z myślami samobójczymi [82, 83]. Dane o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania ketaminy u pacjentów objętych opieką paliatywną są jednak ograniczone.
Jedno z nielicznych badań przeprowadzonych w tej populacji przedstawili Rosenblat i wsp. (2023) [11]. Oceniano w nim skuteczność ketaminy podawanej donosowo u pacjentów z zaawansowanym nowotworem i współistniejącą depresją. 20 pacjentów otrzymało trzy dawki ketaminy (50–150 mg) w dniach 1., 4. i 7. Już po pierwszej dawce (dzień 2.) stwierdzono zmniejszenie objawów depresji (MADRS, p < 0,05), a po trzeciej dawce (dzień 8.) efekt terapeutyczny był jeszcze większy (MADRS, p < 0,001). Efekty leczenia częściowo utrzymywały się również w 2. tygodniu mimo zakończenia podawania ketaminy. Odpowiedź kliniczną, definiowaną jako obniżenie punktacji MADRS o przynajmniej 50%, osiągnęło 70% uczestników, a remisję (MADRS < 10 punktów) – 45%. Istotne zmniejszenie nasilenia depresji i lęku potwierdzono także w kwestionariuszach Patient Health Questionnaire-9 i Generalized Anxiety Disorder 7. Leczenie było dobrze tolerowane, a działania niepożądane obejmowały najczęściej zaburzenia czucia smaku (50%), zawroty głowy (30%), nudności (20%) i ból głowy (20%). Wyniki wskazują, że ketamina szybko i skutecznie redukuje objawy depresji u pacjentów z chorobą w zaawansowanym stadium. Autorzy zauważają, że wyniki były lepsze niż we wcześniejszych próbach leczenia pojedynczą dawką, a także lepsze niż u pacjentów z depresją niezwiązaną z chorobą zagrażającą życiu [84].

Podsumowanie

Ketamina wydaje się obiecującą alternatywą terapeutyczną dla pacjentów z depresją towarzyszącą chorobie somatycznej w zaawansowanym stadium. Do największych zalet zalicza się szybki efekt działania i korzystny profil bezpieczeństwa. Wskazane jest jednak przeprowadzenie większych, randomizowanych badań w populacji osób objętych opieką paliatywną w celu ustalenia precyzyjnych wskazań i dawkowania. Postawa pacjentów Wśród chorych objętych opieką paliatywną obserwuje się rosnące zainteresowanie psychodelikami. Wang i wsp. (2024) [85] w badaniu obejmującym 31 osób z nieuleczalną chorobą stwierdzili, że ponad połowa pacjentów była zainteresowana leczeniem z wykorzystaniem psylocybiny. Z kolei 25,8% pacjentów zdecydowanie wykluczyło możliwość podjęcia takiego leczenia. Najsilniejszym predyktorem chęci podjęcia takiej terapii była wiara w przeciwdepresyjne i przeciwlękowe właściwości psychodelików. Nie zaobserwowano natomiast, aby użytkowanie substancji psychoaktywnych w przeszłości korelowało z większym zainteresowaniem taką terapią. Najczęstsze obawy pacjentów dotyczyły ryzyka wystąpienia psychozy (16,1%) i braku odpowiedniego doświadczenia personelu medycznego w prowadzeniu takiej terapii (16,1%). Autorzy podkreślają potrzebę edukacji personelu medycznego i pacjentów w zakresie potencjalnych korzyści oraz zagrożeń związanych ze stosowaniem psychodelików, jeżeli miałyby być wykorzystane w leczeniu.

