Wyślij
Udostępnij:
 
 
Fot. Tomasz Rytych/Agencja Gazeta

Prof. Konrad Rejdak o przełomowym sposobie leczenia miastenii

Autor: Monika Stelmach |Data: 09.01.2020
 
 
Po raz pierwszy na świecie lubelscy neurolodzy użyli kladrybiny we wskazaniu ciężkiej postaci miastenii. Okazało się, że terapia daje nadzieję na uwolnienie pacjentów od tej nieuleczalnej dotychczas choroby. O swoim odkryciu opowiada prof. Konrad Rejdak, kierownik Kliniki Neurologii Szpitala Klinicznego nr 4 w Lublinie, prezes elekt Polskiego Towarzystwa Neurologicznego.
Po publikacji w „European Journal of Neurology” waszymi badaniami zainteresował się cały neurologiczny świat, czego dowodem jest komentarz w czasopiśmie „Nature”. Zespół, któremu pan przewodniczy, pierwszy na świecie we wskazaniu miastenii gravis użył kladrybiny - substancji znanej od 30 lat, stosowanej m.in. w leczeniu SM.
- Rzeczywiście, cząsteczka jest znana od dawna. Udział w jej wynalezieniu i badaniach nad zastosowaniem mają polscy naukowcy. Kladrybina została zsyntetyzowana w Stanach Zjednoczonych w 1972 roku. Substancja ta początkowo nie zyskała zainteresowania środowiska lekarskiego. Synteza cząsteczki była bardzo trudna i droga. Polski chemik prof. Zygmunt Kazimerczuk opracował ją na nowo, uprościł i przywiózł do Polski. To dało podstawy, aby podjąć badania kliniczne z zastosowaniem leku u polskich pacjentów, najpierw z chorobami hematologicznymi, ale wkrótce również w stwardnieniu rozsianym. W obszarze SM wielki wkład wnieśli prof. Paweł Grieb oraz neurolodzy prof. Zbigniew Stelmasiak i prof. Andrzej Wajgt. Obecnie substancja czynna i zawierający ją lek Biodribin są produkowane przez Instytut Biotechnologii i Antybiotykόw w Warszawie.

Biorąc pod uwagę immunologiczne podłoże miastenii, uznałem, że zastosowanie kladrybiny może przynieść efekty w leczeniu tej choroby. Nasze badania trwały kilka lat i dotyczyły kilkunastoosobowej grupy pacjentów, ale faktycznie wzbudziły duże zainteresowanie. Tuż po publikacji napłynęły liczne komentarze i pytania z całego świata. Naszą pracę opisało medyczne „Nature” podkreślając, że wyniki są bardzo ciekawe, a lek jest obiecujący w zastosowaniu u chorych, u których mamy dziś duże trudności terapeutyczne.

Od lat poszukiwana jest przyczyna miastenii gravis. Czy dziś wiemy więcej o etiopatogenezie?
- Wciąż nie w pełni udało się nam poznać patogenezę. Wiemy, że to choroba obwodowego układu nerwowego, w której zaburzone jest działanie układu immunologicznego. Limfocyty produkują przeciwciała skierowane przeciwko własnym strukturom, które uszkadzają receptory dla neuroprzekaźnika – acetylocholiny w złączu nerwowo-miesniowym. W efekcie dochodzi do zaburzeń w przekazywaniu impulsów zakończeń nerwów ruchowych do mięśni. Charakterystycznym objawem jest apokamnoza, czyli nużliwość mięśni w trakcie powtarzalnych czynności, kiedy zaczyna wygasać siła mięśniowa, opadają powieki, występują zaburzenia mięśni twarzy, problemy z mówieniem, dwojenie widzenia. Obraz kliniczny choroby jest zmienny, objawy mogą częściowo ustępować i nasilać się. Bardzo często choroba przechodzi w postać uogólnioną, a wtedy osłabienie mięśni roztacza się na poszczególne grupy mięśniowe, szczególnie kończyny i pojawiają się trudności z chodzeniem. Przełomy miasteniczne, kiedy nużliwość nasila się, uniemożliwiają poruszanie się, a nawet oddychanie, co grozi śmiercią. Dlatego tak ważne jest zdiagnozowanie choroby i włączenia leczenia.

A epidemiologia?
- Szacuje się, że w Polsce jest około 10 tys. pacjentów. Choroba może zacząć się w każdym wieku, są przypadki miastenii wrodzonej u dzieci, wywołanej zaburzeniami w budowie receptorów mięśni, co ma uwarunkowanie genetyczne. Najczęściej mówimy jednak o podłożu autoimmunologicznym, indukowanym uwarunkowaniami środowiskowymi, m.in. ekspozycją na zanieczyszczeniami i inne bliżej nieokreślone czynniki. Obserwujemy zwiększoną zachorowalność w każdym wieku ale, ostatnio zwraca się uwagę na wzrost zachorowań u osób starszych. Chorych przybywa z powodu wydłużenia średniej życia populacji ogólnej. Dzięki lepszej wykrywalności i opiece na pacjentem znacznie poprawiły się parametry przeżywalności, ale nadal jest groźna w skutkach. Po diagnozie często to choroba na resztę życia, która znacznie obniża jego jakość, a może też prowadzić do śmierci. Wiąże się z koniecznością długoletniego leczenia, co dodatkowo osłabia układ odpornościowy i powoduje skutki uboczne farmakoterapii.

Jakie mamy dziś metody leczenia miastenii?
- Zasadniczo stosowane są dwa kierunki terapii. Jeden to leczenie objawowe, z użyciem inhibitorów cholinesterazy, czyli enzymu rozkładającego acetylocholinę. Leki te stanowią pierwszą linię postępowania. Cząsteczka nie prowadzi jednak do zatrzymania procesu chorobowego, a jedynie poprawia funkcję mięśni. Może też wywoływać przełom cholinergiczny, czyli zatrucie lakami. Dlatego bardzo ważne jest równoległe stosowanie supresji hamującej działanie układu immunologicznego.

Jako leki z wyboru stosowane są sterydy. Niestety powodują liczne działania uboczne. Większość pacjentów musi przerywać leczenie z powodu nadciśnienia, nadwagi, cukrzycy, zaburzenia gojenia ran czy osteoporozy. Dlatego od lat trwają poszukiwania nowych, bardziej skutecznych i bezpiecznych opcji terapeutycznych.

Z różnym sukcesem prowadzone były badania nad azotriopryną, endoksanem, metotreksatem, cyklosporyną czy mykofenolanem mofetylu. Analizy kliniczne nie dostarczyły jednak dowodów klasy pierwszej dotyczących ich skuteczności. Mimo to weszły do praktyki bazując na kazuistyce i małych badaniach klinicznych. W przypadku tych leków efekt kliniczny pojawia się późno, po kilku miesiącach stosowania. Dlatego zwykle lekarze decydują się na połączenie terapii sterydowej z lekami immunosupresyjnymi. Dużym problemem są jednak powikłania, a jednocześnie rzadko osiąga się spodziewane efekty kliniczne, czyli pełną remisję choroby.

W ostatnim czasie podjęto próby z użyciem leków nowej generacji - przeciwciał monoklonalnych.
- Przeciwciała monoklonalne działają w sposób wybiórczy na elementy układu odpornościowego. Leczenie to zalicza się do terapii ratunkowej, w bardzo opornych przypadkach miastenii. Mimo, że po raz kolejny nie uzyskano pierwszorzędowych punktów końcowych w badaniu klinicznym a jedynie w analizach dodatkowych, gdzie pewne podgrupy pacjentów odpowiadały na leczenie, co było podstawą rejestracji. Druga wada to konieczność ciągłego podawania tych leków, ponieważ odstawienie grozi efektem odbicia, czyli ciężkim nawrotem objawów. A koszty leczenia są bardzo wysokie.

Jakie są optymalne cele terapeutyczne?
- Obecnie celem terapii jest uzyskanie możliwe długiego czasu remisji. Natomiast ideałem byłoby przebudowa układu immunologicznego, uwolnienie pacjenta od patologicznego mechanizmu, wówczas można by mówić o „wyleczeniu”, ale na razie jest to niemożliwe w przypadku miastenii gravis.

Na czym polega koncepcja leczenia, nad którą pan pracuje?
- Lek w sposób wybiórczy eliminuje limfocyty B i limfocyty T, tym samym uwalnia pacjenta od mechanizmu choroby. Kladrybina jest syntetycznym analogiem deoksyadenozyny, a wiec nukleozydu purynowego wchodzącego w skład DNA. Ma wybiorcze działanie w stosunku do limfocytów ze względu na specyficzne proporcje enzymów aktywujących (kinazy), do tych które degradują nukleozyd (deaminaza adenozynowa) w komórce. Przy czym lek wnika do limfocytόw zarówno ulegających podziałom oraz tych w fazie spoczynkowej. W pierwszym etapie dochodzi do zburzenia funkcji komórek, dlatego uzyskuje się wczesny efekt terapeutyczny. Potem eliminujemy nieprawidłowe limfocyty.

