eISSN: 2299-0038
ISSN: 1643-8876
Menopause Review/Przegląd Menopauzalny
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Special Issues Editorial board Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures

SCImago Journal & Country Rank
 
3/2009
vol. 8
 
Share:
Share:
more
 
 
Review paper

The role of tibolone in the treatment of ailments and diseases of the menopausal period

Grzegorz Stachowiak
,
Tomasz Pertyński

Przegląd Menopauzalny 2009; 3: 132–136
Online publish date: 2009/07/02
Article file
- Rola tibolonu.pdf  [0.07 MB]
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

W przyszłym roku minie 30. rocznica rozpoczęcia badań nad tibolonem (znanym wówczas pod nazwą Org OD 14). Pierwsze doniesienia na jego temat, pochodzące z lat 1980–1982, dotyczyły jego wpływu na metabolizm kostny i zastosowania w prewencji osteoporozy, oceny właściwości hamujących owulację oraz zastosowania w leczeniu dolegliwości klimakterycznych [1–5].
Wprowadzony w następnych latach do opieki menopauzalnej tibolon jest specyficznym tkankowo, syntetycznym steroidem o powinowactwie zarówno do receptora estrogenowego, jak i progesteronowego oraz androgenowego. Jest pochodną farmakologicznej aktywności trzech jego metabolitów, mających w poszczególnych tkankach różne powinowactwo do trzech wymienionych uprzednio receptorów steroidowych. Tibolon to tkankowo selektywny regulator aktywności estrogenowej (selective tissue estrogen activity regulator STEAR). Wpływa zarówno na aktywację receptorów steroidowych, jak i działa drogą pozareceptorową, jako regulator określonych szlaków enzymatycznych oraz specyficznego metabolizmu tkankowego [6].
Z tibolonu (droga podania per os) powstają w organizmie trzy podstawowe metabolity – 3a-hydroksy-tibolon, 3b-hydroksy-tibolon oraz D4-izomer. Dwa pierwsze wykazują typową aktywność estrogenową w kościach, układzie krążenia, pochwie i ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Za unikalne działanie tibolonu odpowiada natomiast trzecia pochodna (D4-izomer), która w endometrium wykazuje aktywność progestagenną, natomiast w OUN i wątrobie aktywność androgenną [7].
Tibolon a dolegliwości klimakteryczne
Tibolon w terapii objawów zespołu klimakterycznego stosuje się głównie w Europie i Australii. Jest szczególnie skuteczny w zwalczaniu uderzeń gorąca i suchości pochwy. Lek ten może również efektywniej niż klasyczna menopauzalna terapia hormonalna (menopausal hormone therapy – MHT) zwiększać libido kobiet [8]. Androgenne właściwości D4-izomeru w połączeniu ze zmniejszeniem stężenia białka wiążącego hormony płciowe (sex hormone binding globulin – SHBG) wywołanym przez tibolon skutkują większymi stężeniami testosteronu u kobiet. Tibolon znacząco wzmaga przepływ krwi przez pochwę, zwiększa libido i zadowolenie z seksu – efekty te są bardziej widoczne niż w trakcie typowej MHT [9]. W badaniu porównującym wpływ tibolonu i przezskórnej MHT (E2 + NETA) na poprawę seksualnych funkcji kobiet po naturalnej menopauzie stwierdzono wyższość tibolonu – powodował on bardziej znamienne zwiększenie FSFI (female sexual function index) u kobiet niż E2 + NETA podawane drogą przezskórną; p = 0,036 [10].
Tibolon a sutek
W sutku metabolity tibolonu hamują konwersję estronu (mało aktywny estrogen) do estradiolu, proliferację komórek tkanek sutka oraz stymulują apoptozę [7]. Tibolon zalicza się do grupy selektywnych modulatorów enzymów metabolizmu estrogenów (selective estrogen enzyme modulators – SEEM), które w tkankach sutka korzystnie wpływają na generację hormonów płciowych in situ, pobudzając aktywność sulfotransferazy oraz hamując aktywność aromatazy, sulfatazy i 17b-dehydrogenazy hydroksysteroidowej [11]. Z dostępnych danych wynika, że całkowity wpływ tibolonu na tkanki sutka – zarówno na aktywność mitotyczną, jak i apoptozę komórek – jest z punktu widzenia zagrożenia rakiem tego narządu korzystny. W porównaniu z konwencjonalną MHT tibolon wywiera słabszy efekt stymulujący na tkanki sutka (proliferacja, gęstość mammograficzna sutka) [12]. Również badania na modelach zwierzęcych potwierdzają obserwacje, że lek ten różni się od konwencjonalnej MHT we wpływie na tkanki gruczołu sutkowego – tibolon w sutku zwiększa ekspresję obu typów receptorów progestronowych (PR-A i PR-B), nie wpływając na ekspresję receptorów estrogenowych a i β (ER-a i ER-b) [13]. Pierwszym badaniem, w którym odnotowano zwiększenie względnego ryzyka podczas terapii tibolonem, było Million Women Study (RR = 1,45). Mimo że zwiększone, ryzyko to było znacząco mniejsze niż wywołane w sutku przez estrogenowo-progestagenową MHT [14]. Choć było to badanie z udziałem dużej populacji kobiet, nie spełniało jednak kryteriów RCTs (randomized controlled trials). W lipcu 2007 r., po 5 latach trwania, przerwano badanie o nazwie LIBERATE. Było to wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie kliniczne z randomizacją, zaprojektowane w celu określenia bezpieczeństwa i skuteczności tibolonu w leczeniu objawów klimakterycznych u kobiet (3098 kobiet z nasilonymi objawami wypadowymi) po operacji raka sutka. Po (średnio) 3,1 roku terapii u 237 z 1556 kobiet (czyli u 15,2%) stosujących tibolon w dawce 2,5 mg/dobę doszło do nawrotu choroby nowotworowej, tymczasem w grupie placebo odsetek nawrotów był statystycznie nieco mniejszy i wyniósł 10,7%: obliczony HR = 1,40 [15].
Najnowsze badania donoszą o korzystnym wpływie terapii tibolonem na ryzyko raka sutka:
• w badaniu kanadyjskim ryzyko względne wystąpienia tego nowotworu u kobiet stosujących tibolon (średni wiek 61 lat) zmniejszyło się do 0,86, natomiast doustna estrogenowo-progestagenowa MHT spowodowała zwiekszenie RR do 1,38 [16];
• w badaniu norweskim z randomizacją po 12 tyg. leczenia u kobiet po menopauzie w wieku 45–65 lat tibolon spowodował niewielkie zmniejszenie mammograficznej gęstości sutka (mniejsze niż raloksyfen), natomiast pod wpływem estrogenowo-progestagenowej MHT, w tym niskodawkowej, doszło do zwiększenia gęstości sutka w mammografii [17];
• w dużym badaniu amerykańskim (LIFT; 4538 kobiet w wieku 60–85 lat) odnotowano znaczące zmniejszenie ryzyka inwazyjnego raka sutka pod wpływem tibolonu stosowanego w dawce 1,25 mg/dobę [18].
Tibolon a endometrium
Tibolon to lek bezpieczny dla endometrium kobiet menopauzalnych. Jego selektywny tkankowo metabolit (D4-izomer) ma właściwości progestagenne. W obrębie błony śluzowej trzonu macicy tibolon korzystnie wpływa na układ sulfataza–sulfotransferaza, co redukuje jego estrogenową aktywność w endometrium [7]. Z badań krajowych wynika, że jego stosowanie po menopauzie jest skuteczną i bezpieczną alternatywą dla klasycznej, estrogenowo-progestagenowej MHT i wiąże się z niewielkim odsetkiem niepożądanych krwawień z dróg rodnych. Co więcej, stosowanie tibolonu w tym okresie prowadzi do korzystnych z punktu widzenia zagrożenia onkologicznego zmian zanikowych endometrium [19].
