eISSN: 2299-0038
ISSN: 1643-8876
Menopause Review/Przegląd Menopauzalny
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Special Issues Editorial board Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures

SCImago Journal & Country Rank
 
4/2010
vol. 9
 
Share:
Share:
more
 
 
Review paper

Thromboembolic complications in oncology

Joanna Stanisławiak
,
Janina Markowska

Przegląd Menopauzalny 2010; 4: 203–206
Online publish date: 2010/10/13
Article file
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 
Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe to częste powikłanie choroby nowotworowej, będące – wg doniesień z piśmiennictwa – drugą przyczyną zgonów wśród chorych na nowotwory. Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe występują cztery razy częściej u osób z nowotworami oraz sześć razy częściej u chorych otrzymujących chemioterapię [1, 2]. Wyniki badań laboratoryjnych układu krzepnięcia odbiegające od wartości prawidłowych stwierdza się u 50–90% osób z chorobą nowotworową i 95% pacjentów z chorobą przerzutową [3]. Kliniczne objawy zakrzepicy żylnej są obserwowane u ok. 15% wszystkich pacjentów z nowotworami [2, 4–6]. Największe ryzyko (53,5%) wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych odnotowuje się w ciągu pierwszych 3 miesięcy od zdiagnozowania nowotworu. Ryzyko to maleje do 14,3% od 3 miesięcy do roku od zdiagnozowania nowotworu oraz do 3,6% w ciągu 1–3 lat. Ryzyko maleje do poziomu obserwowanego w ogólnej populacji dopiero po 15 latach od rozpoznania nowotworu.


Zależność pomiędzy chorobą nowotworową a chorobą zakrzepowo-zatorową (venous thromboembolism – VTE) pierwszy opisał Armand Trousseau (1801–1867). W 1865 r. opublikował on pracę sugerującą, że u osób, u których występuje zakrzepowe zapalenie żył, częściej diagnozuje się chorobę nowotworową [5, 7, 8].


W 1856 r. Rudolf Virchow opisał objawy wpływające na zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy. Nazwano je „triadą Virchova”, na którą składają się:

• zaburzenia przepływu krwi,

• nieprawidłowości w budowie ściany naczynia krwionośnego,

• niewłaściwy skład krwi [1–3, 5, 6, 8].



Zaburzenia przepływu krwi mogą być związane z:

• unieruchomieniem pacjenta, który w wyniku choroby nowotworowej często jest osłabiony,

• uciskiem guza nowotworowego na naczynia krwio-nośne,

•zastoinową niewydolnością krążenia, która może być związana z niewydolnością serca, spowodowaną wcześ-

niejszą chemioterapią,

• zwiększoną lepkością krwi spowodowaną m.in. nadpłytkowością oraz paraproteinami (IgM, IgA, IgG) [2, 3, 5, 9–11].



Uszkodzenie ściany naczynia może być spowodowane przez:

•niedotlenienie,

•naciekanie ściany naczynia przez komórki nowotworowe,

•nieprawidłowe wartości hormonów (kortyzol, hormonalnie czynne guzy nadnercza) w krwiobiegu,

•zwiększenie wydzielania cytokin prozapalnych [czynnika martwicy nowotworów  (tumor necrosis factor  – TNF-), interleukiny 1 (IL-1)], co może doprowadzić do uszkodzenia śródbłonka [3, 5, 11].



Na niewłaściwy skład krwi wpływa:

•nieprawidłowa proporcja elementów komórkowych (niedokrwistość),

•odwodnienie,

•zwiększona aktywność układu krzepnięcia,

•zatory z komórek nowotworowych,

•zwiększone wykorzystanie tlenu przez komórki nowotworowe.



Najważniejszą funkcję w aktywacji krzepnięcia u osób z chorobą nowotworową pełnią prokoagulanty uwalniane z komórek nowotworowych. Najważniejszym z nich jest czynnik tkankowy (tissue factor – TF) [1, 3, 8], produkowany w warunkach fizjologicznych przez monocyty i śródbłonek, tworzący kompleks z czynnikiem VII i aktywujący czynniki IX i X. W chorobie nowotworowej monocyty mogą być także aktywowane przez kompleksy immunologiczne oraz cytokiny, m.in. TNF lub komórki nowotworowe. Innym czynnikiem prokoagulacyjnym wykrytym zarówno w ludzkich, jak i zwierzęcych komórkach nowotworowych jest prokoagulant nowotworowy (cancer procoagulant – CP). W zdrowym organizmie został on wykryty jedynie w komórkach kosmówki i owodni. Prokoagulant nowotworowy aktywuje czynnik X na drodze niezależnej od fosfolipidów, a także czynniki VII i VIII [3, 12–14].

