Wyślij
Udostępnij:
 
 
123RF

Analogi GLP-1 w świetle wytycznych ADA 2020 i najnowszych badań

Źródło: Kurier Medyczny/KL
Autor: Mikołaj Kamiński |Data: 07.08.2020
 
 
Znakomite efekty kardiometaboliczne sprawiają, że analogi GLP-1 są jedną zkluczowych grup leków w terapii pacjentów z cukrzycą typu 2. Przedstawiamy informacje na temat ich miejsca w terapii cukrzycy według wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (American Diabetes Association – ADA) 2020 i najnowszych badań klinicznych.
Tekst lek. med. Mikołaja Kamińskiego:
– Według International Diabetes Federation w 2017 r. na cukrzycę mogło chorować ponad 450 mln dorosłych, a przewiduje się, że w 2045 r. liczba ta wzrośnie do prawie 700 mln. Według raportu Narodowego Funduszu Zdrowia w 2018 r. 2,86 mln Polaków chorowało na cukrzycę, a w kolejnych latach możemy się spodziewać wzrostu liczby pacjentów diabetologicznych. Na 10 chorych na cukrzycę 9 to pacjenci z cukrzycą typu 2, która rozwija się na podłożu insulinooporności. Główną przyczyną śmierci osób z cukrzycą typu 2 są choroby sercowo-naczyniowe. Dlatego szczególnie pożądane są leki, które normalizują poziom glukozy we krwi oraz mają dobroczynny wpływ na układ krążenia. Jedną z takich grup są analogi GLP-1.

Analogi GLP-1
Analogi GLP-1 to leki inkretynowe stosowane w terapii cukrzycy typu 2, które naśladują działanie hormonu inkretynowego – glukagonopodobnego peptydu 1 (glucagon-like peptide-1 – GLP-1) polegające na stymulowaniu wydzielania insuliny, ograniczaniu uwalniania glukagonu oraz hamowaniu uczucia sytości. Analogi GLP-1 normalizują stężenie glukozy we krwi, nie zwiększając przy tym istotnie ryzyka hipoglikemii. Ponadto leki te redukują masę ciała oraz poprawiają profil lipidowy, zwiększając stężenie cholesterolu HDL, a zmniejszając stężenie LDL i trójglicerydów. Od 2008 r. najważniejsza agencja odpowiedzialna za rejestrację leków, czyli amerykańska Food and Drug Administration, wymaga, aby nowe leki przeciwcukrzycowe były bada ne pod kątem wpływu na ryzyko sercowo- -naczyniowe. Leki przeciwcukrzycowe, które zwiększają ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych, nie są dopuszczane do obrotu. Zarejestrowane analogi GLP-1 nie zwiększają ryzyka sercowo-naczyniowego, a niektóre (liraglutyd, semaglutyd i dulaglutyd) mają udowodnione pozytywne działanie zmniejszające to ryzyko.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są dolegliwości żołądkowo-jelitowe. Znacznie rzadsze, jednak poważne powikłania to: ostre zapalenie trzustki, zwiększone ryzyko raka rdzeniastego tarczycy, progresja retinopatii cukrzycowej. Spekuluje się, że ryzyko progresji retinopatii cukrzycowej może wynikać z silnego działania hipoglikemicznego analogów. Obecnie trwa duże badanie o akronimie FOCUS, w którym ocenia się progresję retinopatii cukrzycowej u pacjentów leczonych przez 5 lat semaglutydem.

Stosowanie analogów GLP-1 jest zależne od klirensu kreatyniny. Eksenatyd nie powinien być stosowany, gdy eGFR spada do 30–50 ml/min/1,73 m2 , pozostałe analogi nie powinny być stosowane przy eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m2 , jednak sugeruje się, że semaglutyd, liraglutyd i dulaglutyd można stosować, jeśli eGFR jest nie mniejszy niż 15 ml/min/1,73 m2 (El Mouhayyar i wsp. 2020). Analizy badań rejestracyjnych sugerują, że liraglutyd, semaglutyd i dulaglutyd mają działanie hamujące progresję cukrzycowej choroby nerek.

W Polsce analogi GLP-1 są dostępne w formie do iniekcji podskórnych. Liraglutyd, eksenatyd i liksisenatyd stosuje się raz dziennie, a dulaglutyd i semaglutyd raz w tygodniu.

Analogi GLP-1 w wytycznych ADA 2020 Według wytycznych ADA 2020, pierwszą linią leczenia cukrzycy typu 2 jest metformina oraz kompleksowa zmiana stylu życia obejmująca m.in. zmianę nawyków żywieniowych oraz zwiększenie aktywności fizycznej. Jeżeli pacjent wykazuje cechy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego (choroby układu sercowo-naczyniowego na tle miażdżycy, niewydolność serca lub przewlekła choroba nerek), to niezależnie od odsetka hemoglobiny glikowanej (HbA1c) we krwi należy rozważyć dodanie leku przeciwcukrzycowego z korzystnym efektem sercowo-naczyniowym. W przypadku choroby układu sercowo-naczyniowego na tle miażdżycy (choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych) lub obecności czynników ryzyka (wiek od 55 lat, zwężenie tętnicy wieńcowej, szyjnej wewnętrznej lub kończyny dolnej ponad 50 proc. lub przerost lewej komory serca) zalecane są analogi GLP-1, przy czym w pierwszej kolejności powinny być wybierane analogi o pozytywnym efekcie kardiodiabetologicznym (semaglutyd, liraglutyd, dulaglutyd). Alternatywnie można zastosować inhibitor SGLT-2 o korzystnym działaniu na układ sercowo-naczyniowy (dapagliflozyna, empagliflozyna, kanagliflozyna), jeśli wartość klirensu kreatyniny na to pozwala. Gdy dominuje niewydolność serca (szczególnie gdy frakcja wyrzutowa wynosi poniżej 45 proc.) lub przewlekła choroba nerek (eGFR 30–60 ml/min/1,73 m2 lub albuminuria), preferowane są inhibitory SGLT-2. Jeśli jednak inhibitory SGLT-2 są nietolerowane lub przeciwwskazane, należy zastosować jeden z analogów GLP-1 z pozytywnym efektem sercowo-naczyniowym.

Wytyczne wskazują, że ocena skuteczności leczenia powinna następować regularnie co 3–6 miesięcy. Jeżeli pacjent nie osiągnie pożądanego poziomu HbA1c (kryterium ogólne: < 7 proc., u pacjentów z zaawansowaną chorobą: < 8 proc., w wybranych przypadkach, jeśli istnieje niewielkie ryzyko hipoglikemii: < 6,5 proc.), należy rozważyć dodanie kolejnego leku przeciwcukrzycowego. Obecnie znane wyniki badań nie wskazują, jaki lek w połączeniu z metforminą powinien być preferowany. Analogi GLP-1 są szczególnie zalecane, jeśli poza wyrównaniem glikemii ważne jest zmniejszenie masy ciała pacjenta. W tym przypadku wytyczne ADA 2020 szeregują preferowane analogi na podstawie ich wpływu na redukcję masy ciała: semaglu tyd > liraglutyd > dulaglutyd > eksenatyd > liksisenatyd.

W dyskusji dotyczącej rozpoczęcia insulinoterapii u pacjenta z cukrzycą typu 2 wytyczne ADA 2020 sugerują rozważenie analogów GLP-1 przed zastosowaniem insuliny. Jeżeli jednak pacjent pomimo leczenia analogami nie uzyska pożądanego odsetka HbA1c lub preferuje insulinę, należy rozpocząć insulinoterapię.

Podsumowując – wytyczne ADA szczególnie zalecają stosowanie analogów GLP-1 u pacjentów z cukrzycą typu 2: 1) z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, 2) wymagających redukcji masy ciała. Ponadto rekomenduje się ich stosowanie u pacjentów wymagających dodania kolejnego leku przeciwcukrzycowego lub przed rozpoczęciem insulinoterapii, jeśli chory dotychczas nie przyjmował leków z tej grupy.



Analogi GLP-1 w Polsce
W Polsce obecnie dostępne są następujące analogi GLP-1: liraglutyd, semaglutyd, dulaglutyd, eksenatyd, liksisenatyd. Liraglutyd jest zarejestrowany do leczenia cukrzycy typu 2 u pacjentów od 10. roku życia: 1) w monoterapii, jeśli pacjent nie może stosować metforminy ze względu na nietolerancję lub przeciwwskazania lub 2) jako lek dodany (add-on) do metforminy lub innych leków przeciwcukrzycowych. Podobną rejestrację mają semaglutyd i dulaglutyd, jednak charakterystyka produktu leczniczego nie obejmuje osób niepełnoletnich. Eksenatyd i liksisenatyd mają jeszcze węższą rejestrację, gdyż dotyczy ona osób dorosłych oraz stosowania tych analogów jako leków drugiego lub trzeciego rzutu. Ponadto jeden z preparatów liraglutydu jest zarejestrowany do leczenia otyłości (BMI ≥ 30 kg/m2 ) lub nadwagi (BMI ≥ 27 kg/m2 ) z obecnością zaburzeń gospodarki węglowodanowej, nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii lub obturacyjnego bezdechu sennego. Niedawno ukazały się wyniki badania klinicznego, w którym wykazano skuteczność liraglutydu w leczeniu otyłości u młodzieży w wieku 12–17 lat, więc w najbliższym czasie możemy się spodziewać rozszerzenia rejestracji liraglutydu.

Dwa analogi z tej grupy – semaglutyd i dulaglutyd – są refundowane, gdy spełnione są następujące warunki: cukrzyca typu 2 u pacjentów przed insulinoterapią leczonych co najmniej dwoma doustnymi lekami hipoglikemizującymi od co najmniej 6 miesięcy, z HbA1c ≥ 8 proc., z otyłością II stopnia definiowaną jako BMI ≥ 35 kg/m2 oraz bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (rozumianym jako: 1) potwierdzona choroba sercowo-naczyniowa lub 2) uszkodzenie innych narządów objawiające się poprzez białkomocz lub przerost lewej komory, lub retinopatię, lub 3) obecność 2 lub więcej głównych czynników ryzyka spośród wymienionych poniżej: wiek ≥ 55 lat dla mężczyzn, ≥ 60 lat dla kobiet, dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu). Poziom refundacji wynosi 30 proc. Jednym z najbardziej oczekiwanych preparatów jest semaglutyd w formie doustnej, obecnie dostępny w USA oraz w niektórych krajach europejskich. Lek będzie zarejestrowany do stosowania u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 w monoterapii lub w kombinacji z innymi lekami przeciwcukrzycowymi.

Nowe obszary zastosowania
Plejotropowe działania analogów GLP-1 sprawiają, że intensywnie bada się ich zastosowanie w innych jednostkach chorobowych. W badaniu II fazy o akronimie TEXAIS oceniany jest wpływ eksenatydu na poprawę funkcji neurologicznych u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu w ciągu 7 dni. W badaniu LEADPACE ocenia się skuteczność liraglutydu w chromaniu przestankowym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobą tętnic obwodowych. Podejmowane są również badania kliniczne z wykorzystaniem liraglutydu, semaglutydu i dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 1 z zachowaną resztkową czynnością komórek beta trzustki. W tym przypadku oczekuje się, że dodanie analogu GLP-1 do insulinoterapii pomoże znormalizować glikemię oraz wydłużyć okres remisji cukrzycy. W badaniu klinicznym fazy II o akronimie LEAN liraglutyd zmniejszał nasilenie niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (non-alcoholic steatohepatitis – NASH) bez powodowania progresji włóknienia. Obecnie trwają badania nad wykorzystaniem semaglutydu i dulaglutydu w NASH.

Eksenatyd i liraglutyd są oceniane w badaniach klinicznych obejmujących pacjentki z zespołem policystycznych jajników. Głównymi punktami ocenianymi w tych projektach są wpływ analogów na zmianę masy ciała oraz wpływ na wyniki w teście doustnego obciążenia glukozą.

Trwają prace oceniające efekty stosowania analogów GLP-1 w leczeniu uzależnienia od papierosów, alkoholu i opioidów, ich wpływ na poprawę funkcjonowania pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, chorobą Parkinsona oraz poprawę budowy ciała u osób z lipohipertrofią w przebiegu zakażenia HIV. Badania kliniczne w grupie pediatrycznej dotyczą głównie nastolatków z cukrzycą typu 2, otyłością, niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby oraz zespołem policystycznych jajników.

Nowe analogi GLP-1
Obecnie trwają badania kliniczne III fazy o akronimach AMPLITUDE-D, -L, -M, -O, -S dotyczące efpeglenatydu. Badanie AMPLITUDE-O dotyczy wpływu efpeglenatydu na czas do wystąpienia pierwszego incydentu sercowo-naczyniowego w porównaniu z placebo. Rekrutacja już jest zamknięta, a badanie zakończy się w kwietniu 2021 r. W pozostałych badaniach oceniany jest wpływ efpeglenatydu na zmianę HbA1c w monoterapii (AMPLITUDE-M), w połączeniu z metforminą (AMPLITUDE-D), glarginą (AMPLITUDE-L), metforminą i pochodną sulfonylomocznika (AMPLITUDE-S).

Kolejnym nowym analogiem GLP-1 poddanym badaniom III fazy jest tirzepatyd. Tirzepatyd to podwójny agonista receptorów GLP-1 i glukagonu (dual GLP-1/ glucagon agonist). Podwójni agoniści są pochodnymi oksyntomoduliny – hormonu wydzielanego przez komórki endokrynne przewodu pokarmowego w odpowiedzi na pokarm, który działa poprzez receptory dla GLP-1 oraz glukagonu. Fragment łączący się z receptorem dla glukagonu odpowiada za zwiększenie wydatku energetycznego komórek, jednakże glukagon zwiększa stężenie glukozy we krwi, dlatego ważny jest komponent łączący się z receptorem GLP-1, który zmniejsza działanie hiperglikemiczne. Badania kliniczne III fazy dotyczące zastosowania tirzepatydu mają akronim SURPASS. Badanie SURPASS-CVOT, w którym docelowo ma wziąć udział aż 12,5 tys. osób z cukrzycą typu 2, to porównanie tirzepatydu z dulaglutydem pod względem ryzyka wystąpienia zawału serca, udaru mózgu lub śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych. W pozostałych badaniach oceniany jest wpływ tirzepatydu na zmianę HbA1c w monoterapii (SURPASS-1, -3, -4 i J-mono), w połączeniu z metforminą (SURPASS-2), w połączeniu z metforminą i lub bez pochodnej sulfonylomocznika (SURPASS-AP- -Combo), w połączeniu z glarginą z lub bez metforminy (SURPASS-5). Badanie SURMOUNT-1 to badanie kliniczne III fazy dotyczące zastosowania tirzepatydu w leczeniu nadwagi i otyłości. Trwają badania kliniczne II fazy dotyczące dwóch podwójnych agonistów receptorów GLP-1 i glukagonu: kotadutydu (cotadutide) i BI 456906.

Podsumowanie
Analogi GLP-1 to nowoczesne leki przeciwcukrzycowe, które zajmują ważne miejsce w terapii pacjentów z cukrzycą typu 2. W przyszłości możemy się spodziewać dynamicznego rozwoju tej grupy leków, nowych wskazań oraz poszerzenia dostępu do tej opcji terapeutycznej.

Tekst opublikowano w „Kurierze Medycznym” 4/2020. Czasopismo można zamówić na stronie: www.termedia.pl/km/prenumerata.

Przeczytaj także: „Kongres ADA – jak jeszcze lepiej leczyć chorych na cukrzycę”, „Długoterminowe planowanie ścieżki leczenia SM – różnorodność opcji terapeutycznych a wyzwania COVID-19” do obejrzenia w sieci.

Zachęcamy do polubienia profilu „Menedżera Zdrowia” na Facebooku: www.facebook.com/MenedzerZdrowia i obserwowania kont na Twitterze i LinkedInie: www.twitter.com/MenedzerZdrowia i www.linkedin.com/MenedzerZdrowia.
 
© 2020 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe