Kwas ursodeoksycholowy

Kwas ursodeoksycholowy (ursodeoxycholic acid – UDCA), który występuje w żółci, zmniejsza jej wysycenie cholesterolem. Podawany doustnie powoduje zahamowanie wchłaniania cholesterolu w jelicie i zmniejszenie jego wydzielania do żółci. Następstwem tego działania jest ograniczenie formowania się złogów cholesterolu, a przez to kamieni żółciowych [1]. Wykazano również, że UDCA zwiększa przepływ żółci i zmienia jej wskaźnik hydrofobowości [2]. Hydrofilny i nietoksyczny UDCA ma właściwości cytoprotekcyjne, wpływa na poprawę czynności wydzielniczej hepatocytów i regulowanie procesów immunologicznych [3]. Działanie cytoprotekcyjne wiąże się ze zdolnością do ochrony struktury hepatocytów i komórek dróg żółciowych przed uszkodzeniami spowodowanymi przez kwasy żółciowe. W wątrobie UDCA wykazuje właściwości immunomodulujące, antyapoptotyczne i hamujące uwalnianie cytokin [4]. Można go stosować u chorych w pierwotnym zapaleniu dróg żółciowych bez niewyrównanej marskości wątroby oraz w przypadku obecności cholesterolowych kamieni żółciowych w pęcherzyku żółciowym o średnicy nie większej niż 15 mm [3]. Do najczęstszych działań niepożądanych UDCA należą biegunka, nudności i zmiany skórne. Stosowanie UDCA może mieć korzystny efekt metaboliczny, w tym wpływ na metabolizm lipidów i zmniejszenie insulinooporności, jednak potrzebne są w tym kierunku dalsze badania [5].

Kamica żółciowa

Kamica żółciowa ze względu na umiejscowienie złogów dzieli się na kamicę pęcherzyka żółciowego oraz kamicę przewodową, gdy kamienie znajdują się w drogach żółciowych zewnątrzwątrobowych lub wewnątrzwątrobowych – mogą pochodzić z pęcherzyka żółciowego lub powstawać w przewodach żółciowych. Kamica pęcherzykowa u większości chorych przebiega bezobjawowo. W niektórych przypadkach dochodzi do wystąpienia napadowego ostrego bólu brzucha, który jest typowym objawem kolki żółciowej. Zaczyna się nagle, najczęściej w okolicy podżebrowej prawej lub w nadbrzuszu środkowym, trwa do 5 godzin i stopniowo przemija. Najczęściej pojawia się po spożyciu tłustego pokarmu w wyniku wzrostu ciśnienia w pęcherzyku żółciowym po zamknięciu przewodu pęcherzykowego przez złóg [6]. Może wynikać również z częściowej niedrożności przewodu żółciowego wspólnego lub pęcherzykowego [7]. Do objawów dodatkowych należą nudności i wymioty, zgaga, dyskomfort w nadbrzuszu po spożyciu pokarmu, wzdęcia. Czynnikami ryzyka kamicy cholesterolowej są m.in. płeć żeńska, ciąża, wiek powyżej 40 lat, choroba otyłościowa, cukrzyca typu 2, czynniki genetyczne, mukowiscydoza, hipertrójglicerydemia, niektóre leki, szybka utrata masy ciała, niska aktywność fizyczna. Czynniki ryzyka kamicy barwnikowej to niedokrwistość hemolityczna, choroba Leśniowskiego-Crohna, marskość wątroby, długotrwałe całkowite żywienie pozajelitowe. Powikłaniami kamicy pęcherzyka żółciowego są ostre lub przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego oraz kamica przewodowa. Kamicę przewodową należy podejrzewać u chorych z kamicą pęcherzyka żółciowego, u których pojawia się żółtaczka i kolka żółciowa lub ostre zapalenie trzustki, a także u pacjentów po cholecystektomii z nawrotem bólu lub żółtaczką. W przypadku kamicy pęcherzyka żółciowego oraz kamicy przewodowej kluczowe w diagnostyce są badania obrazowe [6].

Na rozwój kamicy mają wpływ czynniki metaboliczne, środowiskowe i genetyczne, a budowa kamieni żółciowych zależy od ich etiologii. Pierwotne kwasy żółciowe są syntetyzowane z cholesterolu w wątrobie, a następnie przekształcane we wtórne kwasy żółciowe w jelicie. Kamienie żółciowe powstają z produktów żółciowych i rozpadu krwinek czerwonych oraz mieszaniny bilirubinianu wapnia, fosforanu, węglanu, palmitynianu i cholesterolu. Produkty te są zawieszone w matrycy glikoproteinowej mucyny, która działa jako czynnik indukujący powstawanie kamieni żółciowych. Skład żółci wpływa na szybkość krystalizacji cholesterolu, a niedoczynność pęcherzyka żółciowego wydłuża czas tworzenia się kryształów. Warstwa fosfolipidowa transportuje nadmiar cholesterolu i odgrywa rolę w jego krystalizacji, w połączeniu z prostaglandynami i lecytyną. Nadmiar cholesterolu w żółci może powodować proliferację ścian pęcherzyka żółciowego i stan zapalny. Obecność komórek zapalnych sprawia, że kryształy łączą się ze sobą, tworząc złogi, które są często ruchome i mogą migrować do dróg żółciowych. Zwiększone stężenie cholesterolu w żółci jest spowodowane wydzielaniem wątrobowym i nadmiarem trójglicerydów. Oprócz wymienionych wcześniej czynników zaangażowanych w formowanie się złogów warto zwrócić uwagę na mikroflorę jelitową, która wpływa na wydzielanie cholecystokininy i immunomoduluje geny mucyn. Kolonizacja cholesterolowych złogów żółciowych przez drobnoustroje indukuje natomiast naciek zapalny błony śluzowej pęcherzyka żółciowego. W warunkach zwiększonej obecności bilirubiny sprzyja to powstawaniu kamieni mieszanych. Rola czynników genetycznych jest związana z promocją wydzielania cholesterolu z wątroby do żółci, co predysponuje do tworzenia kamieni żółciowych. Choroba otyłościowa i występująca w jej przebiegu insulinooporność stymulują syntezę cholesterolu poprzez zwiększenie aktywności reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A, zwiększając wydzielanie cholesterolu i zmniejszając jego wchłanianie w jelitach [7].

Wyniki badań pokazują, że obecność kamicy żółciowej koreluje z wyższym ryzykiem zaburzeń metabolicznych, w tym cukrzycy. Neuropatia autonomiczna u osób z cukrzycą jest związana z większą liczbą kamieni żółciowych. Osłabiona czynność skurczowa pęcherzyka żółciowego może częściowo wynikać ze zmniejszonego uwalniania cholecystokininy przez dwunastnicę, co sprzyja tworzeniu się kamieni żółciowych. Wazoaktywny peptyd jelitowy i ludzki czynnik wzrostu fibroblastów, uwalniane w odpowiedzi na wzrost kwasowości w dwunastnicy, wpływają na fazę opróżniania i ponownego napełniania pęcherzyka żółciowego w okresie poposiłkowym. Hormony te są aktywowane, gdy kwasy żółciowe docierają do końcowego odcinka jelita krętego, powodując rozluźnienie i wypełnienie pęcherzyka żółciowego. Zależność pomiędzy żeńskimi hormonami płciowymi a kamicą wynika z biernej dyfuzji estrogenu w wątrobie i promowania wydzielania cholesterolu do żółci, co zwiększa jej wysycenie, a ponadto ze stymulowania syntezy cholesterolu i zmniejszania syntezy kwasów żółciowych poprzez aktywację receptora estrogenowego a i receptora sprzężonego z białkiem G [7]. Można zatem podsumować, że formacja kamieni żółciowych zależy od interakcji wielu czynników, spośród których nie wszystkie podlegają modyfikacji.

Ryzyko rozwoju kamicy żółciowej a choroba otyłościowa

Choroba otyłościowa i zespół metaboliczny należą do znanych czynników ryzyka kamicy żółciowej, które współdziałając z czynnikami genetycznymi i środowiskowymi, wpływają na powstawanie kamieni żółciowych [8]. Największe znaczenie mają: insulinooporność, zastój w pęcherzyku żółciowym, dyslipidemia, siedzący tryb życia, spożywanie pokarmów wysokoprzetworzonych typu fast-food [9]. Nadmiar tłuszczu w wątrobie zwiększa wielkość hepatocytów, co prowadzi do względnego zmniejszenia perfuzji i aktywacji czynnika transkrypcyjnego, który może sprzyjać tworzeniu się kamieni żółciowych [7]. Z kolei po podjęciu leczenia – podczas redukcji masy ciała – żółć staje się bardziej wysycona cholesterolem, co promuje formowanie się złogów. Największe znaczenie w tym patomechanizmie mają: tempo redukcji masy ciała większe niż 1,5 kg/tydzień, utrata masy ciała większa niż 24% wyjściowej masy ciała, dieta niskokaloryczna beztłuszczowa, długi okres nocnego postu i hipertrójglicerydemia [9]. Po operacji np. pomostowania żołądkowego metodą Roux-en-Y dochodzi do spowolnienia opróżniania pęcherzyka żółciowego oraz zmniejszenia jego frakcji wyrzutowej. Obniżona motoryka sprzyja krystalizacji i powstawaniu kamieni żółciowych [7].

U chorych z kamicą żółciową wskazana jest zmiana stylu życia, regularna aktywność fizyczna, utrzymywanie prawidłowej masy ciała. Aktywność fizyczna chroni przed tworzeniem kamieni żółciowych oraz zmniejsza ryzyko wystąpienia objawowej kamicy żółciowej o nawet 30%. Najwyższy poziom aktywności fizycznej, czyli odpowiednik 1 godziny ćwiczeń w przypadku siedzącego trybu życia, 30 minut ćwiczeń w przypadku pracy stojącej lub praca fizyczna bez dodatkowych zajęć, pozwala na zmniejszenie ryzyka wystąpienia objawowej kamicy żółciowej nawet do 70%. Regularna aktywność fizyczna umożliwia zmniejszenie insulinooporności i hipertrójglicerydemii. Dodatkowo dochodzi do wzrostu stężenia HDL, który uczestniczy w transporcie zwrotnym cholesterolu do wątroby, gdzie może on być przekształcany w kwasy żółciowe. Proces ten przyczynia się do zmniejszenia wysycenia żółci cholesterolem, co ogranicza ryzyko powstawania kamicy żółciowej. Należy też podkreślić korzystny wpływ aktywności fizycznej na układ sercowo-naczyniowy [9].

Zalecenia dietetyczne u chorych z kamicą żółciową obejmują dietę bogatą w błonnik. Dodatkowo bardzo ważne jest systematyczne spożywanie posiłków. Taki wzorzec żywieniowy pozwala na regularne opróżnianie pęcherzyka żółciowego [9, 10]. Niższe spożycie błonnika zmniejsza perystaltykę jelit i zwiększa produkcję wtórnych kwasów żółciowych tworzących kamienie [7]. Udział w diecie owoców i warzyw może mieć działanie ochronne przed rozwojem kamicy żółciowej, jednak obecnie brakuje dowodów potwierdzających skuteczność diety wegetariańskiej w prewencji tej choroby. Zarówno jednonienasycone, jak i wielonienasycone kwasy tłuszczowe, a szczególnie dieta bogata w orzechy, mogą wiązać się z niższym ryzykiem rozwoju kamicy żółciowej, prawdopodobnie poprzez korzystny wpływ na profil metaboliczny oraz skład diety. Spożywanie posiłków bogatych w witaminę C może być związane z obniżonym ryzykiem kamicy żółciowej. Witamina C bierze udział w 7α-hydroksylacji cholesterolu, kluczowym etapie syntezy kwasów żółciowych, a jej niedobór może sprzyjać powstawaniu kamieni cholesterolowych [9].

Stosowanie kwasu ursodeoksycholowego podczas leczenia choroby otyłościowej

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu klinicznym z grupą kontrol­ną placebo uczestniczyli pacjenci z zachowanym pęcherzykiem żółciowym zarówno bez kamicy żółciowej, jak i z bezobjawową kamicą, zakwalifikowani do chirurgicznego leczenia choroby otyłościowej metodą laparoskopowego pomostowania żołądkowego Roux-en-Y lub rękawowej resekcji żołądka. Do badania włączono 985 chorych, których losowo przydzielono (za pomocą internetowego systemu randomizacji) do grupy otrzymującej UDCA w dawce 900 mg/dobę przez 6 miesięcy lub placebo o identycznym wyglądzie. Pierwszorzędowym punktem końcowym było wystąpienie objawowej kamicy żółciowej w ciągu 24 miesięcy obserwacji, oceniane w zmodyfikowanej populacji intention-to-treat, obejmującej wszystkich kwalifikujących się pacjentów przydzielonych losowo, u których uzyskano co najmniej jeden pomiar po randomizacji. Objawowa kamica żółciowa wystąpiła u 31 (6,5%) z 475 pacjentów leczonych UDCA oraz u 47 (9,7%) z 484 pacjentów otrzymujących placebo. Największą korzyść odnotowano z profilaktyki, czyli u chorych bez kamicy przed operacją Roux-en-Y, u których stosowanie UDCA wiązało się z mniejszą częstością występowania objawowej kamicy żółciowej w porównaniu z placebo [11].

Metaanalizy randomizowanych badań klinicznych potwierdzają skuteczność UDCA w redukcji ryzyka kamicy żółciowej podczas szybkiej utraty masy ciała, szczególnie po interwencjach dietetycznych i zabiegach bariatrycznych. Wytyczne European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) oraz United European Gastroenterology (UEG) wskazują na możliwość stosowania UDCA u pacjentów w trakcie leczenia choroby otyłościowej, jednak nie odnoszą się bezpośrednio do jego zastosowania w kontekście farmakoterapii choroby otyłościowej [12, 13]. Wprowadzenie nowoczesnych leków modyfikujących przebieg choroby otyłościowej, takich jak semaglutyd czy tirzepatyd, wiążących się z redukcją masy ciała przekraczającą 20%, uzasadniło ponowienie rozważań nad oceną roli profilaktyki UDCA w kontekście redukcji masy ciała z udziałem farmakoterapii [13]. Znaczenie mają przede wszystkim konsekwencje szybkiej redukcji masy ciała sprzyjającej tworzeniu złogów żółciowych, a także podnoszenie bezpośredniego wpływu agonistów glukagonopodobnego peptydu typu 1 (glucagon-like peptide-1 – GLP-1) oraz podwójnego agonisty GLP-1/glukozozależnego polipeptydu insulinotropowego (glucose-dependent insulinotropic polypeptide – GIP) na układ żółciowy, w tym zaburzenia wydzielania żółci oraz upośledzenie kurczliwości pęcherzyka żółciowego. Badania wykazały wpływ leków inkretynowych na pęcherzyk żółciowy, jednak nie zostało jednoznacznie udowodnione, aby było to klinicznie istotne w przypadku długotrwałego stosowania w populacjach docelowych, szczególnie przy niższych dawkach [13].

Pacjenci, u których w szybkim tempie następowała redukcja masy ciała podczas farmakoterapii agonistami receptora GLP-1 lub którzy mieli wykonany bypass żołądkowy, charakteryzują się podwyższonym ryzykiem objawowej kamicy żółciowej, sięgającym 28–71%, wyższym niż w przypadku rękawowej resekcji żołądka czy opaski żołądkowej (tzw. gastric banding). Aktualne dane sugerują profilaktyczny efekt UDCA u osób z nadmierną masą ciała niezależnie od sposobu jej redukcji, przy czym największą skuteczność obserwuje się w okresie aktywnej utraty masy ciała, gdy ryzyko kamicy jest najwyższe. Zmniejsza się ono po stabilizacji masy ciała. European Association for the Study of the Liver (EASL) zaleca czasowe stosowanie UDCA w dawce ≥ 500 mg/dobę do momentu stabilizacji masy ciała u pacjentów z grup ryzyka bez wcześniejszej kamicy żółciowej [14].

W profilaktyce wtórnej po endoskopowej sfinkterotomii, mimo częstości nawrotów kamieni w drogach żółciowych wynoszącej 4–24%, nie istnieją jednoznacznie potwierdzone metody zapobiegania, a skuteczność UDCA nie została potwierdzona w randomizowanych badaniach klinicznych. Wyjątek stanowią pacjenci z kamicą żółciową związaną z niedoborem fosfolipidów (low phospholipid-associated cholelithiasis – LPAC), u których długoterminowe stosowanie UDCA (15 mg/kg m.c./dobę) może redukować ryzyko nawrotów i powikłań kamicy, stanowiąc uzasadnioną opcję terapii profilaktycznej lub podtrzymującej [14].

Oświadczenie

Artykuł jest częścią programu edukacyjnego Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzinnej, na który grantu udzieliła firma PRO.MED.PL.

Piśmiennictwo