Istotnym zjawiskiem zwiększającym zakrzepowość jest zmniejszenie syntezy naturalnych inhibitorów krzepnięcia. W chorobie nowotworowej odnotowuje się zmniejszenie stężenia antytrombiny III (AT III) i białka C. Białko C

jest inhibitorem czynników V i VIII, a AT III inhibitorem naturalnym trombiny [3, 12, 15, 16].

Wyróżniono kilka czynników predysponujących do zakrzepicy u pacjentów z nowotworami, zależnych od:

•nowotworu,

•leczenia przeciwnowotworowego,

•pacjenta.



Wśród czynników ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych zależnych od nowotworu znajdują się:

•miejsce pierwotnego pochodzenia nowotworu: rak narządu rodnego, trzustki, płuca, przewodu pokarmowego,

•czynniki związane z typem histopatologicznym (częś-

ciej wśród nowotworów produkujących śluz),

•zaawansowanie procesu nowotworowego,

•płytki krwi powyżej 350 G/l,

•leukocyty powyżej 11 G/l [17–21].



Czynniki zaburzeń zakrzepowo-zatorowych zależne od leczenia przeciwnowotworowego to:

•zastosowanie chemioterapii – wiąże się z 2–6-krotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych w porównaniu z populacją ogólną

[22, 23]. Przyczyną 10% zgonów pacjentów, którzy otrzymali 3–4 cykle chemioterapii pierwszego rzutu, jest VTE [24]. Niektóre chemioterapeutyki – związki oparte na pochodnych platyny oraz talidomid lub lenalidomid [17, 25–27] – zwiększają ryzyko wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych; sprzeczne doniesienia dotyczą bewacizumabu [28, 29],

•zabieg chirurgiczny – ok. 2-krotnie zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Największe ryzyko stwierdza się w ciągu 21 dni od zabiegu, wśród pacjentów powyżej 60. roku życia, którzy byli znieczuleni powyżej 2 godzin, a następnie pozostawali w łóżku przez co najmniej 3 dni [3, 17],

•przetaczanie czynników wzrostu oraz preparatów krwiopochodnych [17, 30–33],

•kontakt centralny i port naczyniowy – ryzyko zaburzeń zakrzepowo-zatorowych wynosi 0,3–28% [17, 24],

•radioterapia – nie udowodniono związku pomiędzy radioterapią a zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi [35].



Do czynników zaburzeń zakrzepowo-zatorowych związanych z pacjentem należą:

•wiek powyżej 60. roku życia,

•rasa czarna,

•płeć żeńska,

•wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI) powyżej 30 kg/m2,

•zakrzepica w wywiadzie,

•żylaki kończyn dolnych,

•palenie tytoniu,

•choroby współistniejące, m.in. niewydolność oddechowa oraz niewydolność krążenia,

•ciąża.



Charakterystycznymi objawami zaburzeń zakrzepowo--zatorowych, zarówno u osób zdrowych, jak i chorych na nowotwory, są:

•obrzęk w miejscu, gdzie wystąpiła zakrzepica, np. kończyny,

•ból spoczynkowy lub po ucisku,

•zwiększone napięcie i sztywność mięśni zaopatrywanych przez zakrzepłe naczynie,

•zwiększone ocieplenie,

•czerwonosine zabarwienie skóry,

•poszerzenie powierzchownych naczyń skóry,

•gorączka – możliwość wystąpienia,

•w przypadku zatorowości płucnej: suchy, męczący kaszel, duszność, zwłaszcza spoczynkowa, ból zlokalizowany w obrębie klatki piersiowej, tachykardia, tachypnoe, ogólny niepokój.



Zakrzepica może też przebiegać bezobjawowo.

Do diagnostyki zaburzeń zakrzepowo-zatorowych wykorzystuje się:

•badanie USG doppler,

•angiografię,

•angio-TK w przypadku podejrzenia zatorowości płucnej,

•D-dimery.

Rekomendacje profilaktyki zaburzeń zakrzepowo-zatorowych

American Association of Clinical Oncology (ASCO) zaleca, aby u pacjentów hospitalizowanych rozważyć wdrożenie profilaktyki zakrzepowo-zatorowej, jeżeli nie występuje krwawienie lub przeciwwskazania do leczenia antykoagulantami. Zastosowana powinna być ona szczególnie u starszych osób z nowotworem mózgu, trzustki, przewodu pokarmowego, jajników, układu moczowego, płuc lub nowotworem hematologicznym, a także u osób z neutropenią, infekcją czy unieruchomionych [30].

W wytycznych NCCN (National Comprehensive Cancer Network) stwierdzono, iż profilaktyka powinna być zastosowana u każdego pacjenta z podejrzeniem lub rozpoznaniem choroby nowotworowej [30].

Z kolei ESMO (European Society for Medical Oncology) zaleca, aby profilaktykę wdrażać jedynie u pacjentów leżących [36–38].

Według ASCO, NCCN oraz ESMO u chorych na nowotwory poddawanych zabiegowi operacyjnemu powinno stosować się profilaktykę zakrzepowo-zatorową przy każdej procedurze zabiegowej. W profilaktyce tej należy wykorzystywać zarówno metody farmakologiczne, jak i mechaniczne. Stosuje się ją 4–6 tygodni po zabiegu operacyjnym [30, 36, 37, 39].

U pacjentów leczonych ambulatoryjnie, wg ASCO, NCCN i ESMO, nie należy wdrażać rutynowo profilaktyki zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Wyjątek stanowią chorzy otrzymujący talidomid lub lenalidomid w połączeniu z chemioterapią lub deksametazonem, u których ryzyko wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych wzrasta do 25% [30].

Powyższe grupy nie zalecają ponadto rutynowej profilaktyki zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z centralnym cewnikiem [37, 38].

Wszystkie rekomendacje mówią, że w profilaktyce powinno stosować się niskocząsteczkową heparynę niefrakcjonowaną, antagoniści witaminy K (INR 2–3) mogą być brani pod uwagę, jeżeli pochodne heparyny nie są dostępne. W przypadku, gdy antagoniści witaminy K mają być podawani przewlekle, początkowo leczenie powinno być skojarzone z pochodnymi heparyny aż do normalizacji INR powyżej 2, co trwa najmniej 24 godz.

Leczenie przeciwzakrzepowe powinno być prowadzone do 6 miesięcy od zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. Dopuszczalne jest stosowanie profilaktyki przez

3 miesiące w sytuacji, kiedy incydent zakrzepowy nie miał bezpośredniego związku z chorobą nowotworową (np. uraz). Profilaktykę zakrzepowo-zatorową należy przedłużyć do końca życia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, z przerzutami odległymi oraz w trakcie otrzymywania chemioterapii [37, 38]. Zastosowanie filtrów do żyły głównej dolnej powinno być rozważone u pacjentów z przeciwwskazaniem do terapii antykoagulacyjnej oraz u pacjentów, u których wystąpiły ponowne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe mimo stosowania leczenia przeciwzakrzepowego.

Piśmiennictwo

 1. Wojtukiewicz MZ, Rucińska M. Aktywacja krzepnięcia krwi u chorych na nowotwory: implikacje kliniczne. Nowotwory 1999; 49: 381-91.

 2. Falanga A, Levine MN, Consonni R, et al. The effect of very-low-dose warfarin on markers of hypercoagulation in metastatic breast cancer: results from a randomized trial. Thromb Haemost 1998; 79: 23-7.

 3. Stanisławiak J, Markowska J. Powikłania zakrzepowo-zatorowe w przebiegu choroby nowotworowej. Współcz Onkol 2008; 12: 56-60.

 4. Prandoni P, Lensing AW, Büller HR, et al. Comparison of subcutaneous low-molecular-weight heparin with intravenous standard heparin in proximal deep-vein thrombosis. Lancet 1992; 339: 441-5.

 5. Lip GY, Chin BS, Blann AD. Cancer and the prothrombotic state. Lancet Oncol 2002; 3: 27-34.

 6. Fotopoulou C, duBois A, Karavas AN, et al. Incidence of venous thromboembolism in patients with ovarian cancer undergoing platinum/paclitaxel – containing first-line chemotherapy: an explorary analysis by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol 2008; 26: 2683-9.

 7. Stanisławiak J, Markowska J, Mądry R. D-dimery w chemioterapii pierwszego rzutu w raku jajnika. Gin Onkol 2009; 7: 114-22.

 8. Wojtukiewicz MZ, Rybałtowski M. Powikłania zakrzepowo-zatorowe w chorobie nowotworowej. Leczenie Wspomagające 2003; 4: 3-10.

 9. Markocka-Mączka K. Czynnik von Willebranda (vWF) w osoczu chorych na raka trzustki. Współcz Onkol 2002; 6: 322-6.

10. Wojtukiewicz MZ. Powikłania zakrzepowo-zatorowe w przebiegu nowotworów ginekologicznych. W: Ginekologia onkologiczna. Markowska J (red.). Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2006; 255-65.