Ważne jest to, że nie obserwuje się toksyczności w stosunku do innych komórek organizmu. Możemy więc mówić o selektywnym mechanizmie eliminowania nieprawidłowych limfocytów. W kolejnej fazie dochodzi do odbudowy komórek, które wykazują inne właściwości, co jest istotne dla efektu terapeutycznego oraz dla przywrócenia prawidłowej odporności u pacjenta. Mówi się o efekcie rekonstytucji immunologicznej, czyli odbudowie układu immunologicznego, gdzie limfocyty nie atakują własnego organizmu. Dlatego możliwe jest podawanie tylko cykli leczenia, bez konieczności terapii przewlekłej. Jak długo utrzymuje się ten efekt, będzie przedmiotem dalszych badań u pacjentów z miastenią. Niemniej pamiętajmy, że cząsteczka nie jest nowa i sporo o niej wiemy.

Co możemy powiedzieć o skuteczności tego leku w terapii miastenii gravis?
- Uzyskaliśmy dość wysoką skuteczność. Stosując nawet bardzo małe dawki, czyli podając jeden cykl terapii, można uzyskać dość długą remisję choroby. Dwu – trzydniowe cykle lecznicze pozwalają uwolnić pacjenta od objawów na całe miesiące. Oczywiście to nie jest lek, który rozwiąże wszystkie problemy związane z leczeniem tej choroby, ale z pewnością niesie nadzieję na to, że będzie jedną ze skuteczniejszych opcji terapeutycznych. Daje bardzo obiecująca efekty jako terapia ratunkowa, ale też u osób z nowo rozpoznaną chorobą, ponieważ uwalnia pacjenta od konieczności wieloletniej terapii. Pamiętajmy, że długoletni proces miastenii i leczenia immunosupresyjnego prowadzi do nieodwracalnych skutków w zakresie złącza nerwowo-mięśniowego, a tym samym osłabia się efekt terapeutyczny. Mamy nadzieję, że opracowany przez nas sposób leczenia będzie zapobiegał skutkom eskalacji choroby trwającej latami.

Na ile znany jest profil bezpieczeństwa?
- Mamy dość dobrze określony profil bezpieczeństwa, ponieważ klatrybina jest stosowana w terapii innych chorób. Każdy lek immunosupresyjny obniża odporność. Dlatego należy zachować środki bezpieczeństwa i wykluczyć takie choroby jak gruźlica, AIDS, i inne aktywne infekcje wirusowe. Ważne jest też przeprowadzenie diagnostyki w kierunku nowotworów, ponieważ ta grupa leków niesie pewne ryzyko nowotworzenia. Kladrybina po latach obserwacji okazała się bardziej bezpieczna w tym zakresie dawkowania w porównaniu z innymi lekami stosowanymi w chorobach immunologicznych. Nie obserwuje się wpływu na inne układy komórkowe, co zwiększa bezpieczeństwo stosowania kuracji.

Co dalej z waszym odkryciem?
- Optymalnym scenariuszem byłaby rejestracja i dopuszczenie leku do praktyki klinicznej we wskazaniu miastenii gravis. Marzyłbym o możliwości przeprowadzenia badań klinicznych, które pozwoliłyby opracować protokół leczenia, czyli dobrać odpowiednio dawkę i sposób podawania. Na badania kliniczne, spełniające kryteria agencji rejestracyjnych, potrzebujemy około 30 mln zł. Złożyliśmy wniosek o grant w konkursie Agencji Badań Medycznych. Projekt ma charakter badań niekomercyjnych, ale zgromadzenie doświadczeń i wyników z badania fazy trzeciej będzie z pewnością podstawą do dalszych etapów komercjalizacji leku w przyszłości.

Prof. Konrad Rejdak jest przewodniczącym Komitetu Naukowego konferencji „Wyzwania w neurologii. Jak skutecznie leczyć ból i stan zapalny?”, która odbędzie się 27 – 28 lutego br. w Warszawie. Więcej o informacji o wydarzeniu na stronie internetowej: www.termedia.pl/Konferencja-Wyzwania-w-Neurologii-Jak-Intro,1130,7995.html.

Przeczytaj także: „Prof. Rejdak: Neurologia powinna być priorytetem dla Ministerstwa Zdrowia” i „Profesorowie Sławek i Rejdak: Zdrowie powinno być priorytetem ponad podziałami”.

Zachęcamy do polubienia profilu „Menedżera Zdrowia” na Facebooku: www.facebook.com/MenedzerZdrowia i obserwowania kont na Twitterze i LinkedInie: www.twitter.com/MenedzerZdrowia i www.linkedin.com/MenedzerZdrowia.
 
© 2020 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe