W regionie łódzkim rak trzonu macicy (RTM) zajmuje 2. miejsce pod względem częstości występowania wśród złośliwych, nabłonkowych nowotworów narządu płciowego kobiet. Według najnowszych publikacji w województwie łódzkim zachorowało w 2006 r. 314 kobiet [1]. W kraju notuje się ponad 4 tys. zachorowań rocznie. W 2006 r. zarejestrowano w Polsce 4376 nowych chorych [2]. Nowotwór ten dotyczy najczęściej kobiet pomiędzy 50. a 79. rokiem życia, szczególnie otyłych, obciążonych cukrzycą.
W walce z rakiem endometrium we wczesnych stopniach zaawansowania klinicznego (IA–IC, G1–G2) stosuje się leczenie operacyjne jako samodzielne postępowanie. Radioterapię pooperacyjną zaleca się w bardziej zaawansowanych nowotworach (IB–C, G3, IIA–IIIC, G1–G3). Paliatywna, samodzielna radioterapia znajduje zastosowanie w przypadkach bardzo zaawansowanych (IV0a). Leczenie cytostatykami i hormonalne rezerwuje się dla nowotworów uogólnionych lub w przypadkach niepowodzeń leczenia. Na wyniki leczenia ma wpływ jego skuteczność oraz powikłania. Skuteczność zależy od wyboru dobrej metody postępowania terapeutycznego oraz od jej właściwego przeprowadzenia.
Wybór metody leczenia, a więc i rokowanie zależy od wielu czynników.
Wśród najważniejszych, i od dawna aktualnych, należy wymienić [3]:
• stan ogólny chorej,
• stopień klinicznego zaawansowania raka,
• objętość, masę guza i postać histologiczną,
• stan węzłów chłonnych,
• możliwości techniczne ośrodka onkologicznego.
Zagadnienie znaczenia stanu ogólnego, biologicznego pacjentki i ewentualnie towarzyszących chorób jest oczywiste. Ocena chorej wg skali Zubroda [4] jest podstawą do kwalifikacji leczniczej w onkologii, oczywiście nie tylko kobiet chorych na RTM. Najczęściej przyjmuje się, że chora będąca w 0–2. stopniu sprawności może być leczona radykalnie chirurgicznie i/lub napromienianiem [5]. Dzięki rozwojowi technik laparoskopowych możliwe jest czasem podejmowanie leczenia u chorych obciążonych innymi schorzeniami. Ten sposób leczenia ma mniejszy niekorzystny wpływ na jakość życia niż operacja klasyczna [6]. Pacjentki o wyższej punktacji w tej skali są leczone paliatywnie lub objawowo, co znacznie pogarsza prognozę.
Powszechne użycie wprowadzonego przez FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) w 1988 r. systemu klasyfikacji chirurgiczno-patomorfologicznej [7] ułatwiło odpowiedni dobór metod leczniczych dla chorych operowanych. Umożliwiło także precyzyjną ocenę rokowania i wyników leczenia. Klasyfikacja ta opiera się na pooperacyjnej ocenie histopatologicznej stopnia rozprzestrzenienia się nowotworu w narządzie płciowym i poza nim. Uwzględnia ona: głębokość nacieku mięśnia macicy, naciekanie nabłonka kanału i podścieliska szyjki macicy, zajęcie przydatków, otrzewnej (obecność komórek raka w wymazach otrzewnowych), węzłów chłonnych, naciekanie okolicznych narządów i występowanie przerzutów odległych. Niezwykle ważną informacją, jakiej wymaga ten system, jest stopień zróżnicowania histologicznego komórek raka endometrialnego:
• G1 oznacza raka z niewielką zawartością składnika nisko zróżnicowanego (Ł 5%),
• G2 oznacza raka zawierającego 6–50% elementów litych,
• G3 oznacza raka niedojrzałego zawierającego ponad 50% składników anaplastycznych.