11. Szawłowski AW. Kliniczny problem powikłań zakrzepowo-zatorowych w onkologii. Nowotwory 2005; 55: 457-62.

12. Derlatka P. Wpływ zaburzeń w układzie hemostazy na czynność nerek u chorych na zaawansowanego raka szyjki macicy leczonych metodą radiochemioterapii. Rozprawa doktorska. Warszawa 2007.

13. Wojtukiewicz MZ. Kliniczne aspekty aktywacji krzepnięcia krwi w chorobie nowotworowej. Acta Haematol Pol 1997; 28: 79-93.

14. Wojtukiewicz MZ. Zakrzepy a nowotwory. W: Zakrzepy i zatory. Łopaciuk W

(red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2002; 105-24.

15. Green KB, Silverstein RL. Hypercoagulability in cancer. Hematol Oncol Clin North Am 1996; 10: 499-530.

16. Johnson MJ. Bleeding, clothing and cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1997; 9: 294-301.

17. Khorana AA, Connolly GC. Assessing risk of venous thromboembolism in the patients with cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 4839-47.

18. Blom JW, Osanto S, Rosendaal FR. The risk of a venous thrombotic event in lung cancer patients: higher risk for adenocarcinoma than squamous cell carcinoma. J Thromb Haemost 2004; 2: 1760-5.

19. Chew HK, Davies AM, Wun T, et al. The incidence of venous thromboembolism among patients with primary lung cancer. J Thromb Haemost 2008; 6: 601-8.

20. Chew HK, Wun T, Harvey D, et al. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med 2006; 166: 458-64.

21. Sallah S, Wan JY, Nguyen NP. Venous thrombosis in patients with solid tumors: determination of frequency and characteristics. Thromb Haemost 2002; 87: 575-9.

22. Blom JW, Vanderschoot JP, Oostindiër MJ, et al. Incidence of venous thrombosis in a large cohort of 66,329 cancer patients: results of a record linkage study. J Thromb Haemost 2006; 4: 529-35.

23. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, et al. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study. Arch Intern Med 2000; 160: 809-15.

24. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, et al. Thromboembolism is a leading

cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy.

J Thromb Haemost 2007; 5: 632-4.

25. Kröger K, Weiland D, Ose C, et al. Risk factors for venous thromboembolic events in cancer patients. Ann Oncol 2006; 17: 297-303.

26. Cavo M, Zamagni E, Tosi P, et al. First-line therapy with thalidomide and dexamethazone in preparation for autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Haematologica 2004; 89: 826-31.

27. Rajkumar SV, Blood E, Vesole D, et al. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24: 431-6.

28. Zangari M. Thrombotic events in patients receiving antiangiogenesis agents. J Clin Oncol 2009; 27: 4865-73.

29. Zangari M, Fink LM, Elice F, et al. Thrombotic events in patients with cancer receiving antiangiogenesis agents. J Clin Oncol 2009; 27: 4865-73.

30. Lyman GH, Khorana AA, Falanga A, et al.; American Society of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 5490-505.

31. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J, et al. Recombinant human erythropoie-tins and cancer patients: updated meta-analysis of 57 studies including 9353 patients. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 708-14.

32. Khorana AA, Francis CW, Blumberg N, et al. Blood transfusions, thrombosis and mortalitytalized patients with cancer. Arch Intern Med 2008; 168: 2377-81.

33. Khorana AA, Francis CW, Blumberg N, et al. Blood transfusions, thrombosis and mortality in hospitalized patients with cancer. Arch Intern Med 2008; 168: 2377-81.

34. O’Connell CL, Boswell WD, Duddalwar V, et al. Unsuspected pulmonary emboli in cancer patients; clinical correlates and relevance. J Clin Oncol 2006; 24: 4928-32.

35. Zapobieganie i leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – International Consensus Statement. Int Angiol 2006; 25: 101-61.

36. Francis CW. Prevention of venous thromboembolism in hospitalized

patients with cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 4874-80.

37. Cronin CG, Lohan DG, Keane M, et al. Prevalence and significance of

asymptomatic venous thromboembolic disease found on oncologic staging CT. AJR Am J Roentgenol 2007; 189: 162-70.

38. Polskie wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – aktualizacja 2009. Med Prakt Onkologia 2009; 4: 89-95.

39. Levine MN. New antithrombotic drugs: potential for use in oncology.

J Clin Oncol 2009; 27: 4912-8.
Copyright: © 2010 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2021 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.