Use of haloperidol to control suffering in a 49-year-old female patient with breast cancer – case report

Wstęp

Haloperydol jest silnym neuroleptykiem typowym, szeroko znanym i stosowanym w praktyce lekarskiej. Dzięki antagonistycznemu działaniu względem receptorów D2 hamuje szlak mezolimbiczny, istotny z punktu widzenia rozwoju objawów pozytywnych schizofrenii. Hamuje on również aktywność receptorów serotoninergicznych 5-HT2 i wykazuje słabe działanie antycholinergiczne. Dzięki powyższym mechanizmom wykazuje wiele różnorodnych efektów: przeciwwymiotny, sedatywny, nasenny oraz przeciwpsychotyczny. Metabolizm haloperydolu w większości zachodzi w wątrobie przy pomocy enzymów z grupy cytochromu p450, w nerkach przebiega zaledwie 1% tego procesu [1]. Wśród wskazań do stosowania haloperydolu wymienia się leczenie ostrych i przewlekłych psychoz schizofrenicznych, stanów maniakalnych, psychoz egzogennych, stanów majaczenia alkoholowego, czkawki, jak również farmakoterapię nudności oraz wymiotów pochodzenia ośrodkowego. Szczególną uwagę należy zwrócić na zastosowanie haloperydolu w przypadku wystąpienia pobudzenia psychoruchowego i organicznych zaburzeń osobowości u pacjentów w wieku podeszłym.

Opis przypadku

Pacjentka 49-letnia z rozpoznaniem trójujemnego raka piersi w stadium uogólnienia została skierowana na Oddział Kliniczny Onkologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie w celu poszerzenia diagnostyki z powodu wystąpienia znacznego osłabienia i duszności w dniu planowanego przyjęcia kolejnej dawki chemioterapii. Przed hospitalizacją chora przyjmowała następujące leki: buprenorfina w systemie transdermalnym 52,5 mg/godz., morfina p.o. w formie o przedłużonym uwalnianiu 1 × 60 mg, morfina w formie o natychmiastowym uwalnianiu 10 mg doraźnie, deksametazon 5 × 1 mg (4 – 1 – 0), pantoprazol 1 × 20 mg, hioscyna 1–2 × 10 mg, megestrol 1 × 800 mg.
Cztery lata przed opisywaną hospitalizacją u kobiety zdiagnozowano nowotwór piersi lewej, który zaklasyfikowano jako NST G2, ER–, PR–, HER2–, Ki67 – 10%. Rozpoczęto chemioterapię przedoperacyjną paklitakselem, a następnie wykonano zabieg oszczędzający z biopsją węzła wartowniczego (BCT + SLNB). Leczenie systemowe uzupełniono o kapecytabinę. Półtora roku później wykryto zmiany przerzutowe w trzonie mostka i lewej kości biodrowej. Zdecydowano o wprowadzeniu radioterapii obszarów przerzutowych, włączono również leczenie podtrzymujące w schemacie CM (cyklofosfamid 50 mg/dobę + metotreksat 2,5 mg co 2 dni). Rok po stwierdzeniu zmian meta wdrożono chemioterapię w schemacie PEM/PXL (pemetreksed + paklitaksel), zmodyfikowaną 8 miesięcy później na schemat CAPTEM (kapecytabina + temozolomid). Leczenie systemowe uzupełniono o radioterapię zmian przerzutowych w płucach i mózgu. Trzy miesiące przed opisywanym pobytem w szpitalu zdecydowano o włączeniu sacytuzumabu gowitekanu jako leczenia paliatywnego.
W momencie przyjęcia na Oddział Kliniczny Onkologii chora była w stanie średnio ciężkim, przytomna, w niepokoju, z wyraźnymi cechami duszności oraz ciastowatymi obrzękami kostek i podudzi. Pacjentka ważyła 44 kg przy 174 cm wzrostu – wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI) wynosił 14,53 kg/m². Osłuchowo stwierdzono szmer pęcherzykowy przypodstawnie ściszony po stronie prawej oraz trzeszczenia po stronie lewej. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych zebrano w tabeli 1. Wartości aminotransferazy alaninowej (ALT), aminotransferazy asparaginianowej (AST), bilirubiny, sodu, potasu oraz wapnia mieściły się w zakresie referencyjnym. Wykonano badanie tomografii komputerowej, w którym uwidoczniono obraz hydropneumothorax, odmę śródpiersiową oraz progresję zmian nowotworowych. Wysunięto podejrzenie ropniaka opłucnej, wdrożono antybiotykoterapię (meropenem 3 × 2 g/dobę + metronidazol 3 × 500 mg/dobę), profilaktykę przeciw­zakrzepową (enoksaparyna 1 × 40 mg/dobę), tlenoterapię oraz opioidy (morfina 5 mg s.c. co 4 godz.).
Ze względu na dalsze zaostrzanie się objawów podjęto decyzję o przeniesieniu chorej na Oddział Kliniczny Medycyny Paliatywnej Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie. W trakcie hospitalizacji kontynuowano leczenie wdrożone na Oddziale Klinicznym Onkologii oraz wprowadzono morfinę w pompie infuzyjnej i.v. Zastosowano również nebulizacje z leków bronchodylatacyjnych (fenoterol + ipratropium). W kolejnych dniach hospitalizacji pacjentka zgłaszała subiektywną duszność i lęk – podawano dodatkowe bolusy morfiny oraz midazolamu i.v. Z powodu pogarszającego się stanu chorej włączono leczenie żywieniowe.
Ze względu na nieustanne nasilanie się dolegliwości bólowych, duszności, a także narastanie lęku i pobudzenia pacjentki mimo podaży wzrastających dawek midazolamu – podjęto decyzję o włączeniu haloperydolu i.m. 2 × 2,5 mg/dobę. Po wprowadzeniu powyższej modyfikacji leczenia stwierdzono szybkie, znaczne zmniejszenie duszności, dolegliwości bólowych oraz uspokojenie się pacjentki. W kolejnych dniach nie zaobserwowano werbalnych ani niewerbalnych oznak cierpienia. Niestety, po 4 dniach od pojawienia się agitacji terminalnej doszło do gwałtownego pogorszenia kontaktu i stanu ogólnego oraz wystąpiła centralizacja krążenia poprzedzająca zgon kobiety.

