eISSN: 2081-2833
ISSN: 2081-0016
Medycyna Paliatywna/Palliative Medicine
Current issue Archive About the journal Editorial board Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors
1/2019
vol. 11
 
Share:
Share:
more
 
 
Review paper

A new look on vitamin D – role in oncological disorders

Eleonora Mess, Wiktoria Pająk, Maciej Ornat

Medycyna Paliatywna 2019; 11(1): 21–26
Online publish date: 2019/03/25
Article file
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

WSTĘP

Związki z grupy witaminy D należą do substancji organicznych rozpuszczalnych w tłuszczach o budowie sekosteroidowej. Ich ogólny wzór sumaryczny to C28H43OH. Łańcuch boczny witaminy D2 posiada dodatkową grupę metylową oraz wiązanie podwójne, które nie są obecne w postaci D3 (1,25(OH)2D3) [1, 2].
Budowę chemiczną witaminy D opisał niemiecki chemik Adolf Windaus. W 1932 r. otrzymał on z ergosterolu substancję, którą nazwał witaminą D2. W dalszych badaniach naukowiec ustalił, iż istnieje jeszcze jeden związek, wywodzący się z 7-dehydrocholesterolu. Nazwano go witaminą D3. W 1936 r. wykazano, że naturalna witamina D wyizolowana z tranu ma budowę identyczną ze strukturą witaminy D3 postulowaną przez Windausa [3]. Pierwszy preparat witaminy D, otrzymany syntetycznie przez naukowców firmy farmaceutycznej Merck, trafił do aptek w 1937 r. pod nazwą handlową Vigantol [1].
W latach 70. XX w. wyizolowano aktywne metabolity witaminy D w organizmie człowieka, a także odkryto powiązanie omawianego związku z układem hormonalnym oraz jego wpływ na gospodarkę wapniową. W kolejnej dekadzie Holick i wsp. udowodnili pozytywny wpływ miejscowego zastosowania witaminy D na proces leczenia łuszczycy [1].
Receptory dla witaminy D znajdują się w wielu tkankach i narządach, w związku z czym wykazuje ona działanie plejotropowe, wpływając na funkcjonowanie całego organizmu, a także modulując przebieg wielu chorób. Badania ostatnich lat ujawniły nowe, nieznane dotąd funkcje witaminy D w organizmie człowieka, wykraczające poza klasyczne działanie przeciwkrzywicze. Eksperymentalne i epidemiologiczne badania sugerują ochronną rolę witaminy D w kancerogenezie, ale dowody są niejednoznaczne. Krążące stężenia 25-hydroksywitaminy D (1,25(OH)2D3) minimalizujące ryzyko nie są znane. Zalecenia dotyczące suplementacji witaminą D opracowane przez Instytut Medycyny (Institute of Medicine – IOM) opierają się wyłącznie na stanie zdrowia kości.
Obecnie chorzy w zaawansowanym stadium choroby nowotworowej bardzo często pytają o możliwość poprawy ogólnego samopoczucia przez stosowanie witaminy D. Celem niniejszej pracy jest przegląd aktualnego piśmiennictwa dotyczącego wpływu witaminy D na występowanie i przebieg chorób nowotworowych w różnych populacjach.