Grupa G3 charakteryzuje się znacznie gorszym rokowaniem od pozostałych, wymagając jednocześnie znacznie agresywniejszej terapii. Podział na te grupy dotyczy wyłącznie raków gruczołowych.
Opisano dwa typy raka endometrium o odrębnych cechach morfologicznych i klinicznych [8]. Najczęściej występuje rak endometrium o stopniu zróżnicowania G1–G2, zawierający często receptory progesteronowe i estrogenowe. Pojawia się u kobiet z hiperestrogenizmem, otyłych, z zaburzeniami gospodarki tłuszczowej (hiperlipidemia) i węglowodanowej (cukrzyca) oraz nadciśnieniem. Określono go jako typ I. Charakteryzuje się niewielką dynamiką wzrostu i jest często poprzedzony wystąpieniem przerostu błony śluzowej trzonu macicy, nieregularnymi krwawieniami miesiączkowymi lub pomenopauzalnymi, czasem niepłodnością. Lepiej rokuje.
Typ II rozwija się w obrębie zanikowej śluzówki macicy, jest znacznie mniej zróżnicowany (G3), rozwija się dynamicznie i pozbawiony jest receptorów hormonalnych. Do tej grupy zalicza się raka surowiczego, jasnokomórkowego i gruczolakoraka anaplastycznego. Wymagają one radykalniejszego leczenia.
Na rokowanie największy wpływ ma odpowiednia kwalifikacja lecznicza.
Chore w stadium I i II wymagają pierwotnego leczenia chirurgicznego. Polega ono na prostym wycięciu macicy z przydatkami, ewentualnej limfadanektomii (usunięcia węzłów chłonnych biodrowych i zasłonowych), ewentualnie biopsji węzłów chłonnych okołoaortalnych i omentektomii w przypadku obecności złych czynników rokowniczych (przerzuty do jajników, węzłów miedniczych, typ II raka). Limfadenektomia nie jest wymagana u chorych na raka endometrioidalnego w I stopniu zaawansowania – G1. Usuwanie węzłów chłonnych jest od dawna przedmiotem kontrowersji [9–11]. Jak się okazało w dużych doświadczeniach klinicznych [12, 13], zabieg ten nie poprawia wyników leczenia. W każdym przypadku konieczne jest jednak pobranie wymazów lub popłuczyn z jamy otrzewnej do badania cytologicznego [14].
W III stopniu zaawansowania klinicznego zaleca się indywidualną kwalifikację do zabiegu chirurgicznego. Rozszerzone wycięcie macicy z limfadenektomią miedniczą jest postępowaniem rekomendowanym [9]. Za nieoperacyjne uznaje się przypadki chorych z rozległymi naciekami w przymaciczach, przerzutami w pochwie i nieresekcyjnymi, guzowatymi pakietami węzłów chłonnych. Zaleca się wtedy napromienianie, w razie stwierdzenia nacieku sieci zaś chemioterapię (cisplatyna, antracykliny). Rozpoznanie raka w stopniu G1 może być wskazaniem do wdrożenia hormonoterapii octanem medroksyprogesteronu lub megestrolu [15].
Pacjentki z IV stopniem zaawansowania klinicznego także wymagają indywidualnych decyzji co do terapii, by leczenie nie spowodowało większych dolegliwości niż najczęściej nieunikniona progresja choroby. W stopniu IVA podejmuje się niekiedy próby rozległego zabiegu chirurgicznego (egzenteracja miednicy mniejszej), jednak częściej jest to napromienianie i/lub chemioterapia i hormonoterapia w zależności od stopnia zróżnicowania histopatologicznego.
Po radykalnym leczeniu operacyjnym w stopniach IA G1, G2, IB G1, G2 stosuje się brachyterapię śródpochwową, zmniejszającą ryzyko nawrotu miejscowego. W grupie chorych o średnim ryzyku nawrotu, a więc w stopniach IA–G3, IB–G3, IC, IIA, IIB najczęściej stosuje się radioterapię adiuwantową (brachyterapię i teleradioterapię), chociaż kilka badań klinicznych nie potwierdziło wartości takiego postępowania (PORTEC, PORTEC2, GOG99) [16, 17], stąd liczne kontrowersje w poglądach na stosowanie radioterapii uzupełniającej, szczególnie w niższych stopniach zaawansowania [17]. Pozostałe stadia – o dużym ryzyku – wymagają radioterapii adiuwantowej. Należy podkreślić, iż w leczeniu pacjentek z rozpoznanym rakiem surowiczym, jasnokomórkowym, zgodnie z najnowszymi doniesieniami, powinno się wziąć pod uwagę skojarzenie radioterapii i chemioterapii, a nawet samodzielne leczenie cytostatykami – paklitakselem, karboplatyną lub cisplatyną [18–20]. Wobec klinicznie agresywnego i dynamicznego przebiegu tej postaci raka terapię taką uważa się za skuteczniejszą [21, 22]. Dotyczy to wszystkich stadiów choroby poza stopniem IA wg FIGO, jednak w Polsce postępowanie to jeszcze nie weszło do codziennej praktyki klinicznej [23].
Miarą skuteczności leczenia RTM w poszczególnych stopniach zaawansowania jest 5-letnie przeżycie bez objawów choroby, co przedstawiono w tabeli I.
Na rokowanie znaczny wpływ ma także stopień zróżnicowania histopatologicznego raka, co przedstawiono w tabeli III.
Jednak najważniejsze w prognozowaniu wyników leczenia jest skojarzenie stopnia zaawansowania klinicznego ze stopniem zróżnicowania komórek raka (tab. III).
Zajęcie węzłów chłonnych miednicy mniejszej i przyaortalnych znacznie zwiększa ryzyko nawrotu choroby i pogarsza rokowanie, podobnie jest w przypadku wykrycia komórek raka w wymazach z jamy otrzewnej i/lub w wycinkach z otrzewnej [26–29]. Z kolei, jeśli pozytywny rozmaz otrzewnowy jest jedynym pozamacicznym wykładnikiem choroby, jego wpływ na rokowanie jest niejednoznaczny lub go brak [30, 31], wybór metody leczenia nastręcza wówczas duże trudności [32]. Spośród pacjentek z zajętymi węzłami chłonnymi przyaortalnymi tylko 36% przeżywa 5 lat bez wznowy [33]. Częstość występowania przerzutów do węzłów chłonnych miedniczych silnie koreluje z głębokością nacieku mięśniówki macicy. Wobec zajęcia przez nowotwór 1/3 wewnętrznej grubości myometrium przerzuty w węzłach chłonnych stwierdza się tylko w 5% przypadków, a jeśli naciek zajmuje zewnętrzną 1/3 ściany macicy, zmiany metastatyczne węzłów rozpoznaje się w 33% przypadków [34]. Obecność nacieków komórek nowotworowych przestrzeni naczyniowych stanowi także istotny czynnik rokowniczy [35], z którym wiąże się znaczne ryzyko wznowy choroby. Dlatego u tych chorych, nawet w I stopniu zaawansowania raka, postuluje się rozważenie terapii adiuwantowej [36].
Biorąc pod uwagę dane statystyczne i rutynowe informacje o chorej, takie jak staging, grading i inne, można próbować określić z większym lub mniejszym prawdopodobieństwem przewidywane rokowanie i ustalać skrojone na miarę leczenie. Niestety, wielokrotnie zdarza się, że rzeczywistość całkowicie rozmija się z sumiennie przemyślanymi prognozami i pomimo bardzo precyzyjnie zaplanowanego i przeprowadzonego leczenia jego wynik okazuje się całkiem odmienny od oczekiwanego. Nastąpił bardzo intensywny rozwój technik leczenia operacyjnego, radioterapii, chemioterapii, hormonoterapii i leczenia skojarzonego, a jednak wyniki leczenia RTM poprawiają się powoli [37]. Jednocześnie rozwijają się techniki diagnostyczne wykrywające liczne parametry molekularne i genetyczne mogące pomóc w przewidywaniu ryzyka nawrotu czy wystąpienia przerzutów.
Wobec nadziei wiązanych z wprowadzaniem kolejnych parametrów prognostycznych komórek raka, warto omówić niektóre z nich.
Receptor estrogenowy i progesteronowy
Receptor estrogenowy (ER) i progesteronowy (PR) to znane od dawna białka wewnątrzjądrowe, dzięki którym hormony płciowe oddziałują na komórkę. Te steroidowe receptory występują w 2 izoformach: ER-a i ER-b, a PR – PR-A (zlokalizowany w jądrze komórkowym) i PR-B (krążący pomiędzy jądrem a cytoplazmą) [36, 38, 39]. Udowodniono, że estrogeny są jednym z czynników odpowiedzialnych za wzrost, rozwój, a także inwazyjność raka endometrium [40]. Uważa się, że zawartość RE i PE w komórkach RTM jest dobrym czynnikiem rokowniczym [41, 42]. Dzięki nim leczenie progesteronem może hamować inwazyjność komórek raka endometrium. Dzieje się tak poprzez mechanizm down-regulation wielu genów, np. kodujących wytwarzanie integryn i K-kadheryny [43]. Największym stężeniem białek receptorowych charakteryzują się raki wysoko zróżnicowane, w odróżnieniu od anaplastycznych. W niektórych wysoko zróżnicowanych rakach występuje proteina G związana z ER (GRP30), której funkcje nie są bliżej znane, ale stwierdzono, że jej mniejsza ekspresja jest wyraźnie skorelowana z lepszymi wynikami leczenia [44]. W badaniu GOG-119 chorym z przerzutową postacią choroby i dużą zawartością ER podawano tamoksyfen i octan medroksyprogesteronu, uzyskując wyraźną poprawę w wynikach 5-letnich [45]. Rekomenduje się, by w badaniach klinicznych u osób z chorobą uogólnioną kojarzyć tę formę hormonoterapii z temsirolimusem, inhibitorem tzw. kinazy ssaków mTOR (mammalian target of rapamycin). Na ten sposób postępowania zwróciła uwagę występująca w 32–83% wszystkich endometrialnych raków endometrium utrata funkcji PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10) z jednoczesną aktywacją PI3K (kinazą fosfatydylo-3-inozytolową) – AKT oraz aktywacją wspomnianej serynowo-treoninowej specyficznej kinazy proteinowej – mTOR [46]. Niedawno sformułowano hipotezę mówiącą, że tamoksyfen może indukować wrażliwość na leczenie progesteronem dzięki zwiększaniu syntezy ER i PR. Zastosowano skojarzone leczenie tamoksyfenem i octanem megestrolu oraz octanem medroksyprogesteronu, uzyskując odpowiedź odpowiednio u 28 i 35% chorych [45, 47].
Parametry molekularne i genetyczne raka endometrium
Badania cytometryczne wykazały znaczne różnice w zawartości kwasu dezoksyrybonukleinowego w komórkach nowotworowych i prawidłowych oraz okazały się mieć wartość predykcyjną w onkologii [48–50]. Większość (66–75,2%) raków endometrioidalnych wykazuje diploidalne DNA [48, 51]. W rakach typu II aneuploidia jest zaś najczęstsza i silnie koreluje z gorszym rokowaniem [52, 53]. Połączenie wyniku oceny ploidii z pomiarami morfometrycznymi jądra (mean shortest nuclear axis – MSNA) i głębokością inwazji myometrium stanowi tzw. punktację ECPI-1 (endometrial carcinoma prognostic index) uważaną za bardzo silną prognostycznie właściwość gruczołowego RTM [54]. W raku błony śluzowej trzonu macicy występuje często nieprawidłowa ekspresja genów supresorowych i protoonkogenów; prowadzone są badania nad ich wartością prognostyczną [32].
Typy I i II raka endometrium mają różne profile genetyczne. Poza mutacjami genu kodującego białko (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten – PTEN), dla I typu tego nowotworu charakterystyczna jest obecność mutacji genów K-ras i kodującego b-kateninę, natomiast typ II częściej charakteryzuje się aneuploidią i mutacjami genu kodującego białko p-53, a także niestabilnością mikrosatelitarną (microsatellite instability – MSI) oraz mutacją HER2/neu [55–57]. Dzięki technologii mikromacierzy DNA rozpoznaje się wiele zmian w ekspresji genów (down-regulation i up-regulation) różniących komórki RTM od komórek prawidłowej błony śluzowej trzonu macicy. Nadekspresję genów odpowiedzialnych za proliferację komórek (np. cyklina CCN1), angiogenezę (np. metaloproteinaza MMPG) i niestabilność chromosomów (np. surwiwina, inhibitor apoptozy – BIRC5) uznano za cechy najbardziej różniące komórki RTM w porównaniu z prawidłowym endometrium [43]. Ich znaczenie kliniczne i prognostyczne wymaga jeszcze potwierdzenia.
Pomiaru aktywności proliferacyjnej komórek dokonuje się pośrednio, na podstawie pomiaru ekspresji antygenu Ki-67. Duża zawartość tego białka świadczy o wysokiej aktywności proliferacyjnej tkanki [58], jednak nie jest jasne, czy w ogóle stanowi czynnik rokowniczy [59], choć niektóre publikacje potwierdzają jego wartość [60].
Duże nadzieje budzi odkrycie polimorfizmów i mutacji mitochondrialnego DNA (mtDNA) w komórkach RTM w poznaniu mechanizmów nowotworzenia, jak i wyłonienia grup zwiększonego ryzyka [61]. Mutacje mtDNA uszkadzają łańcuch oddechowy, powodując zwiększenie stężenia reaktywnych form tlenu (RFT), co z jednej strony stymuluje proliferację komórek nowotworowych, a z drugiej pomaga komórkom nowotworu w przystosowaniu się do środowiska beztlenowego [62]. Fakt ten może mieć znaczenie dla rokowania, a przede wszystkim wyboru strategii leczenia. Duży wpływ na rokowanie ma zdolność tworzenia przerzutów przez nowotwór. W dużej mierze jest ona efektem działania jednego z enzymów proteolitycznych z grupy endoproteinaz. Są to metaloproteinazy (MMP). Zwiększone stężenie MMP-2, MMP-7 (matrilizyny) i MMP-9 (żelatynazy) wiąże się ze zwiększoną tendencją nowotworu do tworzenia przerzutów, także dzięki stymulacji angiogenezy. Sugeruje się, że zastosowanie syntetycznych inhibitorów tych enzymów wraz z rutynowymi schematami terapii może korzystnie wpływać na wyniki leczenia [63].
Piśmiennictwo
1. Biuletyn zachorowań na nowotwory złośliwe w województwie łódzkim. Łódź 2008; 3.
2. Wojciechowska U, Didkowska J, Zatoński W. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2006 roku. Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie. Warszawa 2008.
3. Zieliński J. Ginekologia onkologiczna – wiedza i humanizm. Cz. 1. Borgis, Warszawa 2008; 38.
4. Zubrod CG, Schneiderman M, Frei E III, et al. Appraisal of methods for the study of chemotherapy of cancer in man: Comparative therapeutic trial of nitrogen mustard and triethylene thiophosphoramide. J Chron Dis 1960; 1: 7-33.
5. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982; 5: 649-55.
6. Obermair A, Manolitsas TP, Leung Y, et al. Total laparoscopic hysterectomy versus total abdominal hysterectomy for obese women with endometrial cancer. Int J Gynecol Cancer 2005; 15: 319-24.
7. International Federation of Gynecology and Obstetrics. Corpus Cancer Staging. Gynecol Oncol 1989; 35: 125-7.
8. Bokhman JV. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1983; 15: 10-7.
9. Chan JK, Cheung MK, Huh WK, et al. Therapeutic role of lymph node resection in endometrial corpus cancer: a study of 12,333 patients. Cancer 2006; 107: 1823-30.
10. Kologiannidis I, Lambrechts S, Amant F, et al. Role of lymphadenectomy and pelvic radiotherapy in patients with clinical FIGO stage I endometrial adenocarcinoma: An analysis of 208 patients. Int J Gynecol Cancer 2006; 16: 1885-93.
11. Papanikolaou A, Kalogiannidis I, Goutzioulis M, et al. Pelvic lymphadenectomy as alternative to postoperative radiotherapy in high risk early stage endometrial cancer. Arch Gynecol Obstet 2006; 274: 91-6.
12. Varga D, Rolle B, Sauer G, et al. Endometriumkarzinom im Stadium IB. Stellenwert der Strahlentherapie gegenüber der Lymphadenektomie. Der Gynacol 2009; 42: 429-33.
13. Benedetti Panici P, Basile S, Maneschi F, et al. Systematic pelvic lymphadenectomy vs. no lymphadenectomy in early-stage endometrial carcinoma: randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 2008; 100: 1707-16.
14. Rekomendacje postępowania onkologicznego. Rak trzonu macicy. Warszawa 2009, 8-10.
15. Rekomendacje postępowania onkologicznego. Rak trzonu macicy. Warszawa 2009; 11-12.
16. Roberts JA, Brunetto VL, Keys HM. A phase III randomized study of surgery vs. surgery plus adjunctive radiation therapy in intermediate risk endometrial adenocarcinoma (GOG#99). Gynecol Oncol 1998; 68: 135.
17. Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, et al. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage-1 endometrial carcinoma: multicentre randomised trial. PORTEC Study Group. Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma. Lancet 2000; 355: 1404-11. Aalders J, Abeler V, Kolstad P, et al. Postoperative external irradiation and prognostic parameters in stage I endometrial carcinoma: clinical and histopathologic study of 540 patients. Obstet Gynecol 1980; 56: 419-27.
18. Lindner B, Staniaszek L, Jońska J. i wsp. Czy znamy najbardziej korzystny sposób postępowania we wczesnym stopniu klinicznego zaawansowania raka trzonu macicy? Prz Menopauz 2003; 3: 54-60.
19. Markowska J. Ginekologia onkologiczna. Tom 2. Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2006, 749-751.
20. Diavolitsis V, Boyle J, Singh DK, Small W Jr. The role of adjuvant radiation in endometrial cancer. Oncology (Williston Park) 2009; 23: 342-9.
21. Alobaid A, Bruchim I, Verkooijen H, et al. Adjuvant therapy for patients with stage I papillary serous endometrial cancer. Eur J Surg Oncol 2006; 32: 358-62.
22. Naumann RW. Uterine papillary serous carcinoma: state of the state. Curr Oncol Rep 2008; 10: 505-11.
23. Kietlińska Z. Postępowanie medyczne w raku endometrium. Gin Prakt 2003; 11: 14-6.
24. Creasman WT, Odicino F, Maisoneuve P, et al. FIGO Annual Report on the Results of Treatment In Gynaecological Cancer. J Epidemiol Biostat 2001; 24: 64.
25. Zaino RJ, Kurman RJ, Diana KL, Morrow CP. Pathologic models to predict outcome for women with endometria adenocarcinoma: the importance of the distinction between surgical stage – a Gynecologic Oncology Group Study. Cancer 1996; 77: 1115-21.
26. Boronow RC, Morrow CP, Creasman WT, et al. Surgical staging in endometrial cancer: clinical-pathologic findings of a prospective study. Obstet Gynecol 1984; 63: 825-32.
27. Katz LA, Andrews SJ, Fanning J. Survival after multimodality treatment for stage IIIc endometrial cancer. Am J Obset Gynecol 2001; 184: 1071-3.
28. Mundt AJ, Murphy KT, Rotmensch J, et al. Surgery and postoperative radiation therapy in FIGO Stage III c endometrial carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 1154-60.
29. Schorge JO, Molpus KL, Goodman A, et al. The effect of postsurgical therapy on stage III endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1996; 63: 34-9.
30. Tebeu PM, Popowski Y, Verkooijen HM, et al. Positive peritoneal cytology in early stage endometrial cancer does not influence prognosis. Br J Cancer 2004; 91: 720-4.
31. Hirai Y, Takeshima N, Kato T, et al. Malignant potential of positive peritoneal cytology in endometrial cancer. Obstet Gynecol 2001; 97: 725-8.
32. Prat J. Prognostic parameters of endometrial carcinoma. Hum Pathol 2004; 35: 649-62.
33. Morrow CP, Bundy BN, Kurman RJ, et al. Relationship between surgical-pathological risk factors and outcome in clinical stage I and II carcinoma of the endometrium. A Gynecology Oncology Group Study. Gynecol Oncol 1991: 40: 55-65.
34. Zaino RJ, Kurman RJ, Herbold D, et al. The significance of squamous differentation in endometrial carcinoma. Cancer 1991; 68: 2293-302.
35. Gal D, Recio FO, Zamurovic D, Tancer ML. Lymphvascular space involvement – a prognostic indicaton in endometrial adenocarcinoma. Gynecol Oncol 1991; 42: 142-5.
36. Briët JM, Hollema H, Reesink N, et al. Lymphovascular space involvement, an independent prognostic factor in endometrial cancer. Gynecol Oncol 2005; 96, 799-804.
37. Cooper N, Quinn MJ, Rachet B, et al. Survival from cancer of the uterus in England and Wales up to 2001. Br J Cancer 2008; 99 (suppl 1): S65-S67.
38. Shabani N, Kuhn C, Kunze S, et al. Prognostic significance of oestrogen receptor alpha (ERalpha) and beta (ERbeta), progesterone receptor A (PR-A) and B (PR-B) in endometrial carcinomas. Eur J Cancer 2007; 43: 2434-44.
39. Leslie KK, Stein MP, Kumar NS, et al. Progesterone receptor isoform identification and subcellular localization in endometrial cancer. Gynecol Oncol 2005; 96: 32-41.
40. Fujimoto J, Sakaguchi H, Aoki I, et al. Clinical implications of the expression of estrogen receptor-alpha and -beta in primary and metastatic lesions of uterine endometrial cancers. Oncology 2002; 62: 269-77.
41. Iwai K, Fukuda K, Hachisuga T, et al. Prognostic significance of progesterone receptor immunochemistry for lymph node metastases in endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1999; 72: 351-9.
42. Kadar N, Malfetano JH, Homesley HD. Steroid receptor concentrations in endometrial carcinoma: effect on survival in surgically staged patients. Gynecol Oncol 1993; 50: 281-6.
43. Kitchener HC, Trimble ER; Endometrial Cancer Working Group of the Gynecologic Cancer Intergroup. Endometrial cancer state of the science meeting. Int J Gynecol Cancer 2009; 19: 134-40.
44. Prossnitz ER, Arterburn JB, Sklar LA. GPR30: A G protein-coupled receptor for estrogen. Mol Cell Endocrinol 2007; 265-266: 138-42.
45. Whitney CW, Brunetto VL, Zaino RJ, et al. Phase II study of medroxyprogesterone acetate plus tamoxifen in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 2004; 92: 4-9.
46. Gaducci A, Tana R, Cosio S, et al. Molecular target therapies in endometrial cancer: from the basic research to the clinic. Gynecol Endocrinol 2008; 24: 239-49.
47. Fiorica JV, Brunetto VL, Hanjani P, et al.; Gynecologic Oncology Group study. Phase II trial of alternating courses of megestrol acetale and tamoxifen in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 2004; 92: 10-4.
48. Larson DM, Berg R, Shaw G, Krawisz BR. Prognostic significance of DNA ploidy in endometrial cancer. Gynecol Oncol 1999; 74: 356-60.
49. Ikeda M, Watanabe Y, Nanjoh T, Noda K. Evaluation of DNA ploidy in endometrial cancer. Gynecol Oncol 1993; 50: 25-9.
50. Mangili G, Montoli S, De Marzi P, et al. The role of DNA ploidy in postoperative management of stage I endometrial cancer. Ann Oncol 2008; 19: 1278-83.
51. Pradhan M, Abeler VM, Danielsen HE, et al. Image cytometry DNA ploidy correlates with histological subtypes in endometrial carcinomas. Modern Pathology 2006; 19: 1227-35.
52. Pisani AL, Barbuto DA, Chen D, et al. HER-2/neu, p53, and DNA analyses as prognosticators for survival in endometrial carcinoma. Obstet Gynecol 1995; 85 (5 Pt 1): 729-34.
53. Baak JP, Snijders W, van Diermen B, et al. Prospective multicenter validation confirms the prognostic superiority of the endometrial carcinoma prognostic index in International Federation of gynecology and obstetrics stage 1 and 2 endometrial carcinoma. J Clin Oncol 2003; 21: 4214-21.
54. Baak JP, Snijders WP, Van Diest PJ. Confirmation of the prognostic value of the ECPI-1 score (myometrial invasion, DNA-ploidy and mean shortest nuclear axis) in FIGO stage I endometrial cancer patients with long follow-up. Int J Gynecol Cancer 1995; 5: 112-16.
55. Bansal N, Yendluri V, Wenham RM. The molecular biology of endometrial cancers and the implications for pathogenesis, classification, and targeted therapies. Cancer Control 2009; 16: 8-13.
56. Kulig A, Smolarz B, Dec G i wsp. Analiza markerów niestabilności mikrosatelitarnej u kobiet z rakiem endometrium. Prz Menopauz 2004; 5: 14-8.
57. Sobczuk A, Wrona M, Pertyński T. Zmiany prekursorowe raka błony śluzowej trzonu macicy typu surowiczego – przegląd piśmiennictwa. Prz Menopauz 2007; 6: 376-80.
58. Tyliński W, Kobos J, Surkont G i wsp. Znaczenie ekspresji genów p53 i bcl-2 oraz antygenu proliferacji komórkowej Ki-67 w transformacji złośliwej w tkance gruczołowej błony śluzowej jamy macicy. Prz Menopauz 2003; 6: 24-30.
59. Chakravarty D, Gupta N, Goda JS, et al. Steroid receptors, HER2/neu and Ki-67, in endometrioid type of endometrial carcinoma: Correlation with conventional histomorphological features of prognosis. Acta Histochem 2009 [Epub ahead of print].
60. Salvesen HB, Iversen OE, Akslen LA. Prognostic significance of angiogenesis and Ki-67, p53, and p21 Expression: A Population-Based Endometrial Carcinoma Study. J Clin Oncol 1999; 17: 1382.
61. Wang Y, Liu VW, Tsang PC, et al. Microsatellite instability in mitochondrial genome of common female cancers. Int J Gynecol Cancer 2006; 16 (Suppl 1): 259-66.
62. Wallace DC. A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases, aging, and cancer: a dawn for evolutionary medicine. Annu Rev Genet 2005; 39: 359-407.
63. Piura B, Rabinovich A, Huleihel M. Matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in malignancies of the female genital tract. Harefuah 2003; 142: 786-91, 804.