Bezpieczeństwo i ograniczenia

Wraz z rosnącym zainteresowaniem stosowaniem psychodelików w medycynie paliatywnej kluczowym aspektem staje się bezpieczeństwo ich stosowania. Psychodeliki, substancje zakazane w wielu krajach, powszechnie są postrzegane jako niebezpieczne. Przez dekady utożsamiano je z ryzykiem uzależnienia czy rozwinięcia psychozy, podczas gdy coraz liczniejsze badania naukowe podważają te przekonania w odniesieniu do zastosowania medycznego. Należy jednak pamiętać, że pacjenci objęci opieką paliatywną to grupa wymagająca szczególnej ostrożności ze względu na liczne obciążenia, a także wielolekowość, zwiększającą ryzyko interakcji.
Spośród klasycznych psychodelików najlepiej przebadana pod kątem bezpieczeństwa jest psylocybina. W metaanalizie Yu i wsp. (2021) [86] wykazano, że terapia psylocybiną jest dobrze tolerowana i nie wiąże się z występowaniem poważnych działań niepożądanych. Najczęściej obserwowanym efektem ubocznym było przejściowe, niewymagające interwencji zwiększenie ciśnienia tętniczego – skurczowego średnio o 19 mm Hg i rozkurczowego średnio o 8,66 mm Hg. Kolejnym często opisywanym działaniem niepożądanym jest przyspieszenie czynności serca, jednak autorzy cytowanej metaanalizy dowodzą, że efekt ten jest zbliżony do występującego po podaniu placebo. Do innych często opisywanych działań niepożądanych należą zawroty głowy, nudności, zwiększenie napięcia mięśniowego, drżenie mięśni, a przy wyższych dawkach także przyspieszony oddech [87]. Działania niepożądane pozostałych klasycznych psychodelików, w tym LSD, są podobne do występujących po psylocybinie. Najczęściej należy się spodziewać objawów ze strony układu krążenia (przyspieszenie czynności serca, wahania ciśnienia tętniczego), układu pokarmowego (nudności, wymioty) oraz uczucia lęku i bólu głowy [9, 46, 86]. Nie stwierdza się zwiększonego ryzyka psychozy, jednak istotna jest odpowiednia selekcja pacjentów – należy wykluczyć osoby z rozpoznaną schizofrenią, chorobą afektywną dwubiegunową lub wywiadem rodzinnym w kierunku tych chorób [46].
Po zastosowaniu klasycznych psychodelików u pacjentów obserwuje się zmiany w percepcji wzrokowej, poczuciu czasu i przestrzeni, a także objawy derealizacji i depersonalizacji. Interpretacja tych doświadczeń jest indywidualna i mogą być one odbierane przez pacjentów zarówno pozytywnie, jak i negatywnie [88]. Rzadziej pojawiają się reakcje paniki i przedłużające się nieprzyjemne odczucia psychiczne – tzw. bad trip. Mogą one trwać kilka godzin i charakteryzują się uczuciem lęku, halucynacjami i urojeniami oraz wrażeniem zatrzymania upływu czasu [89]. W niewłaściwych warunkach doświadczenia te mogą prowadzić do ryzykownych i niebezpiecznych zachowań wobec siebie lub innych. W literaturze opisywane są także przetrwałe zaburzenia percepcji spowodowane halucynogenami (hallucinogen persisting perception disorder – HPPD), które mogą wystąpić u ok. 1% pacjentów. HPPD charakteryzuje się przede wszystkim zmianami w percepcji wzrokowej. Do objawów należą m.in. zmiany w postrzeganiu kolorów, podwójne widzenie czy wrażenie poruszania się obserwowanych obiektów. Objawy mogą utrzymywać się od kilku tygodni do kilku lat, a w skrajnych przypadkach nawet do końca życia [90].
Należy również zaznaczyć, że wbrew powszechnym obawom klasyczne psychodeliki nie powodują fizycznego uzależnienia. Mimo to ze względu na ich właściwości psychotropowe wskazane jest monitorowanie ryzyka nadużycia [86].
Profil bezpieczeństwa nieklasycznych psychodelików, takich jak MDMA czy ketamina, wydaje się jeszcze korzystniejszy. Dostępne dane sugerują, że powodują one mniej działań niepożądanych, zwłaszcza natury psychicznej i poznawczej. W przypadku MDMA działania niepożądane są zazwyczaj łagodne i krótkotrwałe. Najczęściej obserwuje się suchość w ustach, wzmożone napięcie mięśniowe (np. szczękościsk), wzmożone pragnienie, zmęczenie oraz podwyższone ciśnienie tętnicze i tętno [10]. Z kolei ketamina może powodować zawroty głowy, zaburzenia smaku, nudności, bóle głowy, koszmary nocne i łagodną dysocjację. Objawy te zwykle ustępują samoistnie w ciągu kilku godzin i rzadko wymagają interwencji medycznej [11].
Ważnym problemem w psychiatrii jest zwiększenie ryzyka samobójstwa u pacjentów z depresją rozpoczynających leczenie tradycyjnymi lekami przeciwdepresyjnymi, np. SSRI. Większość dotychczasowych badań dotyczących psychodelików wskazuje odwrotną zależność. Szybki efekt przeciwdepresyjny po zastosowaniu psychodelików w kontrolowanych warunkach ogranicza występowanie myśli i zachowań samobójczych. Szczególnie dobre efekty obserwuje się w przypadku psylocybiny i MDMA [47, 91]. Wyniki badań nie są jednak jednoznaczne w przypadku LSD, zwłaszcza stosowanego poza protokołem klinicznym. Uważa się, że psychodeliki stosowane bez odpowiedniego przygotowania i towarzyszącej psychoterapii mogą nasilać tendencje samobójcze [92, 93].
Niezależnie od stosowanej substancji istotne znaczenie ma tzw. set and setting, czyli psychiczne nastawienie pacjenta oraz zadbanie o otoczenie, w którym odbywa się sesja, ponieważ może to mieć kluczowy wpływ na jej przebieg i efekt. Powinna być ona przeprowadzona w spokojnym środowisku, pod opieką przeszkolonego personelu. Konieczne jest zapewnienie wsparcia psychoterapeuty przed i po sesji (integracja doświadczenia), aby zminimalizować ryzyko destabilizacji psychicznej. Ważna jest też obecność doświadczonego terapeuty podczas psychoterapii psychodelicznej (zwłaszcza przy pojedynczej dawce leku), aby w razie takiej konieczności uspokoić, umiejętnie przeprowadzić pacjenta przez proces zachodzących zmian w postrzeganiu, ale także na wypadek wystąpienia ewentualnych działań niepożądanych (np. wspomniane nudności, wymioty, szczękościsk). Dla niektórych pacjentów mogą one być lękotwórcze, więc nie powinni pozostawać sami w trakcie sesji. Wskazane jest zachowanie szczególnej ostrożności u osób z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, zwłaszcza ze źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym. Istotne jest także sprawdzenie przyjmowanych przez pacjenta leków. Równoczesne stosowanie innych leków, zwłaszcza wpływających na przekaźnictwo serotoninergiczne lub dopaminergiczne, może doprowadzić do groźnych interakcji [89].
Przed rozpoczęciem terapii psychodelikami warto mieć świadomość potencjalnego wpływu tych substancji na cechy osobowości i światopogląd. Stwierdzono m.in., że psylocybina może wywoływać trwałe zmiany w osobowości, np. zwiększenie otwartości czy zmniejszenie neurotyczności [94]. U znacznej liczby pacjentów obserwuje się poprawę relacji z bliskimi, co jest dla nich istotne szczególnie w końcowym etapie życia [6]. Inne analizy wskazują z kolei na powiązanie stosowania psylocybiny z libe­ralizacją poglądów politycznych i zmniejszeniem postaw autorytarnych [95]. Mimo że prawidłowe stosowanie psychodelików prowadzi do raczej pozytywnych zmian w osobowości, zawsze należy zadbać, aby pacjent miał świadomość, jakich zmian może się spodziewać po terapii.
Choć wnioski płynące z przytoczonych artykułów są obiecujące, należy mieć na uwadze, że badania te są obarczone dość wysokim ryzykiem błędu. Charakteryzują się małą grupą badawczą, a ponadto wielu pacjentów, którzy zgłosili się do badań, miało dodatni wywiad w kierunku rekreacyjnego stosowania psychodelików. Z tego względu istnieje ryzyko błędu selekcji (selection bias), ponieważ osoby z pozytywnymi doświadczeniami ze stosowaniem tych substancji mogą być bardziej skłonne do udziału w badaniach i odczuwania pozytywnych efektów. Może to prowadzić do przeszacowania skuteczności interwencji oraz niedoszacowania ryzyka działań niepożądanych [96]. Ponadto większość analiz, poza 4,5-letnim badaniem Agin-Liebes i wsp. [8], nie uwzględnia wieloletniej obserwacji w kierunku długofalowych działań niepożądanych.
Biorąc pod uwagę powyższe zastrzeżenia, do terapii z wykorzystaniem psychodelików należy podchodzić z ostrożnością, jakiej wymagają wszystkie nowe sposoby leczenia. Substancje te mogą stanowić istotne wsparcie dla pacjentów w schyłkowym okresie choroby, jednak powinny być stosowane wyłącznie w ramach ściśle kontrolowanych interwencji klinicznych, z zachowaniem najwyższych standardów bezpieczeństwa.

Aspekty prawne i etyczne

Mimo rosnącej liczby badań naukowych wskazujących na skuteczność psychodelików w leczeniu depresji i lęku, większość tych substancji – z wyjątkiem ketaminy – pozostaje nielegalna w wielu krajach. W Polsce psychodeliki objęte są zapisami ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii. Klasyfikowane są jako substancje psychotropowe bez zastosowania medycznego i o wysokim ryzyku nadużycia [97]. Podobnie wygląda sytuacja w Stanach Zjednoczonych, gdzie znajdują się ośrodki naukowe wiodące prym w badaniach nad psychodelikami. Psylocybina jest tam nadal klasyfikowana jako substancja najwyższego ryzyka (Schedule 1), zgodnie z Controlled Substances Act z 1970 r. – aktem prawnym regulującym obrót lekami mogącymi wywołać uzależnienie [13].
W kontekście zastosowania psychodelików w medycynie paliatywnej warto wspomnieć o ustawie Right to Try, która umożliwia osobom nieuleczalnie chorym uzyskanie dostępu do obiecujących terapii będących nadal w trakcie badań klinicznych. Choć psylocybina i MDMA formalnie spełniają warunki wspomnianej ustawy, Drug Enforcement Administration (DEA) odmawia zezwolenia na ich stosowanie. Wyjątkami są stany Oregon i Kolorado, w których zalegalizowano wykorzystanie psylocybiny w ściśle kontrolowanych warunkach klinicznych [13, 98].
Wielu badaczy entuzjastycznie nastawionych do psychodelików domaga się dopuszczenia tych substancji do zastosowania klinicznego. Ostrożna postawa organów nadzorczych, takich jak DEA i Food and Drug Administration (FDA), może być postrzegana przez zwolenników psychodelików jako ograniczanie pacjentom dostępu do obiecujących terapii. Z drugiej strony nie można zapominać, że nadal dysponujemy ograniczoną ilością danych na temat ich bezpieczeństwa, co tłumaczy takie podejście organów regulacyjnych.
Dostęp do psychodelików pozostaje ograniczony prawnie, jednak niektórzy pacjenci decydują się na samodzielne eksperymentowanie z tymi substancjami. Jest to działanie nie tylko nielegalne, lecz także niebezpieczne. Mimo że terapeuci nie mogą popierać tego typu zachowań, ich etycznym obowiązkiem jest pomoc pacjentom w poradzeniu sobie z przeżytym doświadczeniem psychodelicznym, nawet jeśli substancja została przyjęta poza protokołem klinicznym. Jest to tzw. model redukcji szkód [99].
Wydaje się, że wdrożenie psychodelików do praktyki klinicznej obecnie nie jest jeszcze możliwe ze względu na niewielką liczbę przeprowadzonych badań i ograniczenia prawne. Konieczne jest dalsze zbieranie danych naukowych i stworzenie jasnych zaleceń klinicznych, prawnych i etycznych, które pozwolą lekarzom działać bez obaw o dobro pacjenta, a pacjentom bez obawy przed potencjalnymi konsekwencjami zdrowotnymi i prawnymi. W medycynie paliatywnej szczególnie istotna jest dbałość o komfort pacjenta i minimalizowanie ryzyka szkód wywołanych działaniami terapeutycznymi, dlatego wskazana jest duża ostrożność we wdrażaniu nowych terapii.

Podsumowanie

Wyniki przytoczonych w tym artykule badań dają perspektywę, że psychodeliki mogą w przyszłości otworzyć nowy rozdział w leczeniu zaburzeń nastroju u pacjentów w ostatnim okresie życia, u których tradycyjne metody leczenia okazały się niewystarczające. Wprowadzenie tych substancji do praktyki klinicznej prawdopodobnie nie jest możliwe w najbliższych latach, gdyż wymaga dalszych dobrze zaprojektowanych badań, opracowania szczegółowych protokołów terapeutycznych, a także odpowiednich zmian legislacyjnych. Istotna jest także edukacja środowiska medycznego i pacjentów w zakresie potencjalnych korzyści i zagrożeń związanych z tą formą terapii. Prace badawcze nad ich zastosowaniem są warte kontynuacji, w szczególności wśród osób z tendencjami samobójczymi, u których uzyskanie szybkiego efektu terapeutycznego może być decydujące dla życia. Psychodeliki stosowane odpowiedzialnie i zgodnie z zaleceniami dotyczącymi bezpieczeństwa mają szansę stać się wartościowym uzupełnieniem terapii w opiece paliatywnej.

Deklaracje

1. Zgoda Komisji Bioetycznej na badania: Nie dotyczy.
2. Podziękowania: Brak.
3. Zewnętrzne źródła finansowania: Brak.
4. Konflikt interesów: Brak.

Piśmiennictwo