Vitamin C and cancer – a review

WSTĘP


Witamina C (kwas askorbinowy) należy do związków chemicznych rozpuszczalnych w wodzie. Jest substancją, której organizm ludzki nie potrafi syntetyzować i magazynować przez dłuższy czas, a jej najbogatszym źródłem są owoce i warzywa [1, 2, 3]. Jest też witaminą najczęściej przyjmowaną w postaci gotowych preparatów (sztuczna suplementacja). Kwas askorbinowy spełnia istotną rolę w funkcjonowaniu układu immunologicznego, a jego niedobór osłabia siły obronne organizmu. Silne właściwości antyoksydacyjne witaminy C wpływają na opóźnienie procesu starzenia się komórek i spełniają ważną rolę w walce z nowotworami złośliwymi i chorobami układu krążenia [4, 5]. Obniżony poziom kwasu askorbinowego obserwuje się u osób palących papierosy i pijących duże ilości alkoholu, co jest prawdopodobnie związane z dietą tych osób, ubogą w produkty będące źródłem witaminy C [6].

Wysoki poziom spożycia produktów zawierających witaminę C obniża ryzyko zachorowania na wszystkie nowotwory złośliwe rozpatrywane łącznie (bez podziału ze względu na umiejscowienie) [7]. W badaniu kohortowym przeprowadzonym w USA w populacji 11 348 osób, spadek ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe przy wysokiej podaży witaminy C w diecie (w stosunku do niskiej podaży) wynosił OR=0,78 (95 proc. CI=0,50-1,17) dla mężczyzn i OR=0,86 (95 proc. CI=0,55-1,27) dla kobiet [8] (określenia niska i wysoka podaż odnoszą się do najniższego i najwyższego poziomu spożycia witaminy C wśród osób objętych konkretnym badaniem; ze względu na stosowane kryteria podziału podaży, mogą one oznaczać różne dawki witaminy C w poszczególnych badaniach). Niejednoznaczne są wyniki badań dotyczące zachorowalności na nowotwory złośliwe wśród osób spożywających preparaty witaminowe zawierające witaminę C [7, 9, 10].



WITAMINA C A ZACHOROWALNOŚĆ

NA NOWOTWORY ZŁOŚLIWE

GÓRNYCH ODCINKÓW PRZEWODU

POKARMOWEGO I UKŁADU ODDECHOWEGO


W epidemiologii nowotworów zwraca się uwagę na zróżnicowany związek przyjmowania witaminy C w postaci naturalnej i suplementacji z zachorowalnością na nowotwory złośliwe o różnym umiejscowieniu i typie histologicznym. Wysokie spożycie witaminy C zapobiega rozwojowi nowotworów złośliwych jamy ustnej i gardła [1, 11, 12, 13]. Przy niskiej konsumpcji witaminy C występuje ponad dwukrotny wzrost ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe gardła (w stosunku do wysokiej konsumpcji), OR=2,5 (95 proc. CI=1,5-4,2) [13]. W odniesieniu do nowotworów złośliwych jamy ustnej, wskazuje się na ochronny wpływ witaminy C pochodzącej z owoców (ryzyko względne dla najwyższej konsumpcji witaminy C w stosunku do najniższego spożycia wynosi dla mężczyzn OR=0,5; dla kobiet OR=0,4), przy braku statystycznie istotnego związku dla witaminy C pochodzącej ze spożycia warzyw [14]. Ochronne działanie kwasu askorbinowego w nowotworach złośliwych jamy ustnej wykazano także w przypadku stosowania preparatów witaminowych [15]. W badaniach nad wpływem diety na ryzyko zachorowania na nowotwory złośliwe gruczołów ślinowych witamina C okazała się być jednym z czynników ochronnych. Jej wysokie spożycie (powyżej 200 mg dziennie) powodowało spadek ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych gruczołów ślinowych (w porównaniu ze spożyciem poniżej 100 mg dziennie). Oszacowana redukcja ryzyka wynosiła OR=0,40 (95 proc. CI=0,22-0,70) [16]. Niewiele badań poświęcono wpływowi witaminy C na zachorowalność na nowotwory złośliwe krtani [11]. Graham i wsp. wykazali ponad dwukrotny (OR=2,49) wzrost ryzyka zachorowania na nowotwory krtani wśród osób spożywających w swej diecie najmniejsze ilości witaminy C (poniżej 1000 mg miesięcznie) w stosunku do grupy osób o najwyższym spożyciu (powyżej 1800 mg miesięcznie) [17]. W badaniu in vitro poziom kwasu askorbinowego nie wpływał na proces rozwoju komórek nowotworowych w krtani [18]. Wysoka podaż witaminy C obniża ryzyko zachorowania na nowotwory złośliwe przełyku [11, 12, 19, 20, 21]. Osoby, które konsumują małe ilości produktów zawierających kwas askorbinowy, są ponad dwukrotnie bardziej narażone na zachorowanie na nowotwory złośliwe przełyku w stosunku do osób spożywających duże ich ilości. Podobna zależność występuje przy stosowaniu suplementacji [22].



WITAMINA C A ZACHOROWALNOŚĆ

NA NOWOTWORY ZŁOŚLIWE

ŻOŁĄDKA I JELITA


Ochronne działanie witaminy C zaobserwowano w nowotworach złośliwych żołądka [1, 11, 12, 23, 24, 25, 26, 27]. W badaniu typu case-control przeprowadzonym w Szwecji w grupie 338 osób z nowotworem złośliwym żołądka i 679 osób z grupy kontrolnej, zaobserwowano bardzo istotną redukcję ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe żołądka u osób spożywających duże ilości witaminy C. Oszacowany spadek ryzyka wynosił OR=0,35 (95 proc. CI=0,18-0,66) dla osób, których dieta zawierała największe ilości witaminy C w stosunku do osób o najniższym spożyciu tej witaminy [9]. Potwierdzenie ochronnego działania witaminy C znajdujemy w badaniu typu case-control przeprowadzonym w populacji niemieckiej. Wykazano w nim ponad 60 proc. (RR=0,37; 95 proc. CI=0,16-0,86) redukcję ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe żołądka u osób spożywających największe ilości witaminy C w stosunku do osób o najniższym spożyciu tej witaminy [28]. Nieco niższą redukcję ryzyka, OR=0,50 (95 proc. CI=0,4-0,7) zaobserwowano w badaniu nad wpływem diety na zachorowalność na nowotwory złośliwe żołądka w populacji włoskiej [29].

Kwas askorbinowy jest silnie działającym czynnikiem ochronnym w nowotworach złośliwych jelita i odbytu. Wysoka podaż w diecie zapobiega rozwojowi zarówno samego nowotworu, jak i stanu przednowotworowego (dysplazji) [1, 7, 11, 12, 18, 30, 31, 32]. W badaniu typu case-control przeprowadzonym we Włoszech na licznej grupie (1 326 przypadków nowotworów złośliwych jelita lub odbytu, 2 024 grupa kontrolna), zaobserwowano prawie 50 proc. spadek ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe jelita i odbytu u osób z grupy o wysokiej konsumpcji witaminy C w diecie (w stosunku do najniższego spożycia). Ryzyko względne wynosiło odpowiednio RR=0,58 (95 proc. CI=0,44-0,75) dla wysokiego spożycia witaminy C (czwarty kwantyl) i RR=0,52 (95 proc. CI=0,38-0,69) dla najwyższej konsumpcji (piąty kwantyl) [33]. Na niższą redukcję ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe jelita i odbytu wskazują badania przeprowadzone przez La Vecchia w latach 1992-1996. Oszacowany spadek ryzyka wynosił 21 proc. (OR=0,79; 95 proc. CI=0,6-1,0) dla nowotworów odbytu i 9 proc. (OR=0,91; 95 proc. CI=0,8-1,1) dla nowotworów jelita grubego [34]. W badaniach przeprowadzonych w Marsylii, osoby z grupy o najniższej konsumpcji witaminy C, były o 80 proc. bardziej narażone na wystąpienie nowotworów złośliwych odbytu w stosunku do grupy o najwyższej konsumpcji (OR=1,8) [35]. Według Tseng i wsp., osoby spożywające największe dawki witaminy C (203-2322 mg na dobę) są narażone na niższe ryzyko wystąpienia dysplazji jelita i odbytu w stosunku do osób o najniższej konsumpcji tej witaminy (10-88 mg na dobę), OR=0,6 (95 proc. CI=0,25-1,46) [36]. Ochronne działanie kwasu askorbinowego w nowotworach złośliwych jelita i odbytu zostało potwierdzone w eksperymentalnych badaniach na zwierzętach. Szczury, które otrzymywały w swoim pokarmie duże ilości witaminy C, były bardziej odporne na wystąpienie nowotworów jelita (odbytu) w stosunku do osobników, których dieta zawierała małe ilości tej witaminy [37]. Nieliczne badania nie potwierdzają ochronnego wpływu witaminy C w nowotworach złośliwych jelita i odbytu. W pracy Greenberg i wsp., przy wysokim spożyciu kwasu askorbinowego w diecie, dysplazje jelita i odbytu występowały równie często jak w przypadku diety zawierającej małe dawki witaminy C. Autorzy postawili dwie hipotezy wyjaśniające. Według pierwszej z nich, wysoka podaż witaminy C związana z konsumpcją dużej ilości owoców i warzyw, może dostarczać innych związków o charakterze antyoksydacyjnym, które działają silniej od kwasu askorbinowego. Według drugiej hipotezy, ochronny efekt działania witaminy C może być widoczny dopiero po wielu latach wysokiej konsumpcji, co nie zostało uwzględnione w badaniu [38].



WITAMINA C A ZACHOROWALNOŚĆ

NA NOWOTWORY ZŁOŚLIWE PŁUCA


W wielu publikowanych badaniach zaobserwowano ochronny wpływ witaminy C na zachorowalność na nowotwory złośliwe płuca [11, 12, 25, 28, 39, 40, 41]. Jednocześnie liczne badania nie potwierdzają tego związku [42, 43, 44, 45, 46]. W badaniu typu case-control, przeprowadzonym w populacji 1253 przypadków nowotworów złośliwych płuca i 1274 przypadków kontrolnych, zaobserwowano spadek ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe płuca w grupie osób o najwyższym spożyciu witaminy C w stosunku do najniższego spożycia. Oszacowany spadek ryzyka wynosił OR=0,65 (95 proc. CI=0,50-0,87) [39]. Podobną redukcję ryzyka (RR=0,66; 95 proc. CI=0,45-0,96) uzyskano w badaniu kohortowym, które zostało zrealizowane w ramach First National Health and Nutrition Examination Survey Epidemiologic Followup Study, programu przeprowadzonego w USA w populacji 3968 mężczyzn i 6100 kobiet w wieku 25-74 lat [47]. W trwającym 25 lat badaniu kohortowym przeprowadzonym w Holandii, wykazano, że dla 55-letniego mężczyzny palącego powyżej jednej paczki papierosów dziennie, który spożywa małe ilości produktów zawierających witaminę C i nie stosuje preparatów witaminowych zawierających kwas askorbinowy, ryzyko zgonu z powodu nowotworu złośliwego płuca wynosi 25 proc. Dla osoby palącej takie same ilości papierosów, ale spożywającej dużo produktów bogatych w witaminę C i stosującej preparaty witaminowe, analogiczne ryzyko wynosi 7 proc. [48]. Osoby palące papierosy powinny spożywać dwu-, trzykrotnie większe ilości kwasu askorbinowego w stosunku do osób niepalących, aby uzyskać taki sam poziom witaminy C w osoczu krwi [49].



WITAMINA C A ZACHOROWALNOŚĆ

NA NOWOTWORY ZŁOŚLIWE PIERSI

I NARZĄDÓW PŁCIOWYCH


Kwas askorbinowy wykazuje działanie ochronne w nowotworach złośliwych piersi. W badaniu kohortowym przeprowadzonym w Holandii w populacji 62 573 kobiet w wieku 55-69 lat, wykazano ponad 20 proc. spadek ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe piersi u kobiet spożywających największe ilości witaminy C w porównaniu z kobietami z grupy o najniższej konsumpcji (RR=0,77; 95 proc. CI=0,55-1,08) [50]. Związek ten potwierdzono w wielu innych badaniach [7, 11, 18, 51, 52]. W analizie 12 badań typu case-control dotyczących wpływu spożycia witaminy C na ryzyko zachorowania na nowotwory złośliwe piersi, wykazano 37 proc. spadek zagrożenia rakiem u kobiet po menopauzie, spożywających największe ilości kwasu askorbinowego (w stosunku do najniższej konsumpcji). Dla kobiet przed menopauzą spadek ryzyka wynosił około 15 proc. [53]. Ochronny wpływ suplementacji witaminy C zaobserwowali Kushi i wsp. Kobiety spożywające dziennie powyżej 1000 mg preparatów zawierających witaminę C, były narażone na niższe ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego piersi w stosunku do kobiet nie stosujących sztucznej suplementacji. Spadek ryzyka oszacowano na RR=0,77 (95 proc. CI=0,50-1,17) [54]. Ochronnego wpływu witaminy C nie potwierdzono w badaniu kohortowym przeprowadzonym w USA w populacji 84 494 kobiet w wieku 34-59 lat. Autorzy nie wykluczają jednak, że niskie spożycie witaminy C w diecie może sprzyjać rozwojowi nowotworów piersi [55]. Podobne wyniki (brak obniżenia poziomu ryzyka przy diecie zawierającej duże ilości witaminy C) uzyskano także w innych badaniach [54, 56]. W jednym z badań wystąpił 40-50 proc. wzrost ryzyka zachorowania na nowotwór złośliwy piersi u kobiet przyjmujących dziennie powyżej 250 mg preparatów zawierających kwas askorbinowy (w stosunku do kobiet nie stosujących suplementacji) [57].

Ochronne działanie witaminy C obserwuje się też w nowotworach złośliwych szyjki macicy [11, 18, 58]. Według badań przeprowadzonych w Nowym Jorku, kobiety spożywające w swojej diecie mniejsze ilości witaminy C, są narażone na wyższe ryzyko rozwinięcia się u nich dysplazji szyjki macicy (stan przednowotworowy) [59]. Nie wszystkie badania jednoznacznie wskazują na zapobiegawcze działanie witaminy C w tej grupie nowotworów. Brak związku obserwowano w badaniu przeprowadzonym przez Ziegler i wsp. Ochronny wpływ witaminy C zaznaczył się jedynie u kobiet palących duże ilości papierosów (powyżej 21 papierosów dziennie). W grupie tej, kobiety spożywające najmniejsze ilości witaminy C, były narażone na prawie dwukrotnie wyższe ryzyko rozwoju nowotworu złośliwego szyjki macicy w porównaniu z grupą o najwyższym spożyciu kwasu askorbinowego. W tym samym badaniu zanotowano ochronny wpływ suplementacji witaminy C. Kobiety stosujące preparaty witaminowe przez okres przynajmniej 15 lat, były narażone na niższe ryzyko rozwoju nowotworu złośliwego szyjki macicy w stosunku do kobiet nie stosujących suplementacji (OR=0,65) [60].

W badaniu typu case-control przeprowadzonym we Włoszech, zaobserwowano 40 proc. spadek ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe trzonu macicy u kobiet, które spożywały największe ilości witaminy C, w stosunku do kobiet z grupy najniższego spożycia tej witaminy [61]. Na słabe działanie ochronne kwasu askorbinowego lub brak związku pomiędzy spożyciem witaminy C a ryzykiem zachorowania na nowotwór złośliwy trzonu macicy, wskazuje szereg innych badań [62, 63, 64].

W nowotworach złośliwych jajnika u kobiet oraz gruczołu krokowego u mężczyzn nie zaobserwowano ochronnego działania kwasu askorbinowego [1, 18, 65, 66, 67].



WITAMINA C A ZACHOROWALNOŚĆ

NA NOWOTWORY ZŁOŚLIWE

INNYCH NARZĄDÓW


Niewielu autorów zajmowało się wpływem kwasu askorbinowego na rozwój nowotworów złośliwych trzustki [11]. Redukcja ryzyka zachorowania na nowotwór złośliwy trzustki wśród osób spożywających największe ilości witaminy C wynosiła 50 proc. (w stosunku do osób o najniższej konsumpcji), RR=0,53 (95 proc. CI=0,38-0,76) [68]. W badaniach nad wpływem stylu życia na zachorowalność na nowotwory złośliwe trzustki w populacji Luizjany, spadek ryzyka wystąpienia tych nowotworów przy wysokim spożyciu witaminy C (powyżej 4456 mg miesięcznie) zaobserwowano dla obu płci (w porównaniu z grupą osób o najniższej konsumpcji, poniżej 2000 mg miesięcznie). Oszacowany spadek ryzyka wynosił OR=0,38 dla mężczyzn i OR=0,55 dla kobiet [69].

Wysoka podaż witaminy C w diecie redukuje ryzyko zachorowania na nowotwór złośliwy pęcherza moczowego. Podobne działanie wykazuje suplementacja witaminowa [7, 70].

Niewiele badań dotyczy wpływu spożycia witaminy C na zachorowalność na nowotwory złośliwe nerki i tarczycy [71, 72].

U dzieci matek, które w czasie ciąży przyjmowały preparaty witaminowe zawierające kwas askorbinowy, zaobserwowano obniżone ryzyko zachorowania na nowotwory złośliwe mózgu. Redukcja ryzyka wynosiła OR=0,5 (95 proc. CI=0,3-0,9) dla dzieci, których matki przyjmowały dziennie powyżej 100 mg witaminy C w preparatach witaminowych w stosunku do dzieci matek nie stosujących sztucznej suplementacji [73].



MECHANIZMY OCHRONNEGO

DZIAŁANIA WITAMINY C


Istnieje kilka hipotez wyjaśniających ochronne działanie kwasu askorbinowego w nowotworach złośliwych. Witamina C jest zaliczana do związków najefektywniej wychwytujących wolne rodniki, nietrwałe struktury chemiczne, których cechą charakterystyczną jest obecność niesparowanych elektronów, które powodują uszkodzenie struktur komórkowych i mogą prowadzić do zapoczątkowania procesu nowotworzenia. Witamina C jest związkiem chemicznym o charakterze donora i akceptora elektronów, przez co może wychwytywać wolne rodniki i zapobiegać kancerogenezie [74, 75, 76, 77, 78].

Inny mechanizm ochronnego działania witaminy C polega na blokowaniu reakcji nitrozowania azotanów do nitrozoamin [79, 80, 81, 82, 83, 84]. Znajdujące się w żołądku azotany, mogą być przy udziale bakterii (m.in. Helicobacter pylori) przekształcane w azotyny [27, 85]. Rolą witaminy C na tym etapie jest hamowanie działania bakterii i nie dopuszczanie do procesu nitrozowania [86]. Jeżeli powstaną azotyny, reagują one w środowisku kwaśnym z II rzędowymi aminami i N-amidami tworząc N-nitrosoaminy i nitrosoamidy, związki N-nitrozowe. Większość związków N-nitrozowych posiada właściwości kancerogenne [87]. Witamina C wykazuje zdolność blokowania reakcji nitrozowania, poprzez redukcję azotynów do tlenku azotu. W reakcji tej kwas askorbinowy konkuruje z aminami i amidami o możliwość reakcji z azotynami. Największą aktywność witamina C wykazuje w środowisku kwaśnym, przy pH 2-5 [80, 88, 89]. W fazie lipidowej aktywność kwasu askorbinowego jest znacznie ograniczona (witamina C, jako rozpuszczalna w wodzie, przejawia swoją aktywność w środowisku wodnym) [90]. Można ją zwiększyć przez dodanie pochodnych kwasu askorbinowego, rozpuszczalnych w związkach organicznych (ester palmitynowy, długołańcuchowe grupy acetylowe) [91, 92]. Nirozoaminy mogą powstawać w wyniku procesów zachodzących w organizmie (nitrozoaminy endogenne) lub pochodzić ze środowiska zewnętrznego (nitrozoaminy egzogenne). Źródłem nitrozoamin egzogennych są spożywane produkty, głównie smażone i konserwowane [93].

Witamina C pełni istotną rolę w procesie utrzymywania równowagi środowiska zewnątrz i wewnątrzkomórkowego [94, 95]. Matrix wewnątrzkomórkowe może być destabilizowane w procesie depolimeryzacji, która zachodzi przy udziale lizosomów glikozydowych (glikanów i proteoglikanów) wydzielanych przez komórki nowotworowe. Witamina C zapobiega depolimeryzacji przez blokowanie enzymów degradujących [75]. Kwas askorbinowy jest także niezbędny w procesie syntezy kolagenu, elementu stanowiącego ważne ogniwo w matrix wewnątrzkomórkowym [96, 97].

Zapobiegawcze działanie witaminy C w nowotworach złośliwych może się przejawiać także poprzez wzmacnianie funkcjonowania układu immunologicznego [75, 78, 98]. Wysoka podaż kwasu askorbinowego zwiększa poziom immunoglobulin IgG i IgM w surowicy krwi [99]. Witamina C przyspiesza wchłanianie żelaza, pod postacią Fe²⁺ z ferrytryny w obecności tlenu [100].



PODSUMOWANIE


Kwas askorbinowy jest witaminą wykazującą działanie ochronne w nowotworach złośliwych. Więcej witaminy C spożywają w swojej diecie kobiety, osoby o wyższym wykształceniu, niepalący [26, 101, 102]. Nie znajduje się związku pomiędzy wiekiem a poziomem konsumpcji kwasu askorbinowego. Fakt picia alkoholu nie wpływa na poziom spożycia witaminy C, natomiast niższy poziom spożycia produktów zawierających tę witaminę zaobserwowano wśród palących papierosy [26, 103]. Poziom podaży kwasu askorbinowego w diecie rośnie wraz ze wzrostem konsumpcji świeżych owoców, zielonych warzyw, ziemniaków [1].

Ochronny wpływ kwasu askorbinowego zaobserwowano dla wszystkich nowotworów złośliwych rozważanych łącznie. Szczególnie istotne działanie zapobiegawcze witaminy C występuje w nowotworach złośliwych przełyku, żołądka, jelita, odbytu, piersi i szyjki macicy. Ochronne działanie kwasu askorbinowego przejawia się przede wszystkim poprzez zdolność witaminy C do wychwytywania wolnych rodników tlenowych, blokowanie procesu nitrozowania i utrzymywanie homeostazy środowiska wewnątrzkomórkowego.


PIŚMIENNICTWO

1. Boeing H, Rausch E. Ascorbic acid and chronic diseases. How strong is the evidence? W: Subcellular Biochemistry, Volume 25: Ascorbic Acid: Biochemistry and Biomedical Cell Biology. Harris JR (edited). Plenum Press, New York 1996; 117-36.

2. Dickinson VA, Block G, Russek-Cohen E. Supplement use, other dietary and demographic variables and serum vitamin C in NHANES II. J Am Coll Nutr 1994; 13,22-32.

3. Steinmetz KA, Potter JD. Vegetables, fruit and cancer prevention: a review. J Am Diet Assoc 1996; 96, 1027-39.

4. Hathcock JN. Vitamins and minerals: efficacy and safety. Am J Clin Nutr 1997; 66,427-37.

5. Houston DK, Johnson MA, Daniel TD, Poon LW. Health and dietary characteristics of supplement users in an elderly population. Int J Vit Nutr Res 1997; 67, 183-91.

6. La Vecchia C, Negri E, Franceschi S, Parazzini F, Decarli A. Differences in dietary intake with smoking, alcohol and education. Nutr Cancer 1992; 17, 297-304.

7. Shibata A, Paganini-Hill A, Ross RK, Henderson BE. Intake of vegetables, fruits, beta-carotene, vitamin C and vitamin supplements and cancer incidence among the elderly: a prospective study. Br J Cancer 1992; 66, 673-79.

8. Enstrom JE, Kanim LE, Klein MA. Vitamin C intake and mortality among a sample of the United States population. Epidemiology 1992; 3, 194-202.

9. Hansson LE, Nyren O, Bergström R, Wolk A, Lindgren A, Baron J, Adami HO. Nutrients and gastric cancer risk. A population-based case-control study in Sweden. Int J Cancer 1994; 57, 638-44.

10. Hunter DJ, Colditz GA, Stampfer MJ, Rosner B, Willett WC, Speizer FE. Diet and risk of basal cell carcinoma of the skin in a prospective cohort of women. Ann Epidemiol 1992; 2, 231-39.

11. Block G. Vitamin C and cancer prevention: the epidemiologic evidence. Am J Clin Nutr 1991; 53 (1 Suppl), 270S-82S.

12. Byers T, Guerrero N. Epidemiologic evidence for vitamin C and vitamin E in cancer prevention. Am J Clin Nutr 1995; 62 Suppl; 1385S-92S.

13. Rossing MA, Vaughan TL, McKnight B. Diet and pharyngeal cancer. Int J Cancer 1989; 44, 593-97.

14. McLaughlin JK, Gridley G, Block G i wsp. Dietary factors in oral and pharyngeal cancer. J Natl Cancer Inst 1988; 80, 1237-43.

15. Barone J, Taioli E, Hebert JR, Wynder EL. Vitamin supplement use and risk for oral and esophageal cancer. Nutr Cancer 1992; 18, 31-41.

16. Horn-Ross PL, Morrow M, Ljung BM. Diet and the risk of salivary gland cancer. Am J Epidemiol 1997; 146, 171-76.

17. Graham S, Mettlin C, Marshall J, Priore R, Rzepka T, Shedd D. Dietary factors in the epidemiology of cancer of the larynx. Am J Epidemiol 1981; 113, 675-80.

18. Osmak M, Kovaček I, Ljubenkow I, Spaventi R, Eckert-Maksić M. Ascorbic acid and 6-deoxy-6-chloro-ascorbic acid: Potential anticancer drugs. Neoplasma 1997; 44, 101-107.

19. Brown LM, Blot WJ, Schuman SH, Smith VM, Ershow AG, Marks RD, Fraumeni Jr. JF. Environmental factors and high risk of esophageal cancer among men in coastal South Carolina. J Natl Cancer Inst 1988; 80, 1620-25.

20. Mettlin C, Graham S, Priore R, Marshall J, Swanson M. Diet and cancer of the esophagus. Nutr Cancer 1981; 2, 143-47.

21. Pottern LM, Morris LE, Blot WJ, Ziegler RG, Fraumeni Jr. JF. Esophageal cancer among black men in Washington D. C. I. Alcohol, tobacco and other risk factors. J Natl Cancer Inst 1981; 67, 777-83.

22. Ziegler RG, Morris LE, Blot WJ, Pottern LM, Hoover R, Fraumeni Jr. JF. Esophageal cancer among black men in Washington D. C. II. Role of nutrition. J Natl Cancer Inst 1981; 67, 1199-206.

23. Drake IM, Davies MJ, Mapstone NP, Dixon MF, Schorah CJ, White KL, Chalmers DM, Axon AT. Ascorbic acid may protect against human gastric cancer by scavenging mucosal oxygen radicals. Carcinogenesis 1996; 17, 559-62.

24. Gonzalez CA, Sanz JM, Marcos G, Pita S, Brullet E, Saigi E, Badia A, Riboli E. Dietary factors and stomach cancer in Spain: a multi-centre case-control study. Int J Cancer 1991; 49, 513-19.

25. Stähelin HB, Rösel F, Buess E, Brubacher G. Cancer, vitamins and plasma lipids: Prospective Basel Study. J Natl Cancer Inst 1984; 73, 1463-68.

26. Webb PM, Bates CJ, Palli D, Forman D and The Eurogast Study Group. Gastric cancer, gastritis and plasma vitamin C: results from an international correlation and cross-sectional study. Int J Cancer 1997; 73, 684-89.

27. Zhang HM, Wakisaka N, Maeda O, Yamamoto T. Vitamin C inhibits the growth of a bacterial risk factor for gastric carcinoma: Helicobacter pylori. Cancer 1997; 80, 1897-903.

28. Boeing H, Frentzel-Beyme R, Berger M i wsp. Case-control study on stomach cancer in Germany. Int J Cancer 1991; 47, 858-64.

29. Buiatti E, Palli D, DeCarli A i wsp. A case-control study of gastric cancer and diet in Italy: II. Association with nutrients. Int J Cancer 1990; 45, 896-901.

30. Kim YI, Mason JB. Nutrition chemoprevention of gastrointestinal cancers: A critical review. Nutr Rev 1996; 54, 259-79.

31. McKeown-Eyssen G, Holloway C, Jazmaji V, Bright-See E, Dion P, Bruce WR. A randomized trial of vitamins C and E in the prevention of recurrence of colorectal polyps. Cancer Res 1988; 48, 4701-705.

32. Paganelli GM, Biasco G, Brandi G i wsp. Effect of vitamin A, C and E supplementation on rectal cell proliferation in patients with colorectal adenomas. J Natl Cancer Inst 1992; 84, 47-51.

33. Ferraroni M, La Vecchia C, D`Avanzo B, Negri E, Franceschi S, Decarli A. Selected micronutrient intake and the risk of colorectal cancer. Br J Cancer 1994; 70, 1150-55.

34. La Vecchia C, Braga C, Negri E i wsp. Intake of selected micronutrients and risk of colorectal cancer. Int J Cancer 1997; 73, 525-30.

35. Macquart-Moulin G, Riboli E, Cornee J, Charnay B, Berthezene P, Day N. Case-control study on colorectal cancer and diet in Marseilles. Int J Cancer 1986; 38, 183-91.

36. Tseng M, Murray SC, Kupper LL, Sandler RS. Micronutrients and the risk of colorectal adenomas. Am J Epidemiol 1996; 144, 1005-14.

37. Colacchio TA, Memoli VA. Chemoprevention of colorectal neoplasms. Ascorbic acid and β-carotene. Arch Surg 1986; 121, 1421-24.

38. Greenberg ER, Baron JA, Tosteson TD i wsp. A clinical trial of antioxidant vitamins to prevent colorectal adenoma. N Engl J Med 1994; 331, 141-47.

39. Fontham ETH, Williams Pickle L, Haenszel W, Correa P, Lin Y, Falk RT. Dietary vitamins A and C and lung cancer risk in Louisiana. Cancer 1988; 62, 2267-73.

40. Knekt P, Järvinen R, Seppänen R i wsp. Dietary antioxidants and the risk of lung cancer. Am J Epidemiol 1991; 134, 471-79.

41. Ocke MC, Bueno-de-Mesquita HB, Feskens EJM, van Staveren WA, Kromhout D. Repeated measurements of vegetables, fruits, β-carotene and vitamins C and E in relation to lung cancer. The Zutphen Study. Am J Epidemiol 1997; 145, 358-65.

42. Byers T, Graham S, Haughey BP, Marshall JR, Swanson MK. Diet and lung cancer risk: findings from the Western New York Diet Study. Am J Epidemiol 1987; 125, 351-63.

43. Byers T, Vena J, Mettlin C, Swanson M, Graham S. Dietary vitamin A and lung cancer risk: an analysis by histologic subtypes. Am J Epidemiol 1984; 120, 769-76.

44. Hinds WM, Kolonel LN, Hankin JH, Lee J. Dietary vitamin A, carotene, vitamin C and risk of lung cancer in Hawaii. Am J Epidemiol 1984; 119, 227-37.

45. Kvale G, Bjelke E, Gart JJ. Dietary habits and lung cancer risk. Int J Cancer 1983; 31, 397-405.

46. Le Marchand L, Yoshizawa CN, Kolonel LN, Hankin JH, Goodman MT. Vegetable consumption and lung cancer risk: a population-based case-control study in Hawaii. J Natl Cancer Inst 1989; 81, 1158-64.

47. Yong LC, Brown CC, Schatzkin A, Dresser CM, Slesinski MJ, Cox CS, Taylor PR. Intake of vitamins E, C and A and risk of lung cancer. The NHANES I Epidemiologic Followup Study. Am J Epidemiol 1997; 146, 231-43.

48. Kromhout D. Essential micronutrients in relation to carcinogenesis. Am J Clin Nutr 1987; 45, 1361-67.

49. Ames BN. Research Highlights-1997. Environmental Health Sciences Center, University of California, Berkeley.

50. Verhoeven DTH, Assen N, Goldbohm RA, Dorant E, van’t Veer P, Sturmans F, Hermus RJJ, van den Brandt PA. Vitamins C and E, retinol, beta-carotene and dietary fibre in relation to breast cancer risk: a prospective cohort study. Br J Cancer 1997; 75, 149-55.

51. Freudenheim JL, Marshall JR, Vena JE, Laughlin R, Brasure JR, Swanson MK, Nemoto T, Graham S. Premenopausal breast cancer risk and intake of vegetables, fruits and related nutrients. J Natl Cancer Inst 1996; 88, 340-48.

52. Landa MC, Frago N, Tres A. Diet and the risk of breast cancer in Spain. Eur J Cancer Prev 1994; 3, 313-20.

53. Howe GR, Hirohata T, Hislop TG i wsp. Dietary factors and risk of breast cancer: combined analysis of 12 case-control studies. J Natl Cancer Inst 1990; 82, 561-69.

54. Kushi LH, Fee RM, Sellers TA, Zheng W, Folsom AR. Intake of vitamins A, C and E and postmenopausal breast cancer. The Iowa Women`s Health Study. Am J Epidemiol 1996; 144, 165-74.

55. Hunter DJ, Manson JE, Colditz GA i wsp. A prospective study of the intake of vitamins C, E and A and the risk of breast cancer. N Engl J Med 1993; 329, 234-40.

56. Graham S, Zielezny M, Marshall J i wsp. Diet in the epidemiology of postmenopausal breast cancer in the New York State Cohort. Am J Epidemiol 1992; 136, 1327-37.

57. Rohan TE, Howe GR, Friedenreich CM, Jain M, Miller AB. Dietary fiber, vitamins A, C and E and risk of breast cancer: a cohort study. Cancer Causes Control 1993; 4, 29-37.

58. Romney SL, Duttagupta C, Basu J i wsp. Plasma vitamin C and uterine cervical dysplasia. Am J Obstet Gynecol 1985; 151, 976-80.

59. Wassertheil-Smoller S, Romney SL, Wylie-Rosett J, Slagle S, Miller G, Lucido D, Duttagupta C, Palan PR. Dietary vitamin C and uterine cervical dysplasia. Am J Epidemiol 1981; 114, 714-24.

60. Ziegler RG, Brinton LA, Hamman RF i wsp. Diet and the risk of invasive cervical cancer among white women in the United States. Am J Epidemiol 1990; 132, 432-44.

61. Negri E, La Vecchia C, Franceschi S, Levi F, Parazzini F. Intake of selected micronutrients and the risk of endometrial carcinoma. Cancer 1996; 77, 917-23.

62. Barbone F, Austin H, Partridge EE. Diet and endometrial cancer: a case-control study. Am J Epidemiol 1993; 137, 393-403.

63. Potischman N, Swanson CA, Brinton LA i wsp. Dietary associations in a case-control study of endometrial cancer. Cancer Causes Control 1993; 4, 239-50.

64. Shu XO, Zheng W, Potischman N, Brinton LA, Hatch MC, Gao YT, Fraumeni Jr. JF. A population-based case-control study of dietary factors and endometrial cancer in Shanghai, People`s Republic of China. Am J Epidemiol 1993; 137, 155-65.

65. Byers T, Marshall J, Graham S, Mettlin C, Swanson M. A case-control study of dietary and nondietary factors in ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 1983; 71, 681-86.

66. Eichholzer M, Stahelin HB, Ludin E, Bernasconi F. Smoking, plasma vitamins C, E, retinol and carotene and fatal prostate cancer: seventeen-year follow-up of the prospective basel study. Prostate 1999; 38, 189-98.

67. Vlajinac HD, Marinković JM, Ilić MD, Kocev NI. Diet and prostate cancer: a case-control study. Eur J Cancer 1997; 33, 101-107.

68. Howe GR, Ghadirian P, Bueno de Mesquita HB i wsp. A collaborative case-control study of nutrient intake and pancreatic cancer within the Search Programme. Int J Cancer 1992; 51, 365-72.

69. Falk RT, Williams Pickle L, Fontham ET, Correa P, Fraumeni Jr. JF. Life-style risk factors for pancreatic cancer in Louisiana: a case-control study. Am J Epidemiol 1988; 128, 324-36.

70. Patterson RE, White E, Kristal AR, Neuhouser ML, Potter JD. Vitamin supplements and cancer risk: the epidemiologic evidence. Cancer Causes Control 1997; 8, 786-802.

71. D`Avanzo B, Ron E, La Vecchia C, Franceschi S, Negri E, Ziegler R. Selected micronutrient intake and thyroid carcinoma risk. Cancer 1997; 79, 2186-92.

72. Mellemgaard A, McLaughlin JK, Overvad K, Olsen JH. Dietary risk factors for renal cell carcinoma in Denmark. Eur J Cancer 1996; 32A, 673-82.

73. Preston-Martin S, Pogoda JM, Mueller BA i wsp. Prenatal vitamin supplementation and risk of childhood brain tumors. Int J Cancer 1998; Suppl 11, 17-22.

74. Ames BN. Dietary carcinogens and anticarcinogens. Science 1983; 221, 1256-64.

75. Cameron E, Pauling L, Leibovitz B. Ascorbic acid and cancer: a review. Cancer Res 1979; 39, 663-81.

76. Frei B, England L, Ames BN. Ascorbate is an outstanding antioxidant in human blood plasma. Pro Natl Acad Sci USA 1989; 86, 6377-81.

77. Frei B, Stocker R, Ames BN. Antioxidant defenses and lipid peroxidation in human blood plasma. Pro Natl Acad Sci USA 1988; 85, 9748-52.

78. Henson DE, Block G, Levine M. Ascorbic acid: biologic functions and relation to cancer. J Natl Cancer Inst 1991; 83, 547-50.

79. Bartsch H, Ohshima H, Pignatelli B. Inhibitors of endogenous nitrosation. Mechanisms and implications in human cancer prevention. Mutat Res 1988; 202, 307-24.

80. Mirvish SS, Wallcave L, Eagen M, Shubik P. Ascorbate-nitrite reaction: posssible means of blocking the formation of carcinogenic N-nitroso compounds. Science 1972; 177, 65-67.

81. O`Connor HJ, Habibzedah N, Schorah CJ, Axon ATR, Riley SE, Garner RC. Effect of increased intake of vitamin C on the mutagenic activity of gastric juice and intragastric concentrations of ascorbic acid. Carcinogenesis 1985; 6, 1675-76.

82. Odin AP. Vitamins as antimutagens: advantages and some possible mechanisms of antimutagenic action. Mutat Res 1997; 386, 39-67.

83. Tannenbaum SR, Wishnok JS, Leaf CD. Inhibition of nitrosoamine formation by ascorbic acid. Am J Clin Nutr 1991; 53, 247S-50S.

84. Weisburger JH. Vitamin C and prevention of nitrosamine formation. Lancet 1977; 2, 607.

85. Bright-See E. Vitamin C and cancer prevention. Semin Oncol 1983; 10, 294-98.

86. Mackerness CW, Leach SA, Thompson MH, Hill MJ. The inhibition of bacterially mediated N-nitrosation by vitamin C: relevance to the inhibition of endogenous N-nitrosation in the achlorhydric stomach. Carcinogenesis 1989; 10, 397-99.

87. Mirvish SS. Experimental evidence for inhibition of N-nitroso compound formation as a factor in the negative correlation between vitamin C consumption and the incidence of certain cancers. Cancer Res 1994; 54 Suppl, 1948S-51S.

88. Licht WR, Tannenbaum SR, Deen WM. Use of ascorbic acid to inhibit nitrosation: kinetic and mass transfer considerations for an in vitro system. Carcinogenesis 1988; 9, 365-72.

89. van Poppel G, van den Berg H. Vitamins and cancer. Cancer Lett 1997; 114, 195-202.

90. Kyrtopoulos SA. Ascorbic acid and the formation of N-nitroso compounds: possible role of ascorbic acid in cancer prevention. Am J Clin Nutr 1987; 45, 1344-50.

91. Sen NP, Donaldson B, Seaman S, Iyengar JR, Miles WF. Inhibition of nitrosamine formation in fired bacon by propyl gallate and L-ascorbyl palmitate. J Agric Food Chem 1976; 24, 397-401.

92. Bharucha KR, Cross CK, Rubin LJ. Long-chain acetals of ascorbic and erythorbic acids as antinitrosamine agents for bacon. J Agric Food Chem 1980; 28, 1274-81.

93. Hartman PE. Putative mutagens and carcinogens in foods. I Nitrate/nitrite ingestion and gastric cancer mortality. Environ Mut 1983; 5, 111-21.

94. Cameron E, Pauling L. Ascorbic acid and the glycosaminoglycans: an orthomolecular approach to cancer and other diseases. Oncology 1973; 27, 81-92.

95. Young VR, Newberne PM. Vitamins and cancer prevention: issues and dilemmas. Cancer 1981; 47 Suppl, 1226-40.

96. Levine M. New concepts in the biology and biochemistry of ascorbic acid. N Engl J Med 1986; 14, 892-902.

97. Robak T. Witaminy w chorobach nowotworowych. Post Hig Med Dośw 1982; 36, 201-29.

98. Anderson R, Oosthuizen R, Martiz R, Theron A, van Rensburg AJ. The effects of increasing weekly doses of ascorbate on certain cellular and humoral immune functions in normal volunteers. Am J Clin Nutr 1980; 33, 71-76.

99. Vallance S. Relationships between ascorbic acid and serum proteins of the immune system. Br Med J 1977; 2, 437-38.

100. Bienfait HF, van den Briel ML. Rapid mobilization of ferritin iron by ascorbate in the presence of oxygen. Biochim Biophys Acta 1980; 631, 507-10.

101. Herbeth B, Chavance M, Musse N, Mejean L, Vernhes G. Dietary intake and other determinants of blood vitamins in an elderly population. Eur J Clin Nutr 1989; 43, 175-86.

102. Schectman G, Byrd JC, Gruchow HW. The influence of smoking on vitamin C status in adults. Am J Publ Health 1989; 79, 158-62.

103. Buiatti E, Munoz N, Kato I i wsp. Determinants of plasma anti-oxidant vitamin levels in a population at high risk for stomach cancer. Int J Cancer 1996; 65, 317-22.


ADRES DO KORESPONDENCJI

mgr Piotr Wojtyś

Ośrodek Profilaktyki i Epidemiologii Nowotworów

ul. K. Wielkiego 24/26

61-863 Poznań