Wstęp
Nowotwory głowy i szyi (GiS) to narastający problem zdrowotny w Polsce. Diagnozowane są najczęściej u osób po 45. roku życia, z wyjątkiem raka nosowej części gardła, który częściej rozpoznawany jest u osób w wieku 15–35 lat i po 50. roku życia. Częściej chorują mężczyźni [1]. Według danych Krajowego Rejestru Nowotworów w 2021 r. w Polsce zdiagnozowano ponad 5 tys. przypadków nowotworów tej okolicy [2]. Leczenie onkologiczne regionu GiS może być przyczyną powikłań ze strony licznych układów i narządów [3–5]. Jednym z działań niepożądanych jest kserostomia, czyli uczucie suchości w obrębie jamy ustnej [4]. Częstość jej występowania wzrasta wraz z wiekiem chorych oraz intensywnością terapii przeciwnowotworowych [6]. Johnson i wsp. wskazują, że może ona towarzyszyć zarówno leczeniu onkologicznemu, jak i wielu chorobom układowym [7]. Do najczęstszych przyczyn kserostomii oprócz leczenia onkologicznego należą choroby autoimmunologiczne, takie jak zespół Sjögrena, palenie papierosów, odwodnienie, a także stosowanie różnych leków [8–10]. Wśród nich można wyróżnić zwłaszcza leki antycholinergicze, leki z komponentem antycholinergicznym (np. niektóre leki przeciwdepresyjne i neuroleptyki, takie jak amitryptylina i chloropromazyna), diazepam, niektóre leki diuretyczne (cyklotiazyd, furosemid i amiloryd), opioidy, leki antyhistaminowe i działające rozkurczowo [9, 11]. Kserostomia nie tylko stanowi źródło dyskomfortu chorych, lecz może także wpływać na ich zdolność mówienia, przyjmowania pokarmów, ryzyko rozwoju chorób zębów, przyzębia i infekcji ogólnoustrojowych, znacząco obniżając jakość życia [4, 12–14]. Dlatego tak ważne jest podejmowanie odpowiednich działań mających na celu zapobieganie kserostomii, a w przypadku jej wystąpienia włączenie leczenia na jak najwcześniejszym etapie.
Niniejszy artykuł przeglądowy stanowi podsumowanie aktualnego stanu wiedzy na temat powikłania, jakim jest kserostomia, ze szczególnym uwzględnieniem działań prewencyjnych i leczenia objawowego, zmierzających do poprawy jakości życia chorych.
Patomechanizm
W organizmie człowieka główną rolę w wytwarzaniu śliny odgrywają trzy pary dużych ślinianek: przyuszne, podjęzykowe i podżuchwowe. Każda z nich dzieli się na mniejsze podjednostki w postaci płatów i płacików przy udziale łącznotkankowych pasm zawierających naczynia krwionośne, limfatyczne, nerwy oraz przewody wyprowadzające [15]. W obrębie jamy ustnej znajdują się również setki mniejszych, rozsianych podśluzówkowo gruczołów, które w odróżnieniu od dużych ślinianek nie mają przewodów wyprowadzających, a wytwarzaną ślinę odprowadzają bezpośrednio do jamy ustnej [16]. Ślinianki są unerwione dwojako: współczulnie oraz przywspółczulnie, a rodzaj stymulacji wpływa na lepkość wytwarzanej wydzieliny [17], która w 98–99% składa się z wody, podczas gdy resztę stanowią białka, glikoproteiny, mucyny i jony [11, 16, 18]. Charakter wydzielanej śliny ściśle zależy od rodzaju gruczołu – ślinianka przyuszna wytwarza wydzielinę głównie o charakterze surowiczym, podczas gdy gruczoły podżuchwowe i podjęzykowe nadają jej właściwości mieszane – śluzowo-surowicze [16]. Ślina pełni wiele istotnych funkcji, do których należą m.in. [11, 16–19]:
- zapobieganie zakażeniom jamy ustnej dzięki zawartości takich związków, jak lizozym, laktoferyna, immunoglobulina A, defensyny,
- zapoczątkowywanie wstępnego procesu trawienia węglowodanów złożonych przy udziale amylazy ślinowej,
- zapewnianie odpowiedniej wilgotności na powierzchni śluzówek i zębów oraz udział w mineralizacji szkliwa dzięki obecności mucyn i glikozylowanych białek bogatych w prolinę,
- stymulacja naprawy tkanek przy udziale czynników wzrostu.
Ze względu na wysoki stopień zróżnicowania oraz niski indeks mitotyczny komórek budulcowych ślinianki cechują się wysoką wrażliwością na liczne czynniki terapeutyczne, wśród których najsilniejszy potencjał uszkadzający wykazują radio-, chemio- oraz immunoterapia. Mimo odmiennego patomechanizmu każda z powyższych strategii terapeutycznych ostatecznie prowadzi do zmian strukturalnych w obrębie gruczołów ślinowych, co skutkuje częściową lub całkowitą utratą ich funkcji i może objawiać się kserostomią oraz innymi licznymi powikłaniami ze strony jamy ustnej [15]. Ryzyko uszkodzenia ślinianek w przebiegu radioterapii jest ściśle związane z rodzajem promieniowania jonizującego, jego dawką, wielkością frakcji, schematem frakcjonowania i objętością napromienianej tkanki [20]. Przekroczenie zdolności naprawczych narządu prowadzi do przewlekłego stanu zapalnego z następczym włóknieniem miąższu, atrofią komórek i zmianami martwiczymi w obrębie gruczołu [15]. Warto podkreślić, że powyższe procesy mogą być nie tylko powikłaniem lokalnej radioterapii skierowanej na obszar GiS, lecz także efektem napromieniania całego ciała w ramach przygotowania do przeszczepienia szpiku, mimo zastosowania mniejszej dawki całkowitej [21]. Leczenie chemioterapeutyczne również może się przyczyniać do uszkodzenia gruczołów ślinowych, choć mechanizmy jego działania różnią się od mechanizmów radioterapii. Jak podają Pedersen i wsp., kserostomia oraz dysfunkcja ślinianek występują u ok. 50% pacjentów otrzymujących chemioterapię, przy czym po upływie 6–12 miesięcy od zakończenia leczenia może nastąpić powrót czynności narządu [18]. Jednym z potencjalnych patomechanizmów jest powstawanie reaktywnych form tlenu, które z uwagi na silne właściwości oksydacyjne aktywują szlaki prozapalne, inicjując zmiany struktury narządu i przepuszczalności naczyń [14]. Immunoterapia również nie pozostaje bez wpływu na funkcje gruczołów ślinowych. Leki stosowane w tej metodzie leczenia, w szczególności inhibitory punktów kontrolnych, powodują zwiększenie stężenia cytokin prozapalnych, takich jak interferon γ i interleukina 6, inicjując stan zapalny w obrębie gruczołów ślinowych. W efekcie dochodzi do ich obrzęku i zwiększenia przepuszczalności naczyń z następczym zaburzeniem funkcji wydzielniczej [14, 22]. Ponadto podczas stymulacji układu odpornościowego pacjenta może nastąpić infiltracja tkanki gruczołów ślinowych przez limfocyty T CD3+, co prowadzi do atrofii budujących je komórek i włóknienia całego narządu [16].
Poza wspomnianym wyżej bezpośrednim wpływem na dysfunkcję ślinianek terapie przeciwnowotworowe mogą również pośrednio przyczyniać się do rozwoju kserostomii. Szybko dzielące się komórki nabłonka przewodu pokarmowego wykazują szczególną wrażliwość na toksyczny wpływ cytostatyków, co stosunkowo często objawia się nudnościami i wymiotami, które w połączeniu z niedostateczną podażą płynów mogą prowadzić do odwodnienia [14]. Zjawisko polipragmazji również nie pozostaje bez związku z odczuwaną suchością w jamie ustnej. Pacjenci poddawani leczeniu onkologicznemu ze względu na wielochorobowość mogą doświadczać efektów niepożądanych zażywanych leków, zwłaszcza o działaniu antycholinergicznym, ale także diuretyków i niektórych anksjolityków [9, 14]. Stres, niepokój i depresja, które towarzyszą terapii przeciwnowotworowej, również mogą być przyczyną subiektywnego uczucia suchości w jamie ustnej [14].
Objawy kliniczne
Kserostomia prawdziwa definiowana jest jako uczucie suchości w jamie ustnej wynikające z niewystarczającego wytwarzania śliny. Wyróżnia się dwa typy kserostomii prawdziwej: typ I z zachowaną błoną śluzową oraz typ II z zanikiem błony śluzowej. Obok kserostomii prawdziwej wyróżnia się również kserostomię rzekomą, inaczej pseudokserostomię, która jest jedynie subiektywnym odczuciem suchości przy prawidłowej ilości wytwarzanej śliny [23]. Pacjenci z tą przypadłością najczęściej skarżą się na suchość w jamie ustnej i towarzyszący jej dyskomfort, który może mieć postać pieczenia, swędzenia bądź bólu. Chorzy mogą zgłaszać również chrypkę, nieprzyjemny zapach z ust, uczucie zagęszczenia śliny, trudności w otwieraniu ust, a nawet szczękościsk [24, 25]. Niejednokrotnie towarzyszą temu zmiany strukturalne w obrębie jamy ustnej, takie jak otarcia, pęknięcia w kącikach ust, zapalenie dziąseł, bruzdowanie języka czy zmiany zabarwienia śluzówki w postaci zaczerwienienia lub zblednięcia [23, 26, 27]. Wymienione nieprawidłowości mogą się przyczyniać do występowania krwawień z dziąseł, problemów z dopasowaniem protezy zębowej, trudności w spożywaniu pokarmów stałych, a nawet zaburzeń mowy [6, 14, 28–30]. Niejednokrotnie pacjenci zgłaszają utratę przyjemności z jedzenia i świadomie rezygnują ze spożywania posiłków w towarzystwie, tzw. social eating [30], co przyczynia się do utraty masy ciała i rozwoju zaburzeń odżywiania w postaci anoreksji [25, 31]. Zmniejszenie wytwarzania śliny w znacznym stopniu pozbawia jamę ustną jej antybakteryjnych właściwości, prowadząc do dysbiozy z następczym zwiększeniem ryzyka rozwoju próchnicy i wypadania zębów, a także częstszego występowania zakażeń bakteryjnych i grzybiczych jamy ustnej, które w skrajnych przypadkach mogą doprowadzić do zakażeń głębokich tkanek szyi i nekrozy kości żuchwy [32, 33]. W następstwie martwicy dochodzi do osłabienia ruchów żuchwą, ograniczenia przepływu przez tętnicę środkową mózgu i słabszego ukrwienia zaopatrywanego przez nią obszaru, co w połączeniu ze współistniejącym niedożywieniem przyczynia się do pogorszenia funkcji kognitywnych [34–36]. Wymienione wyżej objawy są niejednokrotnie ignorowane przez pacjentów, którzy na co dzień borykają się ze znacznie bardziej dokuczliwymi dolegliwościami, takimi jak przewlekłe bóle, duszność czy problemy egzystencjalne. To wszystko sprzyja postępującej autoizolacji, prowadząc do chronicznego obniżenia nastroju, rozwoju zaburzeń snu i depresji [37–41]. Powyższe przykłady pokazują, jak wiele negatywnych następstw ma zaawansowana kserostomia [42, 43]. Dlatego tak ważna jest czujność kliniczna pozwalająca na szybkie postawienie diagnozy i podjęcie właściwego leczenia przyczynowego bądź działań objawowych ukierunkowanych na poprawę komfortu życia chorych [42, 43].
Diagnostyka
Podstawę rozpoznania kserostomii stanowią wnikliwy wywiad medyczny oraz badanie przedmiotowe. Szczegółowy opis kwestionariuszy Xerostomia Inventory, Xerostomia Questionnaire oraz Clinical Oral Dryness Score został przedstawiony w tabeli 1 [10, 44, 45].
Dokładna ocena stopnia nasilenia kserostomii opiera się na wykorzystaniu specjalistycznych kwestionariuszy, których wady i zalety przedstawiono w tabeli 2 [10, 44–47].
Po wstępnej ocenie nasilenia dolegliwości określa się stopień suchości w jamie ustnej za pomocą 3-stopniowej skali Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (tab. 3) [48].
Należy pamiętać, że wymienione wyżej skale i kwestionariusze (oprócz CTCAE) opierają się na subiektywnej ocenie własnego stanu zdrowia, co ogranicza wiarygodność wyników. W celu obiektywizacji uzyskanych danych obok testów jakościowych stosuje się liczne testy sialometryczne. Jednym z nich jest tzw. spitting technique, podczas której pacjent proszony jest o przełknięcie śliny, a następnie zaprzestanie przełykania na ściśle określony czas, by docelowo w warunkach braku stymulacji ocenić objętość zgromadzonej wydzieliny w wyznaczonym przedziale czasowym. Norma wynosi 0,3–0,4 ml śliny na minutę [49]. Innym sposobem oceny funkcji ślinianek jest test Saxona, w trakcie którego przez 2 minuty pacjent żuje kawałek materiału (gaza lub sterylna gąbka), po czym waży się materiał i porównauje jego masę z masą przed testem [50, 51]. Badanie to umożliwia ocenę stymulowanego wydzielania śliny, a według niektórych autorów w celu zachowania pełnej czujności klinicznej test należy zastosować przed radioterapią i powtarzać regularnie co 3 miesiące przez kolejne 5 lat od momentu jej zakończenia [51]. W praktyce stosuje się także stymulację 4% kwasem cytrynowym podanym na język lub żucie parafiny przez 5 minut – norma wynosi 1–2 ml wydzielonej śliny na minutę. Alternatywnym sposobem jest test żucia gumy – pacjent proszony jest o żucie gumy przez 5 minut, a co minutę pobierane są próbki śliny, które po zakończeniu poddaje się analizie [52]. Podobnie jak test Saxona metoda ta pozwala na pomiar stymulowanego wydzielania śliny. Aby rozpoznać kserostomię na podstawie powyższych metod, objętość wydzielonej śliny powinna wynosić poniżej 0,1 ml na minutę bez stymulacji i 0,2 ml na minutę po stymulowanym wydzielaniu. Należy podkreślić, że wszystkie wspomniane metody mają ograniczenia – poprawne przeprowadzenie testów może być utrudnione u osób z upośledzeniem funkcji poznawczych bądź zaburzeniami funkcji mięśni jamy ustnej [17, 53]. Obok wyżej wymienionych niekiedy stosuje się także ilościowe metody pomiaru przepływu śliny.
Należy jednak pamiętać, że kserostomię, mimo że definiuje się ją jako uczucie suchości w jamie ustnej, niekoniecznie musi być związana z upośledzeniem przepływu śliny [54]. Według Vissinka i wsp. regularna ocena funkcji gruczołów ślinowych powinna się odbywać na każdym etapie leczenia onkologicznego – przed, w trakcie i po radio- oraz chemioterapii. Pozwoliłoby to na odpowiednio wczesne rozpoznanie niedoczynności ślinianek i wdrożenie odpowiednich działań mających na celu zapobieganie dalszemu ich rozwojowi [54].
Metody zapobiegawcze
Radioterapia o modulowanej intensywności
Jedną z metod zapobiegania kserostomii jest redukcja dawki promieniowania poprzez stosowanie radioterapii o modulowanej intensywności (ang. intensity modulated radiotherapy – IMRT). Według Ahmidouch i wsp. IMRT powinna obejmować nie tylko tkankę gruczołową, lecz także przewody wyprowadzające ślinianek [55]. Metaanaliza autorstwa De Felice i wsp. wykazała, że w porównaniu z trójwymiarową konformalną radioterapią (3D conformal radiation therapy – 3D-CRT) zastosowanie IMRT znacząco redukuje ryzyko wystąpienia kserostomii zarówno w trakcie radioterapii, jak i po jej zakończeniu. Modulacja intensywności radioterapii u pacjentów z rakiem GiS pozwoliła na zmniejszenie częstości występowania ostrej kserostomii o 29%, z dalszą redukcją ryzyka w miarę upływu czasu od zakończenia procesu terapeutycznego. Po upływie 12 miesięcy od ostatniej dawki promieniowania było ono niższe o 55%, a po 2 latach aż o 74%, co potwierdza długoterminową skuteczność IMRT w ochronie funkcji gruczołów ślinowych [56]. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi profilaktyki i leczenia dysfunkcji gruczołów ślinowych oraz kserostomii spowodowanych niechirurgicznym leczeniem przeciwnowotworowym opracowanymi przez International Society of Oral Oncology, Multinational Association of Supportive Care in Cancer, American Society of Clinical Oncology (ISOO/MASCC/ASCO) wszyscy pacjenci z rakiem regionu GiS wymagający radioterapii powinni zostać poddani IMRT w celu redukcji ryzyka dysfunkcji mniejszych i większych gruczołów ślinowych (zalecenie silne) [57]. Powyższa metoda jest dostępna w Polsce.
Akupunktura
Zabieg akupunktury w zapobieganiu i leczeniu kserostomii polega na śródskórnym lub podskórnym wprowadzeniu cienkiej igły w regiony ciała powiązane z nerwami i naczyniami krwionośnymi zaopatrującymi gruczoły ślinowe. Jej pozytywny wpływ na wydzielanie śliny może wynikać m.in. z aktywacji układów współczulnego i przywspółczulnego, uwalniania neuropeptydów o działaniu troficznym, a także zwiększenia przepływu krwi przez gruczoły ślinowe [58]. Garcia i wsp. ocenili skuteczność akupunktury w zapobieganiu rozwojowi kserostomii w przebiegu radioterapii u pacjentów z rakiem GiS. Po upływie 12 miesięcy od zakończenia napromieniania w grupie badawczej zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości występowania tego powikłania względem grupy kontrolnej niepoddawanej akupunkturze [59]. Wyniki te sugerują, że może ona stanowić skuteczny sposób prewencji i leczenia kserostomii u pacjentów poddawanych terapiom onkologicznym w przebiegu nowotworów obszaru GiS. Potwierdzają to również wytyczne opracowane przez ISOO/MASCC/ASCO (zalecenie umiarkowane) [57].
Betanechol
Betanechol, czyli karbaminian choliny, jest związkiem zaliczanym do grupy analogów acetylocholiny, używanym w leczeniu pooperacyjnego zatrzymania moczu, zatrzymania moczu po porodzie i neurogennej atonii pęcherza moczowego [60]. W badaniu Jaguar i wsp. wśród pacjentów poddawanych radioterapii z jednoczesnym zastosowaniem betanecholu po tygodniu od rozpoczęcia leczenia nie odnotowano żadnego przypadku kserostomii, podczas gdy w grupie kontrolnej były dwa takie przypadki. Po upływie 3 miesięcy od zakończenia procesu terapeutycznego ciężka kserostomia (stopień III) rozwinęła się 16 pacjentów z grupy badawczej oraz 30 z grupy kontrolnej. Powyższe dane sugerują, że efekt terapeutyczny leku może być ograniczony do okresu jego stosowania [61]. Podobne wyniki uzyskali Jham i wsp. w badaniu, w którym pacjentów poddawanych radioterapii podzielono na grupy badawczą, otrzymującą jednocześnie betanechol, oraz kontrolną, stosującą jedynie substytuty śliny. Subiektywne odczucie suchości w jamie ustnej było niższe na wszystkich etapach badania w grupie stosującej betanechol. Po zakończeniu radioterapii 37,5% pacjentów stosujących betanechol zgłaszało kserostomię
vs 60% w grupie kontrolnej. Po upływie 2–10 miesięcy od zakończenia leczenia 46,2% pacjentów w grupie badawczej doświadczyło uczucia suchości w jamie ustnej
vs 82,4% w grupie kontrolnej [62]. Powyższe wyniki sugerują, że betanechol może skutecznie łagodzić objawy kserostomii, jednak jego efekt terapeutyczny utrzymuje się głównie w trakcie aktywnego stosowania leku. Rekomendacje ISOO/MASCC/ASCO wskazują na możliwość zastosowania betanecholu w trakcie radioterapii nowotworów okolicy GiS w celu redukcji ryzyka niedoczynności gruczołów ślinowych (zalecenie słabe) [57]. Obecnie lek ten nie jest dostępny w Polsce.
Zabiegowe przeniesienie ślinowego gruczołu podżuchwowego
W celu redukcji skutków ubocznych radioterapii podejmowane są różne strategie mające na celu ochronę funkcji gruczołów ślinowych, w tym metody zabiegowe. Jedną z nich jest przeniesienie ślinianki podżuchwowej (ang. submandibular gland transfer – SGT) na stronę przeciwną do objętej procesem chorobowym, co pozwala na redukcję pochłoniętej dawki promieniowania. Istnieje kilka metod wykonania tego zabiegu. Ślinianka podżuchwowa może zostać umieszczona zarówno w kontralateralnym dole podżuchwowym, jak i w regionie ślinianki przyusznej po stronie przeciwnej do miejsca poddawanego leczeniu [63]. Niektórzy badacze wskazują także dół skroniowy jako potencjalne miejsce przeniesienia gruczołu [64]. Należy pamiętać, że SGT nie jest sposobem leczenia rekomendowanym przez oficjalne stowarzyszenia. Wytyczne ISOO/MASCC/ASCO ograniczają się do możliwości rozważenia wskazanej metody wyłącznie w wąskich grupach pacjentów, otrzymujących dwu- i trójwymiarową radioterapię [57].
Fotobiomodulacja
Fotobiomodulacja (ang. photobiomodulation – PBM), wcześniej znana jako terapia laserem o niskiej energii (ang. low-level laser therapy), polega na poddawaniu tkanek działaniu niejonizujących form światła. W następstwie zmian metabolizmu na poziomie organelli komórkowych [65] dochodzi do stymulacji wytwarzania czynników wzrostu, nasilenia proliferacji keratynocytów i regeneracji tkanek [66]. De Carvalho e Silva i wsp. w badaniu oceniającym wpływ PBM na redukcję ryzyka rozwoju kserostomii u pacjentów leczonych radio- bądź radiochemioterapią z powodu raka płaskonabłonkowego regionu GiS stwierdzili, że chorzy poddawani PBM uzyskiwali lepsze wyniki w kwestionariuszu oceniającym jakość życia pacjentów z kserostomią (Xerostomia-Related Quality of Life Questionnaire) w porównaniu z grupą pacjentów niepoddawanych PBM [67]. Wyniki te sugerują, że PBM mogłaby stanowić skuteczną metodę zapobiegania kserostomii u pacjentów onkologicznych szczególnie narażonych na jej rozwój. Ze względu na niewystarczające dowody naukowe PBM nie znalazła się jednak w rekomendacjach ISOO/MASCC/ASCO [57].
Witamina E i inne antyoksydanty
Radioterapia poprzez generowanie wolnych rod- ników tlenowych uszkadza zarówno komórki zdrowe, jak i zmienione nowotworowo [14], dlatego podejmowano rozważania nad wykorzystaniem substancji antyoksydacyjnych w profilaktyce kserostomii. Jednym z badań oceniających wpływ tej grupy związków jest praca Chunga i wsp., w której badano skuteczność doustnej suplementacji witaminy E w dawce 100 IU oraz witaminy C w dawce 500 mg, stosowanych dwa razy na dobę, u pacjentów z nowotworem regionu GiS. Pomimo nasilenia subiektywnych dolegliwości w grupie badawczej w pierwszym miesiącu leczenia, po półrocznej terapii wykazano istotne statystycznie zmniejszenie nasilenia dolegliwości, czego nie zaobserwowano w grupie kontrolnej. Mediana przeżycia w grupie badawczej wyniosła 65,9 miesiąca, a w grupie kontrolnej 69,3 miesiąca, jednak różnica ta była nieistotna statystycznie [68]. Przedstawione wyniki mogłyby sugerować potencjalną użyteczność powyższych witamin w prewencji kserostomii, jednak oficjalne wytyczne ISOO/MASCC/ASCO nie rekomendują stosowania witaminy E i innych związków o charakterze antyoksydacyjnym jako metod zapobiegawczych ze względu na brak udowodnionej skuteczności oraz ryzyko niekorzystnego wpływu na efekty leczenia onkologicznego (zalecenie słabe) [57].
Leczenie
Substytuty śliny
Celem substytutów śliny jest naśladowanie fizjologicznej wydzieliny zarówno w zakresie działania, jak i właściwości. Mogą one zawierać substancje pochodzenia naturalnego, do których zalicza się lizozym i laktoferynę, a także składniki syntetyczne, np. gumę guar, karboksymetylocelulozę czy glicerol. Preparaty sztucznej śliny różnią się między sobą właściwościami, takimi jak lepkość, lepkosprężystość i zdolność minimalizowania tarcia [69, 70]. Mogą one występować w różnych formach: żelu, płynu do płukania jamy ustnej, sprayu, oleju, gumy do żucia, pasty do zębów [71]. Nuchit i wsp. w swojej pracy wykazali, że preparaty w postaci doustnych galaretek (ang. jelly) cechują się większą skutecznością w łagodzeniu uczucia suchości w jamie ustnej i poprawie przełykania w porównaniu z produktami w formie żelu do stosowania miejscowego [72]. W innym badaniu stwierdzono, że stosowanie substytutów śliny może się przyczyniać do redukcji liczebności kolonii grzybów z rodziny Candida w jamie ustnej [70]. Zalecenia ISOO/MASCC/ASCO sugerują możliwość doraźnego wykorzystywania substytutów śliny w celu zmniejszenia suchości w jamie ustnej spowodowanej niechirurgicznym leczeniem przeciwnowotworowym (zalecenie silne) [57].
Gumy do żucia
Kolejnym niefarmakologicznym sposobem łagodzenia objawów kserostomii może być stymulacja wydzielania śliny poprzez żucie gumy, pobudzające chemo- i mechanoreceptory zlokalizowane w jamie ustnej. Jednym z badań oceniających skuteczność wspomnianej metody jest praca Kaae i wsp., w której porównano skuteczność żucia gumy względem standardowego leczenia objawowego u pacjentów z kserostomią nabytą. Badacze wykazali zmniejszenie nasilenia uczucia suchości w jamie ustnej w grupie stosującej gumę do żucia w porównaniu z grupą kontrolną, bez różnic w zakresie lepkości i objętości wydzielanej śliny [73]. Rekomendacje ISOO/MASCC/ASCO sugerują możliwość doraźnego stosowania gumy do żucia w celu przejściowej redukcji dolegliwości (zalecenie umiarkowane) [57]. Jednym z ograniczeń powyższego sposobu leczenia jest brak możliwości przeżuwania. Problem ten może dotyczyć pacjentów z nowotworami zlokalizowanymi w jamie ustnej, zmianami popromiennymi po radioterapii czy nasilonymi stanami zapalnymi błony śluzowej jamy ustnej [57].
Pilokarpina
Pilokarpina należy do grupy agonistów receptorów muskarynowych, które poprzez stymulację receptorów muskarynowych M3 pobudzają wydzielanie śliny [74]. Przegląd dostępnych badań naukowych wskazuje na znaczną rozbieżność danych, co nie pozwala na jednoznaczną ocenę jej skuteczności w redukcji objawów kserostomii. W badaniu Rieger i wsp. doustna pilokarpina stosowana jednocześnie z radioterapią wykazywała mniejszą skuteczność w zakresie łagodzenia objawów kserostomii i poprawy jakości życia niż metody zabiegowe w postaci przeniesienia podżuchwowego gruczołu ślinowego [75]. Z kolei Kaur i wsp. zaobserwowali poprawę w zakresie subiektywnych objawów kserostomii u pacjentów otrzymujących trzy razy dziennie doustną pilokarpinę w dawce 5 mg, mimo braku istotnej statystycznie poprawy w zakresie funkcji wydzielniczej gruczołu [76]. W ograniczaniu działań niepożądanych pilokarpiny pomocna może być zmiana schematu dawkowania. Zamiast regularnego stosowania leku o stałych porach powinno się go przyjmować w zależności od aktualnie odczuwanych dolegliwości. W badaniu przeprowadzonym przez Watanapokasin i wsp., oceniającym skuteczność powyższego schematu, wykazano, że doraźne stosowanie pilokarpiny w dawce 5 mg istotnie zmniejszało nasilenie objawów kserostomii w porównaniu z
placebo [77]. Zmiana sposobu dawkowania na bardziej elastyczny może również wpłynąć na poprawę przestrzegania zaleceń terapeutycznych. Należy jednak pamiętać, że pilokarpina przyjmowana doustnie może powodować objawy niepożądane, takie jak zaburzenia widzenia, bóle oczu i nadmierna potliwość. Aby zmniejszyć ryzyko ich wystąpienia, zazwyczaj stosowana jest w dawce 5–10 mg trzy razy dziennie w następującym schemacie: na początku 5 mg raz dziennie na noc, po kilku dniach, jeśli jest dobrze tolerowana, zwiększa się dawkę do trzy razy 5 mg, a nawet do trzy razy 10 mg. W Polsce lek ten dostępny jest w formie kropli do oczu, jednak można wykonać w aptece postać recepturową (Rp. 10% sol.pilocarpini hydrochlorici 10,0; D.S. 3 x/dz. po 2 krople doustnie).
Cewimelina
Cewimelina jest pochodną acetylocholiny, która oddziałując na receptory muskarynowe M1 i M3, pobudza wydzielanie śliny. Badanie Chambersa i wsp. wykazało jej skuteczność w zwiększeniu wytwarzania śliny u większości pacjentów z dysfunkcją gruczołów ślinowych spowodowaną radioterapią [78]. Z kolei Witsell i wsp. nie stwierdzili istotnej poprawy w zakresie odczuwanych dolegliwości [79]. Rozbieżności między wspomnianymi pracami mogą wynikać m.in. z różnic zastosowanych dawek cewimeliny – w badaniu Witsella i wsp. 30 mg dziennie, w pracy Chambersa i wsp. 45 mg dziennie. Przyczyną odmiennych wyników mogły być także różnice w zakresie zaawansowania kserostomii w momencie włączenia do badania oraz w długości utrzymywania się działań niepożądanych [78, 79]. Można by oczekiwać, że wyższa dawka cewimeliny zapewni większą skuteczność, jednak jej działanie jest ograniczone przez współwystępujące skutki uboczne. Pobudzenie receptorów muskarynowych M3 zlokalizowanych w gruczołach ślinowych zwiększa wytwarzanie śliny, jednak zastosowanie zbyt wysokich dawek może nadmiernie aktywować receptory zlokalizowane również w innych narządach, co skutkuje nasileniem działań niepożądanych związanych z układem cholinergicznym, takich jak nadmierna potliwość, biegunka, bóle głowy, łzawienie [78, 80]. Część badaczy sugeruje, że cewimelina oraz pilokarpina powinny stanowić pierwszą linię leczenia u pacjentów z kserostomią indukowaną radioterapią z powodu raka regionu GiS [81]. Według wytycznych ISOO/MASCC/ASCO pilokarpina i cewimelina mogą być stosowane jedynie w celu tymczasowego złagodzenia objawów kserostomii, przy czym należy pamiętać, że efekt terapeutyczny może być ograniczony (zalecenie silne) [57], a podczas ich stosowania trzeba się liczyć z ryzykiem występowania objawów niepożądanych, takich jak: wzmożona potliwość, nudności, wymioty, biegunka, zwiększona częstość oddawania moczu, bóle głowy, łzawienie, a także zmniejszenie ostrości wzroku [76, 81]. Obecnie lek ten nie jest dostępny w Polsce.
Akupunktura
Zabieg akupunktury bywa stosowany nie tylko w ramach profilaktyki wystąpienia kserostomii, lecz także jako metoda leczenia tego powikłania. Cohen i wsp. badali wpływ akupunktury na leczenie rozwiniętej już kserostomii u pacjentów poddawanych leczeniu onkologicznemu w przebiegu raka regionu GiS. Różnice nasilenia objawów kserostomii zaobserwowano już po upływie 4 tygodni. W grupie poddanej akupunkturze obserwowano mniejsze nasilenie objawów w porównaniu z grupą stosującą wyłącznie standardową higienę jamy ustnej [82]. Wyniki te mogą wskazywać na akupunkturę jako metodę pozwalającą zmniejszyć odczuwane przez pacjentów dolegliwości, co znajduje odzwierciedlenie w wytycznych ISOO/MASCC/ASCO (zalecenie słabe) [57].
Mezenchymalne komórki macierzyste
Mezenchymalne komórki macierzyste (ang. mesenchymal stem cells – MSC) to niskozróżnicowane komórki progenitorowe, które mogą się różnicować w dowolne komórki linii mezenchymalnej. Można je pozyskać z różnych rodzajów tkanek, m.in szpiku kostnego, tkanki tłuszczowej, miazgi zębowej, gruczołów ślinowych czy sznura pępowinowego [83, 84]. Wydzielając cytokiny i czynniki wzrostu, MSC modulują działanie lokalnych komórek i stymulują regenerację [85]. W badaniu Lynggaard i wsp. iniekcja allogenicznych MSC do gruczołów ślinowych skutkowała zwiększeniem wydzielania śliny oraz zmniejszeniem objawów kserostomii u pacjentów leczonych radiochemioterapią [85]. Podobne rezultaty uzyskali również Jakobsen i wsp., którzy w swoim badaniu oceniali wpływ terapii z zastosowaniem MSC na zmniejszenie uczucia suchości w jamie ustnej spowodowanej radio- bądź radiochemioterapią. Analiza punktów końcowych wykazała, że po 4 miesiącach terapii MSC u pacjentów poddanych leczeniu zaobserwowano istotne statystycznie zwiększenie wytwarzania śliny, w odróżnieniu od otrzymującej
placebo grupy kontrolnej. Znaczącym ograniczeniem opisywanego badania jest jednak brak istotnej statystycznie różnicy między grupami [86]. Ze względu na nieudowodnioną skuteczność terapia MSC nie znalazła się w dotychczasowych rekomendacjach oficjalnych towarzystw [57]. Wskazane jest przeprowadzenie większej liczby badań.
Przezskórna stymulacja elektryczna nerwów
Przezskórna stymulacja elektryczna nerwów (ang. transcutaneous electric nerve stimulation, TENS) to nieinwazyjny zabieg, który ze względu na dobrą tolerancję oraz stosunkowo nieskomplikowaną procedurę jest powszechnie stosowany w schorzeniach bólowych dotyczących różnych regionów ciała [87]. Coraz więcej badań sugeruje, że TENS może znajdować zastosowanie także w innych wskazaniach, w tym w łagodzeniu dolegliwości związanych z kserostomią [88]. Jedną z publikacji oceniających wpływ TENS na stopień nasilenia dolegliwości związanych z kserostomią jest badanie Lakshman i wsp. [87]. Wzięli w nim udział pacjenci poddawani radioterapii, których podzielono na trzy grupy zróżnicowane pod względem częstości stosowania powyższej metody – u jednej trzeciej chorych wykonywano zabieg codziennie, u kolejnej w odstępach 3-tygodniowych, natomiast pozostali stanowili grupę kontrolną. Analiza punktów końcowych wykazała, że najmniejsze nasilenie dolegliwości występowało u pacjentów poddawanych zabiegowi z największą częstością, co sugeruje skuteczność TENS w redukcji objawów kserostomii [87]. Do podobnych wniosków prowadzi badanie Vijayan i wsp., w którym oceniano wpływ TENS na redukcję nasilenia suchości w jamie ustnej u pacjentów z rakiem okolicy GiS leczonych radioterapią. Stymulację gruczołów poprzedziło pobranie próbki śliny spoczynkowej. U 29 na 30 badanych uzyskano zwiększenie wydzielania śliny dzięki zastosowanej interwencji [89]. Rekomendacje ISOO/MASCC/ASCO sugerują możliwość wykorzystania TENS w ośrodkach, w których metoda ta jest powszechnie dostępna, wskazując jednocześnie na konieczność przeprowadzenia dalszych badań w celu potwierdzenia skuteczności powyższego sposobu leczenia (zalecenie słabe) [57].
Podsumowanie
Metody zapobiegania i leczenia kserostomii wraz z siłą ich zalecenia w rekomendacjach ISOO/ MASCC/ASCO zestawiono w tabeli 4 [57].
Kserostomia to istotne powikłanie leczenia onkologicznego, znacząco obniżające jakość życia pacjentów. Skuteczna diagnostyka tego zaburzenia powinna opierać się zarówno na subiektywnej ocenie pacjenta, jak i na obiektywnych testach pomiaru wydzielania śliny. Leczenie wymaga podejścia zintegrowanego, łączącego metody farmakologiczne i niefarmakologiczne. Dostępnych jest wiele technik, ale żadna z nich nie gwarantuje całkowitego ustąpienia dolegliwości, co wskazuje na konieczność dalszych badań nad nowymi strategiami terapeutycznymi, w tym zastosowaniem komórek macierzystych. Kluczowe pozostaje wczesne rozpoznawanie i indywidualizacja leczenia w zależności od stopnia nasilenia objawów oraz potrzeb chorego.
Deklaracje
- Zgoda Komisji Bioetycznej na badania: Nie dotyczy.
- Podziękowania: Brak.
- Zewnętrzne źródła finansowania: Brak.
- Konflikt interesów: Brak.
Piśmiennictwo
1. Kawecki A, Nawrocki S, Golusiński W, Grzesiakowska U, Jassem J, Krajewski R i wsp. Nowotwory nabłonkowe narządów głowy i szyi. Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2011. http://onkologia.zalecenia.med.pl.
2.
Didkowska JA, Barańska K, Miklewska MJ, Wojciechowska U. Cancer incidence and mortality in Poland in 2023. Nowotwory J Oncol 2024; 74: 75-93.
3.
Sonis ST. Oral mucositis in head and neck cancer: risk, biology, and management. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2013; 33: e236-e240. DOI: 10.14694/EDBOOK_AM.2013.33.E236.
4.
Jensen SB, Pedersen AM, Reibel J, Nauntofte B. Xerostomia and hypofunction of the salivary glands in cancer therapy. Support Care Cancer 2003; 11: 207-225.
5.
Vissink A, Jansma J, Spijkervet FKL, Burlage FR, Coppes RP. Oral sequelae of head and neck radiotherapy. Crit Rev Oral Biol Med 2003; 14: 199-212.
6.
Walsh M, Fagan N, Davies A. Xerostomia in patients with advanced cancer: a scoping review of clinical features and complications. BMC Palliat Care 2023; 22: 178.
7.
Johnson G, Barenthin I, Westphal P. Mouth dryness among patients in longterm hospitals. Gerodontology 1984; 3: 197-203.
8.
Guo X, Hou L, Peng X, Tang F. The prevalence of xerostomia among e-cigarette or combustible tobacco users: A systematic review and meta-analysis. Tob Induc Dis 2023; 21: 22. DOI: 10.18332/TID/156676.
9.
Närhi TO, Meurman JH, Ainamo A. Xerostomia and hyposalivation: causes, consequences and treatment in the elderly. Drugs Aging 1999; 15: 103-116.
10.
Kruk K, Rzepakowska A, Osuch-Wójcikiewicz E, Niemczyk K. Sjögren’s syndrom – the review of the latest diagnostic guidelines essential for otolaryngologists. Pol Otorhino Rev 2019; 8: 1-6.
11.
Atkinson JC, Grisius M, Massey W. Salivary hypofunction and xerostomia: diagnosis and treatment. Dent Clin North Am 2005; 49: 309-326.
12.
Assas M, Wiriyakijja P, Fedele S, Porter S, Ní Ríordáin R. Evaluating the measurement properties of patient-reported outcome measures in radiotherapy-induced xerostomia. Oral Dis 2021; 27: 1097-1105.
13.
Fang FM, Liu YT, Tang Y, Wang CJ, Ko SF. Quality of life as a survival predictor for patients with advanced head and neck carcinoma treated with radiotherapy. Cancer 2004; 100: 425-432.
14.
Hosseini MS, Sanaie S, Mahmoodpoor A, Jabbari Beyrami S, Jabbari Beyrami H, Fattahi S i wsp. Cancer treatment-related xerostomia: basics, therapeutics, and future perspectives. Eur J Med Res 2024; 29: 571.
15.
Guchelaar HJ, Vermes A, Meerwaldt JH. Radiation-induced xerostomia: pathophysiology, clinical course and supportive treatment. Support Care Cancer 1997; 5: 281-288.
16.
Paz C, Glassey A, Frick A, Sattar S, Zaorsky NG, Blitzer GC i wsp. Cancer therapy-related salivary dysfunction. J Clin Invest 2024; 134: e182661. DOI: 10.1172/JCI182661.
17.
Armando D, Ornelas T, Obed M, Vela R, Palencia PG. Xerostomia: etiology, diagnosis, prevalence, and treatment literature review. Int J Appl Dent Sci 2023; 9: 75-79.
18.
Pedersen AML, Sørensen CE, Proctor GB, Carpenter GH, Ekström J. Salivary secretion in health and disease. J Oral Rehabil 2018; 45: 730-746.
19.
Plemons JM, Al-Hashimi I, Marek CL. Managing xerostomia and salivary gland hypofunction. J Am Dent Assoc 2014; 145: 867-873.
20.
Lopez-Garzon M, López-Fernández MD, Ruíz-Martínez AM, Galván-Banqueri P, Lozano-Lozano M, Tovar-Martín I i wsp. Efficacy of photobiomodulation therapy combined with mobile health education in patients with head and neck cancer suffering from chronic xerostomia after radiotherapy: protocol for a three-arm, randomised, placebo-controlled, double-blinded study. BMJ Open 2024; 14: e078068. DOI: 10.1136/BMJOPEN-2023-078068.
21.
Chaushu G, Itzkovitz-Chaushu S, Yefenof E, Slavin S, Or R, Garfunkel AA. A longitudinal follow-up of salivary secretion in bone marrow transplant patients. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1995; 79: 164-169.
22.
Zhang X, Lu X, Yu Y, Tan K, Cui H. Changes of IL-6 and IFN-γ before and after the adverse events related to immune checkpoint inhibitors: a retrospective study. Medicine 2022; 101: E31761. DOI: 10.1097/MD.0000000000031761.
23.
Guzik Ł. Kserostomia – obraz kliniczny i terapia. Palliat Med Pract 2010; 4: 14-17.
24.
Tanasiewicz M, Hildebrandt T, Obersztyn I. Xerostomia of various etiologies: a review of the literature. Adv Clin Exp Med 2015; 25: 199-206.
25.
Davies AN, Broadley K, Beighton D. Xerostomia in patients with advanced cancer. J Pain Symptom Manage 2001; 22: 820-825.
26.
Uhlig S, Doberschütz F, Hallmann F, Salm H, Sigle JM, Pink D. Exploring the integration of dentistry within a multidisciplinary palliative care team: does bedside dental care improve quality of life and symptom burden in inpatient palliative care patients? Support Care Cancer 2024; 32: 491.
27.
Busato IMS, Ignácio SA, Brancher JA, Moysés ST, Azevedo-Alanis LR. Impact of clinical status and salivary conditions on xerostomia and oral health-related quality of life of adolescents with type 1 diabetes mellitus. Community Dent Oral Epidemiol 2012; 40: 62-69.
28.
Gupta KK, De M, Athanasiou T, Georgalas C, Garas G. Quality of life outcomes comparing primary Transoral Robotic Surgery (TORS) with primary radiotherapy for early-stage oropharyngeal squamous cell carcinoma: A systematic review and meta-analysis. Eur J Surg Oncol 2024; 50: 108434. DOI: 10.1016/j.ejso.2024.108434.
29.
Rój R, Kasperski J, Rosak P, Słowińska J. Ocena porównawcza trzech typów preparatów adhezyjnych u pacjentów użytkujących protezy całkowite dolne. Magazyn Stomatologiczny 2014; 24: 124-128.
30.
Karlsson C, Bohm N, Andersson JS, Finizia C, Almståhl A. Prospective study on health-related quality of life, oral mucositis and oral health on during treatment of head and neck cancer. BMC Oral Health 2024; 24: 697.
31.
Bovio G, Montagna G, Bariani C, Baiardi P. Upper gastrointestinal symptoms in patients with advanced cancer: relationship to nutritional and performance status. Support Care Cancer 2009; 17: 1317-1324.
32.
Shinozaki S, Moriyama M, Hayashida JN, Tanaka A, Maehara T, Ieda S i wsp. Close association between oral Candida species and oral mucosal disorders in patients with xerostomia. Oral Dis 2012; 18: 667-672.
33.
Rydholm M, Strang P. Physical and psychosocial impact of xerostomia in palliative cancer care: a qualitative interview study. Int J Palliat Nurs 2002; 8: 318-323.
34.
Weijenberg RAF, Scherder EJA, Lobbezoo F. Mastication for the mind – the relationship between mastication and cognition in ageing and dementia. Neurosci Biobehav Rev 2011; 35: 483-497.
35.
Del Parigi A, Panza F, Capurso C, Solfrizzi V. Nutritional factors, cognitive decline, and dementia. Brain Res Bull 2006; 69: 1-19.
36.
Hasegawa Y, Ono T, Hori K, Nokubi T. Influence of human jaw movement on cerebral blood flow. J Dent Res 2007; 86: 64-68.
37.
Charalambous A. Hermeneutic phenomenological interpretations of patients with head and neck neoplasm experiences living with radiation-induced xerostomia: The price to pay? Eur J Oncol Nurs 2014; 18: 512-520.
38.
Chen X, D’Souza V, Thomsen TA, Gilbertson-White S, Madiloggovit J, Pendleton C i wsp. Oral health in adult patients receiving palliative care: a mixed method study. Am J Hosp Palliat Care 2021; 38: 1516-1525.
39.
Venkatasalu MR, Murang ZR, Ramasamy DTR, Dhaliwal JS. Oral health problems among palliative and terminally ill patients: an integrated systematic review. BMC Oral Health 2020; 20: 79.
40.
Fischer DJ, Epstein JB, Yao Y, Wilkie DJ. Oral health conditions affect functional and social activities of terminally ill cancer patients. Support Care Cancer 2014; 22: 803-810.
41.
Aghajanzadeh S, Karlsson T, Tuomi L, Engström M, Finizia C. Postradiation trismus in head and neck cancer survivors: a qualitative study of effects on life, rehabilitation, used coping strategies and support from the healthcare system. Eur Arch of Otorhinolaryngol 2024; 281: 3717-3726.
42.
Laheij AMGA, Dillen LM, Nur E, Raber-Durlacher JE. Self-perceived oral health in hemato-oncological patients and the relation to quality of life. Support Care Cancer 2024; 32: 643.
43.
van de Rijt LJM, Stoop CC, Weijenberg RAF, de Vries R, Feast AR, Sampson EL i wsp. The influence of oral health factors on the quality of life in older people: a systematic review. Gerontologist 2020; 60: e378-e394. DOI: 10.1093/geront/gnz105.
44.
Thomson WM. Measuring change in dry-mouth symptoms over time using the Xerostomia Inventory. Gerodontology 2007; 24: 30-35.
45.
Eisbruch A, Kim HM, Terrell JE, Marsh LH, Dawson LA, Ship JA. Xerostomia and its predictors following parotid-sparing irradiation of head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 695-704.
46.
Beetz I, Burlage FR, Bijl HP, Hoegen-Chouvalova O, Christianen MEMC, Vissink A i wsp. The groningen radiotherapy-induced xerostomia questionnaire: development and validation of a new questionnaire. Radiother Oncol 2010; 97: 127-131.
47.
Henson BS, Inglehart MR, Eisbruch A, Ship JA. Preserved salivary output and xerostomia-related quality of life in head and neck cancer patients receiving parotid-sparing radiotherapy. Oral Oncol 2001; 37: 84-93.
48.
National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0. 2017. https://dctd.cancer.gov/research/ctep-trials/for-sites/adverse-events/ctcae-v5-5x7.pdf.
49.
Ribeiro LN, De Lima MHDCT, Carvalho AT, De Albuquerque RF, Leão JC, Silva IHM. Evaluation of the salivary function of patients in treatment with radiotherapy for head and neck cancer submitted to photobiomodulation. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2021; 26: e14-e20. DOI: 10.4317/MEDORAL.23912.
50.
Kohler PF, Winter ME. A quantitative test for xerostomia. The Saxon test, an oral equivalent of the Schirmer test. Arthritis Rheum 1985; 28: 1128-1132.
51.
Hiraoka S, Yoshimura M, Nakajima A, Nakashima R, Mizowaki T. Long-term outcomes of stimulated salivary flow and xerostomia after definitive intensity-modulated radiation therapy for patients with head and neck cancer. J Radiat Res 2024; 65: 71-77.
52.
Navazesh M, Kumar SKS. Measuring salivary flow: challenges and opportunities. J Am Dent Assoc 2008; 139 Suppl.: 35S-40S.
53.
Takano T, Kugimiya Y, Morita K, Tazawa S, Ueda T, Sakurai K. Intra- and inter-investigator reliabilities of oral moisture measured using an oral moisture-checking device. J Oral Rehabil 2020; 47: 480-484.
54.
Vissink A, Burlage FR, Spijkervet FKL, Veerman ECI, Nieuw Amerongen AV. Prevention and treatment of salivary gland hypofunction related to head and neck radiation therapy and chemotherapy. Support Cancer Ther 2004; 1: 111-118.
55.
Ahmidouch M, Das SK, Zhu T, Shen C, Marks LB, Chera BS i wsp. Identifying dose constraints for the parotid ducts to minimize patient-reported xerostomia: Is conventional mean dose sparing of the parotid glands sufficient? J Appl Clin Med Phys 2024; 25: e14515. DOI: 10.1002/ACM2.14515.
56.
De Felice F, Pranno N, Papi P, Brugnoletti O, Tombolini V, Polimeni A. Xerostomia and clinical outcomes in definitive intensity modulated radiotherapy (IMRT) versus Three-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT) for head and neck squamous cell carcinoma: a meta-analysis. In Vivo 2020; 34: 623-629.
57.
Mercadante V, Jensen SB, Smith DK, Bohlke K, Bauman J, Brennan MT i wsp. Salivary gland hypofunction and/or xerostomia induced by nonsurgical cancer therapies: ISOO/MASCC/ASCO guideline. J Clin Oncol 2021; 39: 2825-2843.
58.
Assy Z, Brand HS. A systematic review of the effects of acupuncture on xerostomia and hyposalivation. BMC Complement Altern Med 2018; 18: 57.
59.
Garcia MK, Meng Z, Rosenthal DI, Shen Y, Chambers M, Yang P i wsp. Effect of true and sham acupuncture on radiation-induced xerostomia among patients with head and neck cancer. JAMA Netw Open 2019; 2: e1916910. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2019.16910.
60.
Chainani-Wu N, Gorsky M, Mayer P, Bostrom A, Epstein JB, Silverman S. Assessment of the use of sialogogues in the clinical management of patients with xerostomia. Spec Care Dentist 2006; 26: 164-170.
61.
Jaguar GC, Lima ENP, Kowalski LP, Pellizzon AC, Carvalho AL, Boccaletti KW i wsp. Double blind randomized prospective trial of bethanechol in the prevention of radiation-induced salivary gland dysfunction in head and neck cancer patients. Radiother Oncol 2015; 115: 253-256.
62.
Jham BC, Teixeira IV, Aboud CG, Carvalho AL, Coelho M de M, Freire AR da S. A randomized phase III prospective trial of bethanechol to prevent radiotherapy-induced salivary gland damage in patients with head and neck cancer. Oral Oncol 2007; 43: 137-142.
63.
Marzouki HZ, Elkhalidy Y, Jha N, Scrimger R, Debenham BJ, Harris JR i wsp. Modification of the submandibular gland transfer procedure. Laryngoscope 2016; 126: 2492-2496.
64.
Nguyen TM, Quilhot P, Brochériou I, Rougier G, Maingon P, Bertolus C i wsp. Submandibular gland transfer into the temporal fossa in patients with oral squamous cell carcinoma: a viable option to prevent radiation-induced xerostomia. Oral Oncol 2025; 160: 107125. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2024.107125.
65.
Cronshaw M, Parker S, Anagnostaki E, Mylona V, Lynch E, Grootveld M. Photobiomodulation and oral mucositis: a systematic review. Dent J (Basel) 2020; 8: 87.
66.
Al-Rudayni AHM, Gopinath D, Maharajan MK, Veettil SK, Menon RK. Efficacy of photobiomodulation in the treatment of cancer chemotherapy-induced oral mucositis: a meta-analysis with trial sequential analysis. Int J Environ Res Public Health 2021; 18: 7418.
67.
de Carvalho e Silva RM, Mendes FM, Degasperi GR, Pinheiro SL. Photobiomodulation for the management of xerostomia and oral mucositis in patients with cancer: a randomized clinical trial. Lasers Med Sci 2023; 38: 101.
68.
Chung MK, Kim DH, Ahn YC, Choi JY, Kim EH, Son YI. Randomized trial of vitamin C/E complex for prevention of radiation-induced xerostomia in patients with head and neck cancer. Otolaryngol Head Neck Surg 2016; 155: 423-430.
69.
Łysik D, Niemirowicz-Laskowska K, Bucki R, Tokajuk G, Mystkowska J. Artificial saliva: challenges and future perspectives for the treatment of xerostomia. Int J Mol Sci 2019; 20: 3199.
70.
Hahnel S, Behr M, Handel G, Bürgers R. Saliva substitutes for the treatment of radiation-induced xerostomia – a review. Support Care Cancer 2009; 17: 1331-1343.
71.
Alhejoury H, Mogharbel L, Al-Qadhi M, Shamlan S, Alturki A, Babatin W i wsp. Artificial saliva for therapeutic management of xerostomia: a narrative review. J Pharm Bioallied Sci 2021; 13 Suppl. 2: S903-S907.
72.
Nuchit S, Lam-ubol A, Paemuang W, Talungchit S, Chokchaitam O, Mungkung O i wsp. Alleviation of dry mouth by saliva substitutes improved swallowing ability and clinical nutritional status of post-radiotherapy head and neck cancer patients: a randomized controlled trial. Support Care Cancer 2020; 28: 2817-2828.
73.
Kaae JK, Stenfeldt L, Hyrup B, Brink C, Eriksen JG. A randomized phase III trial for alleviating radiation-induced xerostomia with chewing gum. Radiother Oncol 2020; 142: 72-78.
74.
Berk L. Systemic pilocarpine for treatment of xerostomia. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2008; 4: 1333-1340.
75.
Rieger JM, Jha N, Lam Tang JA, Harris J, Seikaly H. Functional outcomes related to the prevention of radiation-induced xerostomia: oral pilocarpine versus submandibular salivary gland transfer. Head Neck 2012; 34: 168-174.
76.
Kaur H, Singh Banipal R, Singh H, Sonik Y, Sandhu S. Safety and efficacy of oral pilocarpine in radiation-induced xerostomia in oropharyngeal carcinoma patients. J Cancer Res Ther 2023; 19: 788-792.
77.
Watanapokasin N, Rawangban W, Tangjaturonrasme N. As-needed pilocarpine for radiation-induced xerostomia in head and neck cancers. Laryngoscope 2024; 134: 4542-4548.
78.
Chambers MS, Jones CU, Biel MA, Weber RS, Hodge KM, Chen Y i wsp. Open-label, long-term safety study of cevimeline in the treatment of postirradiation xerostomia. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69: 1369-1376.
79.
Witsell DL, Stinnett S, Chambers MS. Effectiveness of cevimeline to improve oral health in patients with postradiation xerostomia. Head Neck 2012; 34: 1136-1142.
80.
Barbe AG. Medication-induced xerostomia and hyposalivation in the elderly: culprits, complications, and management. Drugs Aging 2018; 35: 877-885.
81.
Chambers MS, Posner M, Jones CU, Biel MA, Hodge KM, Vitti R i wsp. Cevimeline for the Treatment of postirradiation xerostomia in patients with head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68: 1102-1109.
82.
Cohen L, Danhauer SC, Garcia MK, Dressler EV, Rosenthal DI, Chambers MS i wsp. Acupuncture for chronic radiation-induced xerostomia in head and neck cancer: a multicenter randomized clinical trial. JAMA Netw Open 2024; 7: e2410421. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2024.10421.
83.
Carlander ALF, Gundestrup AK, Jansson PM, Follin B, Hoeeg C, Kousholt BS i wsp. Mesenchymal stromal/stem cell therapy improves salivary flow rate in radiation-induced salivary gland hypofunction in preclinical in vivo models: a systematic review and meta-analysis. Stem Cell Rev Rep 2024; 20: 1078-1092.
84.
Chihaby N, Orliaguet M, Le Pottier L, Pers JO, Boisramé S. Treatment of Sjögren’s syndrome with mesenchymal stem cells: a systematic review. Int J Mol Sci 2021; 22: 10474. DOI: 10.3390/IJMS221910474.
85.
Lynggaard CD, Grønhøj C, Christensen R, Fischer-Nielsen A, Melchiors J, Specht L i wsp. Intraglandular off-the-shelf allogeneic mesenchymal stem cell treatment in patients with radiation-induced xerostomia: a safety study (MESRIX-II). Stem Cells Transl Med 2022; 11: 478-489.
86.
Jakobsen KK, Carlander ALF, Todsen T, Melchiors J, Paaske N, Østergaard Madsen AK i wsp. Mesenchymal stem/stromal cell therapy for radiation-induced xerostomia in previous head and neck cancer patients: a phase II randomized, placebo-controlled trial. Clin Cancer Res 2024; 30: 2078-2084.
87.
Lakshman AR, Subhas Babu G, Rao S. Evaluation of effect of transcutaneous electrical nerve stimulation on salivary flow rate in radiation induced xerostomia patients: a pilot study. J Cancer Res Ther 2015; 11: 229-233.
88.
Aggarwal H, Pal-Singh M, Mathur H, Astekar S, Gulati P, Lakhani S. Evaluation of the effect of transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) on whole salivary flow rate. J Clin Exp Dent 2015; 7: e13. DOI: 10.4317/JCED.51828.
89.
Vijayan A, Asha ML, Babu S, Chakraborty S. Prospective phase II study of the efficacy of transcutaneous electrical nerve stimulation in post-radiation patients. Clin Oncol 2014; 26: 743-747.