W badaniu amerykańskim stosowanie przez 3 lata tibolonu w grupie starszych, pomenopauzalnych kobiet z osteoporozą (średni wiek 68 lat) spowodowało minimalne zwiększenie grubości endometrium (o 1 mm w ciągu pierwszego roku terapii), zmian hiperplastycznych w polipach endometrialnych (przeszło dwukrotny w stosunku do grupy placebo), raka endometrium (w I stopniu zaawansowania; p = 0,06) i częstości krwawień macicznych (10,8% w grupie badanej i 2,8% w grupie placebo). Tibolon w ww. badaniu stosowano w dawce 1,25 mg/dobę [20]. U zdecydowanej większości (91,9%) kobiet stosujących tibolon endometrium pozostaje jednak atroficzne w porównaniu z ciągłą MHT, a terapia tibolonem powoduje znacząco mniej krwawień macicznych i mniej kobiet rezygnuje z jej stosowania [9].
Tibolon a kości
Tibolon jest zarejestrowany w 45 krajach jako lek do terapii osteoporozy. Wraz z kalcytoniną, bisfosfonianami, preparatami wapnia, estrogenami czy selektywnymi modulatorami receptora estrogenowego (selective estrogen receptor modulators – SERM) należy do grupy leków nie tylko zwiększających gęstość mineralną kości, ale – co najważniejsze – zwiększających wytrzymałość kości i redukujących ryzyko złamań osteoporotycznych [21]. Stosowanie tibolonu (1,25 mg/dobę lub 2,5 mg/dobę) w grupie kobiet po menopauzie (w wieku 52–75 lat) przez 2 lata spowodowało znaczące (o 60%) zahamowanie resorpcji kości, przy braku wpływu na procesy degradacyjne chrząstek stawowych [22]. W trakcie (średnio) 34 mies. leczenia tibolonem (1,25 mg/dobę) u starszych kobiet po menopauzie z osteoporozą (w wieku 60–85 lat) doszło do zmniejszenia zarówno ryzyka załamań kręgosłupa (70 przypadków/1000 osobolat w grupie badanej w stosunku do 126 przypadków/1000 osobolat; względne ryzyko = 0,55), jak i złamań pozakręgowych (122 przypadków/1000 osobolat w grupie badanej w stosunku do 166 przypadków/1000 osobolat; względne ryzyko = 0,74) [18]. Zastosowanie tibolonu w małej dawce 1,25 mg/dobę jest skuteczniejsze w zwiększaniu BMD (bone mineral density) odcinka lędźwiowego kręgosłupa i biodra, pomenopauzalnych kobiet z osteopenią niż stosowanie leku z grupy SERM – raloksyfenu w dawce 60 mg/dobę: po roku i 2 latach terapii tibolonem zwiększenie BMD wynosiło odpowiednio 2,2 i 3,8%, w grupie z raloksyfenem było natomiast mniejsze – 1,2 i 2,1% [23].
Tibolon a inne nowotwory
W tym samym badaniu zaobserwowano zmniejszenie ryzyka raka jelita grubego (ryzyko względne wynosiło 0,31).
Tibolon a układ krążenia
Stosowanie tibolonu w grupie starszych kobiet po menopauzie nie wpływało na zwiększenie ryzyka choroby niedokrwiennej serca oraz żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej [18]. W dużym kohortowym badaniu kanadyjskim nie stwierdzono zwiększenia ryzyka udaru mózgu (RR = 1,08) w trakcie terapii tibolonem, co obserwowano podczas estrogenowej i estrogenowo-progestagenowej MHT (RR = 1,19–1,26) [24].
Wpływ tibolonu na markery zapalne mające znaczenie w patologii układu krążenia jest zbliżony do doustnej MHT – tibolon powoduje m.in. nieznaczne zwiększenie stężeń białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP), przy zmniejszeniu TNF-α (tumour necrosis factor) i HGF (hepatocycte growth factor) [25]. Z drugiej strony, tibolon stosowany u kobiet po menopauzie korzystniej wpływa na fibrynolizę i triglicerydy niż klasyczna doustna MHT (złożona ze skoniugowanych estrogenów końskich i octanu medroksyprogesteronu) – po 12 mies. terapii tibolonem zaobserwowano zwiększenie aktywności t-PA, zmniejszenie aktywności PAI-1 oraz zmniejszenie stężenia triglicerydów. Oba typy terapii spowodowały ponadto korzystne z punktu ryzyka chorób sercowo-naczyniowych zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego [26]. Tibolon zmniejszył wyraźnie stężenie cholesterolu i zwiększył nieznacznie stężenie CRP również w grupie menopauzalnych kobiet z nadciśnieniem tętniczym [27]. W badaniu duńskim stwierdzono, że tibolon – w przeciwieństwie do ciągłej doustnej MHT – nie zwiększa ryzyka zawału serca u zdrowych kobiet menopauzalnych [28].
Tibolon – wysoki compliance
W wieloośrodkowym europejskim badaniu TOTAL (32 ośrodki w 7 krajach) porównywano działanie tibolonu (2,5 mg/dobę) z niskodawkową MHT (1 mg E2 + 0,5 mg NETA/dobę) – stwierdzono, że oba typy leczenia hormonalnego w jednakowym stopniu redukują objawy wypadowe u kobiet menopauzalnych. Tibolon powodował natomiast zdecydowanie mniej objawów ubocznych niż niskodawkowa MHT – w tym mniejszą częstotliwość nieprawidłowych krwawień macicznych (odpowiednio 18,3 i 33,1% po 3 mies. oraz 11 i 19% w 7.–9. mies. terapii), co przekładało się na większy odsetek kontynuacji terapii w grupie z tibolonem [29]. Tibolon, działając wielowymiarowo (psyche + soma, w tym poprawa libido) na organizm kobiet, zwiększa znacząco jakość życia (quality of life – QoL) po menopauzie [30]. Jego duża skuteczność terapeutyczna skojarzona z małym odsetkiem działań ubocznych oraz korzystnym wpływem na QoL jest gwarantem dużego compliance pacjentek.
Tibolon – uwagi praktyczne
1. Głównymi wskazaniami do leczenia tibolonem u kobiet są:
a) nasilone objawy wypadowe,
b) osteoporoza menopauzalna.
Tibolon odznacza się bowiem dużą, porównywalną z klasyczną estrogenowo-progestagenową MHT, skutecznością w leczeniu zarówno uderzeń gorąca, napadowego pocenia się (i innych licznych objawów zespołu klimakterycznego), jak i w zwiększaniu gęstości mineralnej kości oraz redukcji ryzyka złamań osteoporotycznych.
2. Tibolon jest dobrą alternatywą dla klasycznej estrogenowo-progestagenowej MHT, szczególnie zaś, gdy ww. wskazaniom towarzyszą:
a) zwiększone ryzyko raka sutka: zwiększona gęstość mammograficzna sutka, dodatni wywiad rodzinny: dostępne dane świadczą o tym, że tibolon jest bezpieczniejszy dla sutka niż estrogenowo-progestagenowa MHT, a należąc do grupy SEEM korzystnie wpływa na (tj. hamuje) generację estradiolu in situ w tkankach sutka;
b) plamienia z dróg rodnych podczas MHT (po wykluczeniu procesów rozrostowych endometrium): tibolon generuje zmiany zanikowe w endometrium, a jego podawanie cechuje mniejszy niż w przypadku klasycznej MHT odsetek nieprawidłowych krwawień macicznych;
c) zmniejszone libido (szczególnie, jeśli jest to główna skarga pacjentek): androgenne właściwości D4-izomeru tibolonu w połączeniu z generowanym zmniejszeniem SHBG skutkują zwiększonymi stężeniami testosteronu u kobiet;
d) nasilone zmiany zanikowe pochwy (główny objaw – suchość pochwy): odwracanie atroficznych zmian pochwy i sromu kobiet po menopauzie jest pochodną aktywności estrogenowej i progestagenowej tibolonu;
e) brak satysfakcji z seksu: jak w punktach 2c i 2d; – czynniki ryzyka i/lub choroby układu sercowo-naczyniowego: choć pod wieloma względami tibolon działa w układzie krążenia w sposób zbliżony do doustnej, złożonej MHT (powodując np. zwiększenie stężenia CRP czy zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego), to wydaje się jednak nie zwiększać ryzyka zawału serca u kobiet menopauzalnych, co może być pochodną korzystniejszego – niż w MHT – wpływu na fibrynolizę ustrojową (zwiększenie t-PA i zmniejszenie PAI-1) oraz stężenia triglicerydów (zmniejszenie stężenia); – (wyraźne) obniżenie jakości życia kobiet – kompleksowe działanie leku poprzez aktywację wszystkich trzech rodzajów receptorów dla steroidów płciowych – ER (estrogen receptor), PR (progesteron receptor) i AR (androgen receptor) w możliwie pełny sposób wyrównuje pomenopauzalne braki ww. hormonów, co korzystnie modyfikuje ich QoL (quality of life).
3. Tibolon należy stosować:
a) u kobiet będących co najmniej rok po menopauzie – wywołana przez tibolon aktywacja receptora progesteronowego w endometrium upodabnia go do ciągłej MHT ze stałą wstawką progestagenną;
b) w szczególności zaś w grupie kobiet starszych – powyżej 55. roku życia (m.in. wpływ na osteoporozę, ryzyko zawału serca, jakość życia);
c) i/lub u pacjentek wymagających przewlekłego leczenia hormonalnego – korzystne działanie na układ kostny, małe ryzyko raka sutka, przy względnie korzystnym działaniu na układ krążenia to 3 główne przyczyny, dla których tibolon jest lekiem szczególnie przydatnym (tu: bezpiecznym) w terapii przewlekłej.
4. Zalecane dawki dobowe tibolonu to 1,25 lub 2,5 mg: dawkę 1,25 mg – w praktyce to często stosowana ze względów ekonomicznych połowa tabletki – można traktować jako niskodawkową postać ciągłej MHT, która jest skuteczna zarówno w leczeniu objawów wypadowych, jak i osteoporozy.
Piśmiennictwo
1. Coope J. Trial of synthetic steroid for preventing postmenopausal osteoporosis. Br Med J 1980; 281: 456-7.
2. Fogelman I, Bessent RG, Smith ML, et al. Assessment of synthetic steroid (Org OD 14): effect on skeletal metabolism by 24-h whole-body retention of diphosphonate. Maturitas 1981; 3: 265-9.
3. Franchimont P, Franchi F, Luisi M, Kicovic PM. Ovulation-inhibiting properties of Org OD 14. Reproduccion 1982; 6: 61-7.
4. Kicovic PM, Cortés-Prieto J, Luisi M, et al. Placebo-controlled cross-over study of effects of Org OD 14 in menopausal women. Reproduccion 1982; 6: 81-91.
5. Cittadini J, Ben J, Badano AR, et al. Use of a new steroid (Org OD 14) in the climacteric syndrome. Reproduccion 1982; 6: 69-79.
6. Smith CL, O’Malley BW. Coregulator function: a key to understanding tissue specificity of selective receptor regulators. Endocr Rev 2004; 25: 45-71.
7. Kloosterboer H. Tissue-selectivity: the mechanism of action of tibolone. Maturitas 2004; 48 (suppl 1): S30-40.
8. Garefalakis M, Hickey M. Role of androgens, progestins and tibolone in the treatment of menopausal symptoms: a review of the clinical evidence. Clin Interv Aging 2008; 3: 1-8.
9. Kenemans P. Tibolone: How does its mode of action translate into clinical effects? 4th Livial Expert Meeting, March 17-19, 2005, Lisbon, Portugal.
10. Nijland EA, Weijmar Schultz WC, Nathorst-Boös J, et al.; LISA study investigators. Tibolone and transdermal E2/NETA for the treatment of female sexual dysfunction in naturally menopausal women: results of a randomized active-controlled trial. J Sex Med 2008; 5: 646-56.
11. Pasqualini JR. Differential effects of progestins on breast tissue enzymes. Maturitas 2003; 46 (suppl 1): S45-54.
12. Conner P. Effects of tibolone on conventional hormone therapy on the breast. 4th Livial Expert Meeting, March 17-19, 2005, Lisbon, Portugal.
13. Ma L, Hofling M, Masironi B, et al. Effects of tibolone and conventional HRT on the expression of estrogen and progesterone receptors in the breast. Maturitas 2008; 61: 345-9.
14. Beral V; Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419-27.
15. Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, et al.; LIBERATE Study Group. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomized, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2009; 10: 135-46.
16. Opatrny L, Dell’Aniello S, Assouline S, Suissa S. Hormone replacement therapy use and variations in the risk of breast cancer. BJOG 2008; 115: 169-75.
17. Eilertsen AL, Karssemeijer N, Skaane P, et al. Differential impact of conventional and low-dose oral hormone therapy, tibolone and raloxifene on mammographic breast density, assessed by an automated quantitative method. BJOG 2008; 115: 773-9.
18. Cummings SR, Ettinger B, Delman PD, et al.; LIFT Trial Investigators. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med 2008; 359: 697-708.
19. Szendlak-Sauer K, Wierzba W, Radowicki S. Wpływ stosowania tibolonu na obraz endometrium u kobiet po menopauzie. Ginekol Pol 2008; 79: 758-61.
20. Ettinger E, Kenemans P, Johnson SR, et al. Endometrial effects of tibolone in elderly, osteoporotic women. Obstet Gynecol 2008; 112: 653-9.
21. Miller PD. Anti-resorptives in the management of osteoporosis. Best Pract Clin Endocrinol Metab 2008; 22: 849-68.
22. Karsdal MA, Byrjalsen I, Leeming DJ, Christiansen C. Tibolone inhibits bone resorption without secondary positive effects on cartilage degradation. BMC Musculoskelet Disord 2008; 18: 153.
23. Delmas PD, Davis SR, Hensen J, et al. Effects of tibolone and raloxifene on bone mineral density in osteopenic postmenopausal women. Osteoporosis Int 2008; 19: 1153-60.
24. Renoux C, Dell’Aniello S, Garbe E, et al. Hormone replacement therapy use and the risk of stroke. Maturitas 2008; 61: 305-9.
25. Kauffman RP. Tibolone reduced risk of fractures and breast cancer but increased risk for stroke in older women with osteoporosis. ACP J Club 2008; 149: 8.
26. Skouby S, Sidelman JJ, Nilas L, et al. The effect of continuous combined conjugated equine estrogen plus medroxyprogesterone acetate and tibolone on cardiovascular metabolic risk factors. Climacteric 2008; 11: 489-97.
27. Engin-Ustün Y, Ustün Y, TürkçüogÚlu I, et al. Short-term effect of tibolone on C-reactive protein in hypertensive postmenopausal women. Arch Gynecol Obstet 2009; 279: 305-9.
28. Lo/kkegaard E, Andreasen AH, Jacobsen RK, et al. Hormone therapy and risk of myocardial infarction: a national register study. Eur Heart J 2008; 29: 2660-8.
29. Hammar ML, van de Weijer P, Franke HR, et al.; TOTAL Study Investigators Group. Tibolone and low-dose continuous combined hormone therapy: vaginal bleeding pat tern, efficacy and tolerability. BJOG 2007; 114: 1522-9.
30. Bhattacharya SM. Effects of tibolone on health-related quality of life in menopausal women. Int J Gynaecol Obstet 2007; 99: 43-5.
Copyright: © 2009 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2020 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe