Vasculitis systematica

Definicja

Zapalenia naczyń to niejednorodna grupa schorzeń charakteryzujących się pierwotnymi zmianami w postaci nacieków zapalnych w ścianie naczynia indukowanych przez procesy immunologiczne, z następczymi zmianami niedokrwiennymi w obrębie tkanek zaopatrywanych przez te naczynia.

Podział

Klasyfikacja układowych zapaleń naczyń jest oparta na wielkości zajętego naczynia dominującego w obrazie klinicznym, chociaż zakłada się, że w każdej z kategorii może być zajęty każdy rodzaj naczynia. Duże naczynia to aorta i jej duże odgałęzienia (i odpowiadające im naczynia w układzie żylnym w niektórych postaciach zapalenia, np. w chorobie Behçeta). Naczynia średnie to główne trzewne (wewnątrznarządowe) tętnice i żyły oraz ich początkowe odgałęzienia. Są to naczynia mniejsze, takie jak duże gałęzie odchodzące od aorty, ale w dalszym ciągu na tyle duże, aby mieć: śródbłonek, ciągłą wewnętrzną błonę elastyczną, środkową błonę mięśniową i przydankę. W znaczeniu klinicznym naczynia średniej wielkości to te, które są na tyle duże, aby były widoczne gołym okiem lub w czasie angiografii. Naczynia małe obejmują śródmiąższowe tętnice, tętniczki, naczynia włosowate, żyłki i żyły, niewidoczne makroskopowo. Te naczynia mają średnicę mniejszą niż 500 µ, a typowym przykładem takiego zajęcia jest zapalenie kłębuszków nerkowych.
Chociaż rola przeciwciał przeciwko cytoplazmie neutrofilów (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies – ANCA) w patogenezie układowych zapaleń naczyń nie jest do końca poznana i nie są one obecne u wszystkich chorych (tzw. ANCA – negatywne postacie choroby), są one jednak uważane za istotny znacznik pozwalający na wyodrębnienie oddzielnej grupy zapaleń małych naczyń. Aktualny podział zapaleń naczyń podano w tabeli I [1].

Diagnostyka

Wobec braku kryteriów rozpoznania olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic należy posłużyć się kryteriami dla choroby Takayasu (tab. II), ze zmienionym kryterium wieku na > 50 lat oraz z uwzględnieniem dominującego w obrazie zapalenia tętnic skroniowych. Przy braku specyficznych badań laboratoryjnych istotne jest wykazanie aktywnego procesu zapalnego w postaci przyspieszonego odczynu Biernackiego (OB) i zwiększonego stężenia białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP), którym zwykle towarzyszy niedokrwistość normocytarna. Istotną rolę odgrywają badania obrazowe, takie jak klasyczna angiografia pozostająca „złotym środkiem”, angiografia metodą tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego oraz PET-CT. Ultrasonografię należy traktować jako badanie przesiewowe, jej rola w diagnostyce zapalenia tętnic skroniowych będzie zapewne istotna, ale aktualnie nie została ustalona.
Najczęstszą postacią olbrzymiokomórkowego zapalenia naczyń, występującą u ok. 75% chorych, jest zapalenie tętnicy skroniowej rozpoznawane na podstawie kryteriów zestawionych w tabeli III.
U osób dorosłych zapalenie średnich naczyń przebiega w postaci guzkowego zapalenia tętnic, którego kryteria rozpoznania zestawiono w tabeli IV.
Zapalenia małych naczyń związane z ANCA (ANCA associated vasculitis – AAV) charakteryzują się brakiem lub nielicznymi złogami immunologicznymi w ścianie naczyń oraz obecnością przeciwciał ANCA skierowanych przeciwko mieloperoksydazie (MPO, p-ANCA, perinuclear pattern, okołojądrowe) lub proteinazie 3 (PR-3, c-ANCA, cytoplasmic pattern, cytoplazmatyczne). U części chorych z AAV nie stwierdza się przeciwciał ANCA w surowicy, m.in. w ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń, w ziarniniakowatości kwasochłonnej z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniu naczyń (tab. V i VI). Rozpoznaje się je na podstawie kryteriów ACR, w których nie uwzględniono obecności przeciwciał. Próby wydzielenia postaci chorobowych oraz ciężkości przebiegu klinicznego w zależności od rodzaju przeciwciał obecnie nie znalazły uzasadnienia.
Wśród zapaleń małych naczyń powodowanych kompleksami immunologicznymi na uwagę zasługuje grupa powodowana krioglobulinami [są to immunoglobuliny lub kompleksy zawierające immunoglobuliny, które w niskiej temperaturze (4°C) spontanicznie precypitują, tworząc żele, a rozpuszczają się, kiedy temperatura podwyższa się do 37°C] [7].
Spośród zapaleń naczyń w jednym narządzie najbardziej istotne jest pierwotne zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego ograniczone do mózgu i rdzenia kręgowego. Najczęstsze objawy kliniczne sugerujące tę chorobę zestawiono w tabeli VII, a najczęściej używane kryteria rozpoznania w tabeli VIII [8].
Jako osobną grupę chorób wydzielono zespoły naśladujące pierwotne zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), przede wszystkim zespoły odwracalnego skurczu naczyń mózgowych (reversible cerebral vasoconstriction syndrome – RCVS), do których należy łagodna angiopatia OUN. Klinicznie i angiograficznie trudno je odróżnić od zapalenia naczyń OUN, różnią się natomiast przebiegiem, rokowaniem i leczeniem. Zespół odwracalnego skurczu naczyń mózgowych należy rozważyć u chorych z ostrym początkiem objawów w takiej specyficznej sytuacji klinicznej, jak okres poporodowy, migrenowy ból głowy, przyjęcie leków powodujących skurcz naczyń mózgowych, przy braku lub niewielkich zmianach w płynie mózgowo-rdzeniowym, z wieloogniskowymi zwężeniami i poszerzeniami tętnic mózgowych, które ustępują samoistnie lub w wyniku leczenia, zwykle w ciągu 4–12 tygodni.
W diagnostyce zapaleń naczyń należy rozważyć punkty omówione w tabeli IX [9].

Komentarze do tabeli IX
Ad 1–3. Brak jest jednolitych kryteriów histologicznych rozpoznania zapalenia naczyń z wyjątkiem obecności złogów IgA w plamicy Henocha-Schönleina. Czułość biopsji w różnych zapaleniach wynosi od 0 do 87%.
Ad 4–6. Czułość oznaczania ANCA w zapaleniach małych naczyń wynosi 34–92%. Optymalne wyniki uzyskuje się, używając równocześnie immunofluorescencji pośredniej i ELISA. Przeciwciała ANCA nie są w 100% specyficzne dla zapaleń naczyń i mogą być stwierdzane w innych chorobach z autoagresji i niektórych zakaźnych. Nie powinny być używane w celach skriningowych.
Ad 7–11. Standardem rozpoznania zapalenia dużych naczyń pozostaje klasyczna angiografia. Czułość i swoistość metod tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego są zbliżone, dodatkowo dzięki nim można ocenić ścianę naczynia, zwłaszcza we wczesnym okresie choroby. Obecnie brak jest wystarczających danych, aby rekomendować PET-CT jako badanie standardowe. Ultrasonografia i MRI mogą być alternatywą dla biopsji tętnicy skroniowej.
Ad 15. Choroba Takayasu jest rozpoznawana do 50. roku życia, później olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic. Plamica Henocha-Schönleina występuje u dzieci, ale w 10% przypadków u dorosłych. Choroba Kawasaki jest praktycznie chorobą dzieci, u dorosłych występuje rzadko i ma łagodny przebieg.

Zakres badań do ustalenia rozpoznania:
• wywiad i badanie ogólnolekarskie,
• morfologia krwi z rozmazem, wskaźniki ostrej fazy OB i CRP,
• badania serologiczne w zależności od objawów klinicznych: przeciwciała przeciwjądrowe, ANCA,
• badania obrazowe: w zależności od obrazu klinicznego USG naczyń z zastosowaniem Dopplera mocy, angio-CT, angio-MRI, klasyczna angiografia,
• biopsja z badaniem histopatologicznym – w zależności od wskazań klinicznych.
Postępowanie terapeutyczne w zapaleniu dużych naczyń przedstawiono w tabeli X.

Komentarze do tabeli X
Ad 1. Metodami preferowanymi w obrazowaniu zapalenia aorty są angiografia metodą rezonansu magnetycznego i emisyjna tomografia pozytonowa. W przypadku ich braku należy rozważyć konwencjonalną angiografię.
Ad 2. Wykazanie zmian histopatologicznych jest złotym standardem rozpoznania. Długość pobranego naczynia nie powinna być krótsza niż 1 cm. Biopsja powinna być wykonana przed końcem 1–2 tygodni od wdrożenia leczenia. Prawidłowe wartości OB i CRP nakazują poszukiwanie innego rozpoznania. Użyteczna może być ultrasonografia po opracowaniu kryteriów rozpoznania.
Ad 3. Początkowa dawka prednizonu powinna wynosić 1 mg/kg m.c. na dobę (maksymalnie 60 mg/dobę), utrzymana przez miesiąc i następnie stopniowo obniżana tak, żeby w 3. miesiącu wyniosła 10–15 mg/dobę. Czas leczenia zależy od objawów klinicznych i może wynosić kilka lat. Nie należy stosować leczenia co drugi dzień. W przypadku zagrożenia utratą wzroku należy zastosować dożylne pulsy z metyloprednizolonu.
Ad 4. W celu ograniczenia dawki i czasu leczenia glikokortykosteroidami należy zastosować azatioprynę 2 mg/kg m.c. na dobę lub metotreksat 20–25 mg/tydzień.
Ad 5. Obecnie brak jest rekomendacji dotyczących monitorowania leczenia w chorobie Takayasu, przydatne mogą być okresowe badania za pomocą angiografii metodą MRI, PET-CT, ultrasonografia tętnic szyjnych i podobojczykowych, ale wymagają one opracowania standardów. W olbrzymiokomórkowym zapaleniu tętnic przydatne są badania OB i stężenia CRP.
W przypadku zaostrzenia choroby u tych chorych, u których zaprzestano leczenia z powodu remisji, należy postępować jak w nowym zachorowaniu. W zaostrzeniu u chorych leczonych przewlekle małymi dawkami glikokortykosteroidów przeważnie wystarcza zwiększenie ich dawki o 5–10 mg. W przypadku wystąpienia objawów ocznych należy zastosować pełne dawki (1 mg/kg m.c. na dobę).
Ad 6. Kwas acetylosalicylowy należy zastosować u wszystkich chorych, u których nie ma przeciwwskazań, należy rozważyć profilaktykę powikłań jelitowych.
Ad 7. Leczenie chirurgiczne należy rozważyć w zależności od wskazań. U niektórych chorych wystarczające mogą być angioplastyka i wszczepienie stentu.
Zalecenia EULAR dotyczące leczenia zapaleń naczyń małych i średnich przedstawiono w tabeli XI. W przypadku leczenia dożylnego zalecane dawki cyklofosfamidu w zależności od wieku i wydolności nerek zestawiono w tabeli XII. Obecnie dodatkową opcją terapeutyczną, nieuwzględnioną w zaleceniach EULAR, jest leczenie rytuksymabem. Proponowane zalecenia dotyczące zastosowania tego leku zestawiono w tabeli XIII.

Komentarze do tabeli XI
Ad 2. Zalecane jest, aby wszystkie surowice dodatnie w kierunku ANCA były testowane za pomocą immunofluorescencji pośredniej w celu oceny obrazu świecenia. Badanie w kierunku ANCA powinno być wykonywane w akredytowanych laboratoriach uczestniczących w zewnętrznych programach kontroli. Ujemny wynik nie wyklucza choroby (zwłaszcza jej łagodnych postaci).
Ad 3. Miejsce biopsji powinno być wyznaczane w zależności od objawów. Sama biopsja może być przydatna szczególnie u chorych z nieobecnymi ANCA.
Ad 6. W indukcji remisji zalecane jest skojarzenie cyklofosfamidu doustnie w dawce 2 mg/kg m.c. na dobę (maksymalnie 200 mg/dobę) z prednizolonem/prednizonem w dawce 1 mg/kg m.c. na dobę (maksymalnie 60 mg/dobę).
Cyklofosfamid może być podawany w pulsach 15 mg/kg m.c. (maks. 1,2 g) co 2 tygodnie pierwsze 3 pulsy, następnie co 3 tygodnie dalsze 3–6 pulsów, aby zmniejszyć liczbę działań niepożądanych. W przewlekłym leczeniu doustnym należy zmniejszyć dawkę o 25% u osób > 60. roku życia i o 50% u osób > 75. roku życia. W przypadku leczenia dożylnego zalecane dawki w zależności od wieku i wydolności nerek zestawiono w tabeli XII. Należy zalecić chorym picie dużej ilości płynów w dniu wlewu, podać mesnę. Mesna może być przydatna u chorych leczonych cyklofosfamidem doustnym. Zalecana jest profilaktyka infekcji za pomocą sulfametoksazolu (Biseptol 480 mg codziennie lub 960 mg co drugi dzień) u wszystkich chorych leczonych cyklofosfamidem, jeśli nie jest on przeciwwskazany.
Ad 7. Podawanie metotreksatu należy zacząć od dawki 15 mg/tydzień i zwiększyć do 20–25 mg/tydzień w ciągu następnych 1–2 miesięcy. U chorych z zajęciem płuc jego działanie może być wolniejsze w porównaniu z cyklofosfamidem.
Ad 8. Leczenie prednizonem/prednizolonem należy zacząć od dawki 1 mg/kg m.c. na dobę i utrzymać ją przez 1 miesiąc. Nie powinna być zmniejszana poniżej dawki dobowej 15 mg przez pierwsze 3 miesiące. Następnie powinna być obniżona do 10 mg/dobę lub mniej w okresie remisji. Aby uzyskać szybki efekt, można podać w uzupełnieniu do leczenia doustnego metyloprednizolon w postaci pulsów.
Ad 9. Wymiana osocza stanowi uzupełnienie leczenia cyklofosfamidem i prednizonem/prednizolonem. Nie poprawia ogólnego przeżycia, nie wiadomo, czy jest skuteczniejsza w łagodniejszej chorobie i wobec innych narządów.
Ad 10. Toksyczność cyklofosfamidu w leczeniu podtrzymującym powoduje, że powinien on być zastąpiony innym lekiem po uzyskaniu remisji. Może to być azatiopryna w dawce 2 mg/kg m.c. na dobę, metotreksat w dawce 20–25 mg/tydzień (jeśli stężenie kreatyniny wynosi < 130 µmol/l = 1,5 mg/dl), leflunomid 20–30 mg/dobę. Leczenie podtrzymujące remisję należy stosować przez co najmniej 18 miesięcy (24 miesiące wg BSR). Należy w tym czasie kontynuować profilaktyczne podawanie sulfametoksazolu. W okresie remisji dawka prednizolonu/prednizonu powinna być zredukowana do 10 mg/dobę (lub mniej).
Ad 11. U chorych, którzy weszli w stan niskiej aktywności choroby, ale nie osiągnęli remisji, należy rozważyć dożylne podanie immunoglobulin w celu jej osiągnięcia. U chorych z selektywnym niedoborem IgA może wystąpić reakcja anafilaktyczna z hipergammaglobulinemią, stan nadlepkości. U chorych, u których utrzymuje się aktywna choroba pomimo optymalnego leczenia, należy rozważyć podanie mykofenolanu mofetylu, białek antytymocytowych, infliksymabu (inhibitor TNF) lub rytuksymabu (anty-CD20).
Ad 12. Chorzy z mieszaną krioglobulinemią niepowodowaną przez zakażenie wirusem C zapalenia wątroby powinni być leczeni tak jak chorzy z innymi zapaleniami małych naczyń.
Ad 14. Zalecane jest użycie wysokich dawek glikokortykosteroidów obniżanych po 2 tygodniach z następczym leczeniem przeciwwirusowym.
Ad 15. Rak pęcherza moczowego u chorych leczonych cyklofosfamidem może się pojawić w ciągu miesięcy lub lat po odstawieniu leku. Wszyscy chorzy powinni mieć okresowo wykonywane badanie ogólne moczu, w razie wystąpienia krwiomoczu niekłębuszkowego potrzebna jest konsultacja urologiczna.

Ocena aktywności i ciężkości choroby

W ocenie aktywności choroby zalecany jest wskaźnik BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score), w ocenie zaawansowania uszkodzeń indeks VDI (Vasculitis Damage Index) [13].
W wyborze metody leczenia pomocny może być wskaźnik FFS-5 (Five Factor Score), który oblicza się, uwzględniając następujące objawy [14]:
• białkomocz > 1 g/dobę,
• niewydolność nerek ( kreatynina > 140 µmol/l = > 1,58 mg/dl),
• zajęcie serca,
• zajęcie przewodu pokarmowego,
• zajęcie OUN.
• Jeśli czynnik FFS = 0 i nie istnieje ryzyko zajęcia ważnych dla życia narządów, w celu wywołania remisji wystarczające jest leczenie samymi glikokortykosteroidami.

Piśmiennictwo

1. Jennette J, Falk R, Bacon P, et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65: 1-11.
2. Arend WP, Michel BA, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Takayasu arteritis. Arthritis Rheum 1990; 33: 1129-1134.
3. Hunder GG, Bloch DA, Michel BA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of giant cell arteritis. Arthritis Rheum 1990; 33: 1122-1128.
4. Ligtfoot RW, Michel BA, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum 1990; 33: 1088-1095.
5. Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum 1990; 33: 1101-1107.
6. Masi AT, Hunder GG, Lie JT, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum 1990; 33: 1094-1100.
7. De Vita S, Soldano F, Isola M, et al. Preliminary classification criteria for the cryoglobulinemic vasculitis. Ann Rheum Dis 2011; 70: 1183-1190.
8. Calabrese LH. Primary angiitis of the central nervous system. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen J, et al. Rheumatology, third edition. Elsevier Limited, Philadelphia 2004.
9. Basu N, Watts R, Bajema I, et al. EULAR points to consider in the development of classification and diagnostic criteria in systemic vasculitis. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1744-1750.
10. Mukhtyar C, Guillevin L, Cid M, et al. EULAR recommendations for the management of large vessels vasculitis. Ann Rheum Dis 2009; 68: 318-323.
11. Mukhtyar C, Guillevin L, Cid M, et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009; 68: 310-317.
12. Guerry M, Brogan P, Bruce I, et al. Recommendations for the use of rituximab in anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis. Rheumatology (Oxford) 2012; 51: 634-643.
13. Flossmann O, Bacon P, de Groot K, et al. Development of comprehensive disease assessment in systemic vasculitis. Ann Rheum Dis 2007; 66: 283-292.
14. Guillevin L, Pagnoux C, Seror R, French Vasculitis Study Group (FVSG). The Five-Factor Score revisited: assessment of prognoses of systemic necrotizing vasculitides based on the French Vasculitis Study Group (FVSG) cohort. Medicine (Baltimore) 2011; 90: 19-27.