Dyskusja

Agitacja terminalna (terminal restlessness/agitation/delirium) to stan związany z końcowym etapem życia chorego charakteryzujący się niepokojem, pobudzeniem oraz cierpieniem – zarówno fizycznym, emocjonalnym, jak i duchowym. Termin ten jest używany zamiennie z takimi określeniami, jak: niepokój końca życia, cierpienie terminalne czy delirium terminalne. Do charakterystycznych objawów agitacji terminalnej można zaliczyć splątanie, niemożność znalezienia wygodnej pozycji ciała, jęczenie, krzyki, wołanie, występowanie halucynacji (rozmowa z bliskimi, którzy odeszli), próby wstawania lub chodzenia u pacjentów przewlekle leżących, zaburzenia rytmu dnia i nocy wraz z trudnością wybudzania ze snu, a nawet zachowania agresywne wobec zespołu terapeutycznego, rodziny lub samego pacjenta [2]. Zachowania te mogą budzić lęk zarówno u chorego, jak i jego najbliższych, dlatego tak ważne jest zapewnienie pomocy psychologicznej u kresu życia [3].
Wśród potencjalnych przyczyn występowania agitacji terminalnej wymienia się: nagłe odstawienie przyjmowanych długotrwale używek, złą kontrolę bólu lub dyskomfort związany z chorobą podstawową, zatrzymanie moczu, zaparcia lub nudności, obrzęk mózgu, infekcje, niewydolność narządów, zaburzenia elektrolitowe, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych (ze szczególnym uwzględnieniem poziomów mocznika, kreatyniny, wapnia w surowicy krwi oraz glukozy), a także wcześniejszą historię chorób psychicznych.
Jedną z niemal nieuniknionych potencjalnych przyczyn delirium terminalnego jest podaż okreś­lonych leków powszechnie stosowanych w medycynie paliatywnej. Mechanizmy odpowiedzialne za możliwe występowanie agitacji terminalnej są złożone, a należą do nich: hamowanie uwalniania acetylocholiny w korze mózgowej (opiody, np. morfina, fentanyl, oksykodon), antagonizm względem receptorów muskarynowych (leki antysekrecyjne, takie jak butylobromek hioscyny lub glikopironium), działanie antycholinergiczne (paradoksalne działanie benzodiazepin, takich jak midazolam czy diazepam; leków przeciwpsychotycznych, np. lewomepromazyna; trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, np. amitryptylina, nortryptylina), zaburzenie równowagi między GABA a glutaminianem (leki przeciwpadaczkowe, np. gabapentyna, tiagabina) [4]. Do leków mogących powodować agitację terminalną można zaliczyć również glikokortykosteroidy oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, jednak w tym przypadku dokładny mechanizm indukujący stan pobudzenia nie jest znany.
W razie zaobserwowania stanu agitacji terminalnej podstawą powinno być badanie neurologiczne z oceną stanu psychicznego oraz potencjalnej obecności ogniskowych deficytów neurologicznych. Kolejnym etapem jest zebranie dokładnego wywiadu dotyczącego stosowanej farmakoterapii, a następnie eliminacja czynnika mogącego indukować opisywany stan. Jeśli nie ma możliwości odstawienia leku, należy zmniejszyć podawaną dawkę. Pomocne może być także przeprowadzenie podstawowych badań laboratoryjnych: oznaczenie jonogramu, poziomu kreatyniny, bilirubiny, gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP), AST, ALT, wykonanie morfologii krwi z rozmazem, ocena dynamiki wzrostu białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP), stężenia prokalcytoniny oraz hormonu tyreotropowego (thyroid-stimulating hormone – TSH). Należy również rozważyć zlecenie badania ogólnego moczu, badania rentgenowskiego klatki piersiowej w celu diagnostyki duszności oraz poszukiwania ogniska infekcji, a także w wybranych przypadkach – elektrokardiogramu (EKG), obrazowania ośrodkowego układu nerwowego, badania płynu mózgowo-rdzeniowego, badania ultrasonograficznego lub tomografii komputerowej jamy brzusznej (w przypadku podejrzenia urazu), elektroencefalografii, oznaczenia troponin lub posiewów krwi [5].
Farmakoterapia pobudzenia terminalnego obejmuje możliwość wdrożenia haloperydolu, fizostygminy (obarczonej licznymi działaniami niepożądanymi) lub benzodiazepin u chorych, którzy nie tolerują leków przeciwpsychotycznych [4].
W charakterystyce produktu leczniczego zamieszczono zalecenia dotyczące dawkowania haloperydolu u osób dorosłych. W przypadku doraźnego leczenia majaczenia, po niepowodzeniu metod niefarmakologicznych, zaleca się podanie domięś­niowo 1–10 mg haloperydolu. Farmakoterapię należy rozpoczynać od dawki możliwie najmniejszej, stopniowo dostosowując ją co 2–4 godz. do momentu osiągnięcia zadowalającej poprawy lub dawki maksy­malnej, wynoszącej 10 mg/dobę. Należy zwrócić szczególną uwagę na niższy klirens i dłuższy okres półtrwania w fazie eliminacji leku w przypadku stosowania haloperydolu u osób w podeszłym wieku – zaleca się rozpoczynanie farmakoterapii od połowy najmniejszej zalecanej dawki dla dorosłych, maksymalnie 5 mg/dobę. Zastosowanie większej ilości leku należy rozważyć po ocenie indywidualnego stosunku korzyści do ryzyka u danego chorego.
Randomizowane badanie przeprowadzone wśród młodszych pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (acquired immune deficiency syndrome – AIDS) wykazało większą skuteczność neuroleptyków niż benzodiazepin w kontrolowaniu objawów delirium [6]. Neuroleptyki wykazują również mniejsze ryzyko wywołania upośledzenia funkcji oddechowej, senności lub dezinhibicji [7]. Jeśli pomimo prób złagodzenia agitacji zarówno metodami niefarmakologicznymi, jak i z zastosowaniem farmakoterapii nie uzyskuje się uspokojenia pacjenta, konieczne może być wdrożenie sedacji paliatywnej w celu obniżenia poziomu świadomości chorego.
W powyższej pracy autorzy opisali przypadek pacjentki z trójujemnym rakiem piersi w stadium rozsiewu, u której w trakcie leczenia paliatywnego wdrożono haloperydol z powodu niesatysfakcjonującej kontroli objawów standardowym schematem farmakoterapii. Podanie leku w dawce 2 × 2,5 mg/dobę zapewniło szybką kontrolę objawów. Co zaskakujące, po modyfikacji leczenia zmniejszyły się również duszność i objawy bólowe. Efekt ten należy rozpatrywać dwojako: jeśli duszność i ból były następstwem agitacji terminalnej, działanie leku zniwelowało również skutki stanu pobudzenia kresu życia; możliwe jest też, że haloperydol, będąc koanalgetykiem, złagodził równocześnie objawy psychiczne i bólowe – w takim przypadku można założyć, że duszność była wywołana strachem przed śmiercią.

Wnioski

Przedstawiony przypadek dowodzi, że haloperydol może być stosowany na oddziale medycyny paliatywnej jako skuteczny środek w leczeniu duszności i bólu u chorych opornych na działanie standardowo wybieranych leków. Należy zwrócić uwagę na istotne powikłanie w postaci wydłużania odstępu QT. Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego w przypadku podawania halperydolu drogą dożylną silnie zalecane jest monitorowanie EKG w celu wczesnego wykrycia wydłużenia odstępu QTc lub komorowych zaburzeń rytmu. Ponadto pewne leki stosowane powszechnie w medycynie paliatywnej, takie jak benzodiazepiny, wybrane antybiotyki lub fluoksetyna, mogą prowadzić do istotnych interakcji, wśród których wymienia się nakładanie efektów wydłużenia QT. Grupą zwiększonego ryzyka występowania zaburzeń rytmu serca są również pacjenci z wrodzonymi zespołami wydłużonego QT. W działaniu ukierunkowanym na poprawę komfortu pacjenta korzyści ze stosowania haloperydolu przeważają jednak nad ryzykiem wystąpienia torsade de pointes. Ze względu na krótkotrwałą podaż tego leku w trakcie farmakoterapii agitacji terminalnej działania niepożądane obserwowane po długotrwałym stosowaniu haloperydolu, takie jak: parkinsonizm polekowy, akatyzja, złośliwy zespół neuroleptyczny czy późne dyskinezy, nie stanowią zagrożenia dla chorego.

Deklaracje

1. Zgoda Komisji Bioetycznej na badania: Nie dotyczy.
2. Podziękowania: Brak
3. Zewnętrzne źródła finansowania: Brak.
4. Konflikt interesów: Brak.

Piśmiennictwo