METABOLIZM WITAMINY D

Witamina D występuje w dwóch postaciach. Witamina D2, zwana ergokalcyferolem, jest formą obecną w organizmach roślin i grzybów, natomiast witamina D3, zwana cholekalcyferolem, jest syntetyzowana przez organizmy zwierząt, w tym także człowieka [4].
Substratem do wytwarzania cholekalcyferolu jest 7-dehydrocholesterol (prowitamina D). Związek ten jest obecny w keratynocytach warstwy rozrodczej naskórka i w fibroblastach skóry właściwej [2, 5]. Pod wpływem promieniowania UVB o długości fali 290–315 nm (charakterystyczne dla światła słonecznego) i w obecności odpowiedniej reduktazy dochodzi do otwarcia pierścienia B i powstania nietrwałego związku – prewitaminy D. Ta z kolei w temperaturze skóry (ok. 25oC) ulega izomeryzacji do cholekalcyferolu, który zostaje uwolniony do krwi [2].
Biologicznie czynna forma witaminy D powstaje w skutek dwustopniowej hydroksylacji. Pierwsza z reakcji zachodzi w wątrobie w obecności mitochondrialnej 25-hydroksylazy, natomiast drugi etap – hydroksylacji cholekalcyferolu – zachodzi w kanalikach proksymalnych nerek z udziałem 1-hydroksylazy, w efekcie czego powstaje najbardziej czynna biologicznie forma witaminy D – 1,25(OH)2D3 (kalcytriol) [2, 5]. Aktywacja enzymu jest regulowana poprzez obniżenie stężenia kalcytriolu oraz takie substancje, jak: tyroksyna, kortyzol, prolaktyna, insulina, estrogeny, androgeny, somatostatyna, a także przez stany kliniczne: hipokalcemię, hipofosfatemię i zwiększone stężenie parathormonu. W przebiegu reakcji powstaje również inna substancja, 24,25(OH)2D3, jednak nie wykazuje ona znaczącej aktywności biologicznej w organizmie i jest początkowym substratem procesów katabolizmu witaminy D [2, 5].
Enzym 1-hydroksylaza, poza nerkami, jest obecny też w innych tkankach i narządach: gruczole sterczowym, gruczołach sutkowych, makrofagach, przytarczycach, łożysku, jelicie grubym, komórkach  trzustki, płucach, mięśniówce gładkiej naczyń, komórkach nowotworowych. Kalcytriol syntetyzowany w wymienionych wyżej lokalizacjach pełni rolę autokrynnego i parakrynnego regulatora funkcji fizjologicznych danych tkanek i narządów. Ponadto wykazano, że może mieć udział w ekspresji ponad 200 genów [2, 4].

OGÓLNY MECHANIZM DZIAŁANIA

Kalcytriol oddziałuje na komórki organizmu za pomocą dwóch mechanizmów: genomowego i poza­genomowego [6].
Pierwszy z nich jest związany z receptorem jądrowym witaminy D (vitamin D receptor – VDR). Jego zadaniem jest aktywacja liganda w procesie regulacji ekspresji genów. Połączenie VDR z 1,25(OH)2D3 powoduje heterodimeryzację z receptorem dla retinoidu X (retinoid X receptor – RXR) i związanie z promotorem genu docelowego (vitamin D responsive elements – VDRE). Po przyłączeniu białek koaktywujących i korepresorowych dochodzi do powstania preinicjacyjnego kompleksu transkrypcyjnego [5, 7]. Wykazano, że receptory VDR są obecne w ponad 30 tkankach i narządach ludzkiego organizmu [8]. Należą do nich zarówno obszary związane z gospodarką mineralną organizmu (nerka, jelito cienkie, kości, przytarczyca), jak i niepełniące funkcji regulacyjnych w tym obszarze (skóra, jelito grube, mózg, mięśnie szkieletowe, prostata, sutek) [6]. Odpowiedź na działanie kalcytriolu na poziomie genomowym jest opóźniona i pojawia się po czasie liczonym w godzinach lub dniach [2].
Pozagenomowy mechanizm działania witaminy D wykorzystuje receptory obecne w błonach komórkowych. Odpowiedzi tego typu są szybkie (sekundy lub minuty), a ich rodzaj zależy od docelowego narządu, gdyż kalcytriol powoduje aktywację różnych szlaków sygnałowych [2, 9].
Postuluje się, że receptory zlokalizowane w komórce i cząsteczki liganda mogą zmieniać konformację i powodować zarówno szybką, jak i opóźnioną reakcję [8].

WITAMINA D A CHOROBY NOWOTWOROWE

Wyniki wielu badań sugerują istnienie związku między stężeniem witaminy D w organizmie a występowaniem i przebiegiem chorób nowotworowych. Już w 1982 r. Tanaka i wsp. zaobserwowali, że kalcytriol wykazuje działanie antyproliferacyjne względem komórek linii białaczkowych HL-60 i stymuluje proces ich różnicowania [10]. Z czasem pojawiały się podobne doniesienia dotyczące linii komórkowych nowotworów sutka, jelita grubego, prostaty, płuc oraz skóry. Autorzy tych doniesień wskazywali również na obecność receptora VDR w badanych komórkach [6].
Postulowanymi mechanizmami przeciwnowotworowego działania witaminy D są przede wszystkim procesy hamowania proliferacji, aktywacji apoptozy oraz zatrzymywania angiogenezy [6].
W badaniach na komórkach linii LNCaP (lymph node, carcinoma, prostate) oraz U937 (komórki białaczkowe) stwierdzono, że kalcytriol w połączeniu z receptorem VDR wiąże się z miejscem regulatorowym w rejonie promotora genu p21, stymulując jego ekspresję. Na skutek tego procesu dochodzi do zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G1, gdyż zahamowane zostają kinazy CDK i nie następuje katalizowana przez nie fosforylacja białka Rb, odpowiedzialnego za uwalnianie czynników transkrypcyjnych aktywujących ekspresję genów związanych z postępem cyklu komórkowego [6, 11, 12]. Innym białkiem o podobnych do p21 cechach jest białko p27, które również pełni rolę inhibitora CDK [6]. Na mysich embrionalnych fibroblastach wykazano, że brak genu kodującego wyżej wspomnianą proteinę powoduje upośledzenie antyproliferacyjnego działania witaminy D [13]. Wyniki innych badań wskazują jednak, że brak fosforylacji białka Rb nie jest jedynym mechanizmem hamującego namnażanie się komórek działania omawianej witaminy, ponieważ usunięcie kodującego je genu nie powodowało zatrzymania proliferacji [14]. Verlinden i wsp. [14] sugerują, że pochodne witaminy D3 wykazują działanie w kierunku całej grupy białek retinoblastoma. Wykazali, iż po usunięciu genów odpowiedzialnych za ekspresję należących do wspomnianej wyżej grupy białek p107 i p130 komórki nie były wrażliwe na antyproliferacyjne działanie kalcytriolu. Witamina D wpływa na cykl komórkowy również m.in. poprzez hamowanie sygnałów mitogennych przekazywanych przez czynniki wzrostu, np. EGF (nabłonkowy czynnik wzrostu; epidermal growth factor) oraz pobudzanie szlaków IGF-BP (białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu) i TGF- (transformujący czynnik wzrostu ; transforming growth factor ) [6].
1,25(OH)2D3 wykazuje także działanie hamujące aktywność prostaglandyn, które stymulują wzrost komórek zarówno w mechanizmie ograniczania ich syntezy, jak i inaktywacji tych, które zostały już wytworzone [15].
Antyproliferacyjne właściwości witaminy D obserwowano w odniesieniu do różnych rodzajów komórek nowotworowych. Moukayed i Grant wykazali, że pod wpływem witaminy D doszło do zahamowania cyklu komórkowego w fazie G0/G1 oraz zwiększenia ekspresji czynnika naprawy DNA, GADD45 na poziomie mRNA i białkowym w komórkach kolczystokomórkowego raka głowy i szyi SCC-25 [16]. Zatrzymanie proliferacji nastąpiło również w hodowli ludzkich komórek czerniaka złośliwego poddanych działaniu 1,25(OH)2D3 [17]. Zheng i wsp. na podstawie badań na modelu mysim wykazali, iż szlaki sygnałowe z udziałem receptora VDR biorą udział w zatrzymywaniu proliferacji w obrębie nowotworów jelita grubego [18].
Pobudzanie apoptozy przez kalcytriol zostało zaobserwowane w komórkach nowotworowych raka jelita grubego, raka sutka i raka gruczołu krokowego [19]. W liniach komórkowych przewlekłej białaczki limfatycznej i raka sutka stwierdzono aktywację apoptozy wskutek hamowania ekspresji protoonkogenu bcl-2 przez pochodne witaminy D [20, 21]. W drugim z wymienionych nowotworów wykazano wzrost ekspresji proapoptotycznego białka Bax pod wpływem kalcytriolu [22] oraz uwalnianie cytochromu c z mitochondriów w procesie niezależnym od kaspaz w obecności pochodnych witaminy D [19]. Mechanizm związany z cytochromem c zaobserwowano też w przypadku raka gruczołu krokowego [19].
Komórki nowotworowe wielu typów mają mechanizmy ograniczające antyproliferacyjne i proapoptotyczne działanie pochodnych witaminy D [6], takie jak:
ograniczanie wewnątrzkomórkowego stężenia kalcytriolu przez wzrost ekspresji genu CYP24 [23],
blokowanie interakcji i heterodimeryzacji VDR z RXR wskutek fosforylacji seryny w pozycji 260 drugiego z wymienionych receptorów [24],
zwiększenie syntezy korepresorów, np. SMRT (silencing mediator of retinoid and thyroid receptors; mediator receptora kwasu retinowego i receptora trójjodotyroniny) w raku prostaty [25].
Wspomniane wyżej oddziaływanie kalcytriolu na proliferację i apoptozę komórek nowotworowych ma miejsce w stężeniach nanomolowych, tymczasem 1,25(OH)2D3 występuje w surowicy krwi w ilościach mierzonych w pikomolach. Zaobserwowano jednak, że obwodowe 1--hydroksylazy są zdolne do lokalnego zwiększania stężenia aktywnego metabolitu witaminy D bez negatywnego wpływu na równowagę mineralną organizmu [1].
Bao i wsp. wykazali, że kalcytriol hamuje angiogenezę m.in. w nowotworze gruczołu krokowego poprzez zatrzymanie aktywacji ekspresji genu IL-8, koniecznej do pobudzenia procesu unaczynienia guza [26]. Inni autorzy wskazują również na ograniczenie wydzielania VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego; vascular endothelial growth factor), endoteliny 1 i transportera glukozy 1, będących także podstawowymi czynnikami dla angiogenezy [15]. W badaniach na myszach zaobserwowano, że u zwierząt pozbawionych receptora VDR dochodziło do wytworzenia naczyń krwionośnych o zwiększonej średnicy, wykazujących zdolność wnikania do guza nowotworowego [10].
W badaniach in vivo na zwierzęcych modelach nowotworów pęcherza i prostaty oraz in vitro na liniach komórkowych raka płuc i raka sutka wykazano zdolność kalcytriolu do zmniejszania inwazyjności nowotworów. Autorzy sugerują, że mechanizmami odpowiedzialnymi za ten efekt mogą być: wzrost ekspresji kadheryny E, spadek syntezy integryn 6 i 4 oraz hamowanie aktywności proteaz serynowych i metaloproteaz [27, 28].
Receptor VDR jest obecny w komórkach nowotworowych różnego rodzaju, a jego prawidłowa budowa i aktywność warunkują skuteczne działanie aktywnych metabolitów witaminy D [6]. Na przykładzie linii komórkowych raka sutka zaobserwowano, że stopień ekspresji genu kodującego VDR różnił się w zależności od stopnia zróżnicowania guza i był najniższy w najmniej zróżnicowanych komórkach [6]. W badaniu analizującym komórki potrójnie ujemnego raka sutka wykryto biomarker – jądrowe białko katepsynę L, którego zwiększone stężenie korelowało ujemnie z poziomem białka naprawczego 53BP1 w stanie niewystarczającej ekspresji receptora VDR [29].
Istnieje nowy model rozwoju nowotworów, uwzględniający rolę stężenia wapnia i witaminy D w patogenezie raka. Teoria ta nosi nazwę DINOMIT, co stanowi akronim słów opisujących 7 kolejnych etapów nowotworzenia. Autorzy powyższej hipotezy wskazują na rolę witaminy D w utrzymaniu spójności tkanek. Hipowitaminoza D miałaby prowadzić do upośledzenia sygnalizacji międzykomórkowej, co w konsekwencji powoduje zaburzenie mechanizmów wzajemnej kontroli w obrębie tkanki, predysponując do rozwoju nowotworu [30].
Badania epidemiologiczne przeprowadzone w ostatnich dziesięcioleciach dostarczyły wyników sugerujących istnienie związku o charakterze odwrotnej korelacji między szerokością geograficzną i stężeniem 1,25(OH)2D3 w surowicy krwi a zapadalnością na raka jelita grubego, gruczołu sutkowego, prostaty i jajnika [6]. Tę zależność potwierdzają wyniki badań eksperymentalnych na zwierzętach. Myszy bez niedoboru witaminy D ze wszczepionymi komórkami linii raka jelita grubego charakteryzowały się wytwarzaniem guzów o 40% mniejszych niż zwierzęta ze współistniejącą hipowitaminozą (1,25(OH)2D3 < 12,5 nmol/l) [31]. Doświadczenia na myszach pozbawionych receptora VDR wykazały zwiększenie ich podatności na nowotworzenie pod wpływem znanych kancerogenów, bez skłonności do spontanicznego rozwoju raka. Wyniki te sugerują, iż niewystarczające zaopatrzenie organizmu w witaminę D samo w sobie nie jest przyczyną powstawania nowotworów, a jedynie promuje ich rozwój w okolicznościach narażenia na czynniki kancerogenne [32]. Ikezaki i wsp. w badaniu na szczurach zaobserwowali wpływ pochodnej witaminy D – 24,25(OH)2D3 – na redukcję częstości występowania raka żołądka indukowanego przez MNNG u samców [33].
Kuryłowicz i wsp. przytaczają wyniki badań potwierdzających, że stężenie kalcydiolu w surowicy krwi większe niż 20 ng/ml obniża o 30–50% ryzyko rozwoju nowotworu jelita grubego i prostaty [6]. Wśród kobiet z nowotworem sutka oszacowano, że ryzyko zgonu w ciągu 15 lat było o 42% niższe u pacjentek ze stężeniem 1,25(OH)2D3 > 25 ng/ml w porównaniu z tymi z poziomem kalcydiolu < 20 ng/ml [1]. W odniesieniu do wyników badań z randomizacją stwierdzono, że wzrost stężenia kalcydiolu w surowicy krwi do stężenia 40–60 ng/ml mógłby każdego roku zapobiec wystąpieniu 49 000 nowych przypadków raka jelita grubego oraz 58 000 raka piersi, a także obniżyć o 25% liczbę zgonów spowodowanych tymi chorobami tylko w samych Stanach Zjednoczonych i Kanadzie [30].
Wyniki badań epidemiologicznych prowadzonych w Stanach Zjednoczonych wskazują na istnienie odwrotnej korelacji pomiędzy stopniem ekspozycji na promieniowanie UVB a zapadalnością na raka jelita grubego, żołądka, płuc i sutka, niezależnie od obecności innych czynników ryzyka [34]. Mutlu i wsp. [35] porównali ze sobą pacjentki z rakiem piersi pochodzące z dwóch regionów Turcji, różniących się stopniem nasłonecznienia (bardziej nasłoneczniona Antalya i stosunkowo chłodniejszy Kayseri). Wykazano znacząco wyższą obecność receptora progesteronowego u kobiet z regionu Kayseri. W odniesieniu do receptora estrogenowego nie zaobserwowano istotnych różnic. Uznano, że rokowanie było znacznie lepsze wśród pacjentek mieszkających na bardziej nasłonecznionym obszarze. Istnieją doniesienia sugerujące dłuższą przeżywalność pacjentów z rakiem sutka, prostaty i jelita grubego zdiagnozowanych w okresie letnio-jesiennym w porównaniu z osobami, które zachorowały na nowotwór w zimie i na wiosnę [36]. Związku między stężeniem metabolitów witaminy D w organizmie a zapadalnością na raka piersi nie stwierdzono w dużym norweskim badaniu kohortowym, w którym przez 10 lat obserwowano 41 811 kobiet w wieku 40–70 lat, biorąc pod uwagę takie czynniki, jak promieniowanie UV, nasłonecznienie, częstość opalania się i korzystania z solarium, a także podaż witaminy D w diecie i w postaci suplementów [37].
Lappe i wsp. w badaniu z randomizacją z udziałem 1179 kobiet po menopauzie wykazali skuteczność suplementacji wapniem i witaminą D w obniżaniu ryzyka wystąpienia jakiejkolwiek choroby nowotworowej o 60–70%. Działanie to zaobserwowali po 4 latach podawania pacjentkom 1100 IU witaminy D i 1400–1500 mg wapnia na dobę [38]. Istnieją także doniesienia o skuteczności suplementacji witaminą D we wczesnych stadiach gruczolakoraka płuc i wydłużeniu czasu przeżycia bez nawrotów w porównaniu z grupą kontrolną nieotrzymującą suplementacji witaminą D [39].
Wykorzystanie dużych dawek witaminy D w monoterapii chorób nowotworowych jest ograniczone przez jej działanie kalcemiczne, dlatego znajduje ona zastosowanie głównie jako jeden ze składników terapii łączonej [6]. Wykazano istnienie pozytywnych interakcji między metabolitami witaminy D a niektórymi lekami stosowanymi w leczeniu chorób rozrostowych, takimi jak: deksametazon, taksany, docetaksel, paklitaksel, tamoksyfen, retinoidy oraz pochodne platyny [6]. Beer i wsp. [40] przeprowadzili badanie z udziałem 37 mężczyzn z rakiem prostaty niewrażliwym na androgeny. Przez 6 kolejnych tygodni podawano im naprzemiennie w pierwszej dobie 0,5 µg kalcytriolu, a w drugiej 36 mg/m2 p.c. docetakselu. W tym okresie uczestnicy dostarczali z dietą 400–500 mg wapnia na dobę. Po 8 tygodniach od rozpoczęcia badania u 81% osób zaobserwowano znaczący spadek stężenia PSA. Odsetek ten był wyższy niż w grupie otrzymującej jedynie docetaksel. Analiza 7 mężczyzn z nowotworem prostaty w pilotażowym badaniu klinicznym wykazała, że suplementacja 1,25(OH)2D3 w stopniowo zwiększanych dawkach od 0,5 do 2,5 µg przez 6–15 miesięcy spowodowała u wszystkich spadek stężenia PSA, z czego u 6 osób była to wartość istotna statystycznie [40]. Zaobserwowano, iż podawanie analogów witaminy D może zwiększać radioczułość niektórych komórek nowotworowych, np. linii MCF-7 raka sutka i LNCaP raka prostaty [41, 42].

PODSUMOWANIE

Powszechność niedoborów witaminy D w odnie­sieniu do jej działania plejotropowego stanowi poważny problem kliniczny, również w populacji pacjentów onkologicznych.
Analizując licznie dostępne publikacje, można zaryzykować stwierdzenie, że oznaczanie stężenia 1,25(OH)2D3 w surowicy krwi powinno być zlecane profilaktycznie przez lekarzy pierwszego kontaktu, ponieważ w świetle aktualnej wiedzy niedobór kalcydiolu stanowi czynnik ryzyka rozwoju wielu chorób.
Konieczne są dalsze badania, które pozwolą ustalić najbardziej optymalne dawkowanie witaminy D dla poszczególnych grup ludności, w tym w leczeniu wspomagającym terapię chorób nowotworowych. Obecnie należy dążyć do upowszechniania wiedzy o konieczności prawidłowej podaży witaminy D z dietą oraz preparatami farmaceutycznymi w populacji ogólnej. Pracownicy służby zdrowia powinni informować pacjentów o zaleceniach dotyczących profilaktyki niedoborów witaminy D.

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

PIŚMIENNICTWO

1. Sajkowska J, Paradowska K. Wielokierunkowe działanie witaminy D. Biul Wydz Farm WUM 2014; 1: 1-6.
2. Tukaj C. Właściwy poziom witaminy D warunkiem zachowania zdrowia. Postepy Hig Med Dosw 2008; 62: 502-510.
3. Siemion I. Notatki chaotyczne. Od Jędrzeja Śniadeckiego do Adolfa Windausa, czyli krótka historia witaminy D. Wiad Chem 2003; 57: 777-787.
4. Napiórkowska L, Franek E. Rola oznaczania witaminy D w praktyce klinicznej. Chor Serca i Nacz 2009; 6: 203-210.
5. Tuchendler D, Bolanowski M. Sezonowość zmian stężeń witaminy D w organizmie człowieka. Endokr Otyłość Zab Przem Mat 2010; 6: 36-41.
6. Kuryłowicz A, Bednarczuk T, Nauman J. Wpływ niedoboru witaminy D na rozwój nowotworów i chorób autoimmunologicznych. Endokrynol Pol 2007; 58: 140-152.
7. Encyklopedia szkolna. Chemia. Krygowski T (red.). WSiP, Warszawa 2001.
8. Norman A. Minireview: vitamin D receptor: new assignments for an already busy receptor. Endocrinology 2006; 147: 5542-5548.
9. Losel R, Falkenstein E, Feuring M i wsp. Nongenomic steroid action: controversies, questions and answers. Physiol Rev 2003; 83: 965-1016.
10. Tanaka H, Abe E, Miyaura C i wsp. 1 alpha,25-Dihydroxycholecalciferol and a human myeloid leukaemia cell line (HL-60). Biochem J 1982; 204: 713-719.
11. Zhuang S, Burnstein K. Antiproliferative effect of 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 in human prostate cancer cell line LNCaP involves reduction of cyclin-dependent kinase 2 activity and persistent G1 accumulation. Endocrinology 1998; 139: 1197-1207.
12. Liu M, Lee M, Cohen M i wsp. Transcriptional activation of the Cdk inhibitor p21 by vitamin D3 leads to the induced differentiation of the myelomonocytic cell line U937. Genes Dev 1996; 10: 142-153.
13. Wade W, Willingham M, Koumenis C i wsp. p27Kip1 is essential for the antiproliferative action of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in primary, but not immortalized, mouse embryonic fibroblasts. J Biol Chem 2002; 277: 37301-37306.
14. Verlinden L, Eelen G, Van Hellemont R i wsp. 1 alpha, 25-Dihydroxyvitamin D(3)-induced down-regulation of the checkpoint proteins, Chk1 and Claspin, is mediated by the pocket proteins p107 and p130. J Steroid Biochem Mol Biol 2007; 103: 411-415.
15. Moreno J, Krishnan A, Peehl D i wsp. Mechanisms of vitamin D-mediated growth inhibition in prostate cancer cells: inhibition of the prostaglandin pathway. Anticancer Res 2006; 26: 2525-2530.
16. Moukayed M, Grant W. Molecular link between vitamin D and cancer prevention. Nutrients 2013; 5: 3993-4021.
17. Gruber B, Anuszewska E. Influence of vitamin D3 metabolites on cell proliferation and cytotoxicity of adriamycin in human normal and neoplastic cells. Toxicol In Vitro 2002; 16: 663-667.
18. Zheng W, Wong K, Zhang Z i wsp. Inactivation of the vitamin D receptor in APC(min/+) mice reveals a critical role for the vitamin D receptor in intestinal tumor growth. Int J Cancer 2012; 130: 10-19.
19. Beer T, Myrthue A. Calcitriol in cancer treatment: from the lab to the clinic. Mol Cancer Ther 2004; 3: 373-381.
20. Elstner E, Linker-Israeli M, Said J i wsp. 20-epi-vitamin D3 analogues: a novel class of potent inhibitors of proliferation and inducers of differentiation of human breast cancer cell lines. Cancer Res 1995; 55: 2822-2830.
21. Xu H, Tepper C, Jones J i wsp. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 protects HL60 cells against apoptosis but down-regulates the expression of the bcl-2 gene. Exp Cell Res 1993; 209: 367-374.
22. Flanagan L, Packman K, Juba B i wsp. Efficacy of Vitamin D compounds to modulate estrogen receptor negative breast cancer growth and invasion. J Steroid Biochem Mol Biol 2003; 84: 181-192.
23. Albertson D, Ylstra B, Segraves R i wsp. Quantitative mapping of amplicon structure by array CGH identifies CYP24 as a candidate oncogene. Nat Genet 2000; 25: 144-146.
24. Solomon C, Kremer R, White J i wsp. Vitamin D resistance in RAS-transformed keratinocytes: mechanism and reversal strategies. Radiat Res 2001; 155: 156-162.
25. Khanim F, Gommersall L, Wood V i wsp. Altered SMRT levels disrupt vitamin D3 receptor signalling in prostate cancer cells. Oncogene 2004; 23: 6712-6725.
26. Bao B, Yao J, Lee Y. 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 suppresses interleukin-8-mediated prostate cancer cell angiogenesis. Carcinogenesis 2006; 27: 1883-1893.
27. Hansen C, Frandsen T, Brunner N i wsp. 1 alpha,25-Dihydroxyvitamin D3 inhibits the invasive potential of human breast cancer cells in vitro. Clin Exp Metastasis 1994; 12: 195-202.
28. Young M, Ihm J, Lozano Y i wsp. Treating tumor-bearing mice with vitamin D3 diminishes tumor-induced myelopoiesis and associated immunosuppression, and reduces tumor metastasis and recurrence. Cancer Immunol Immunother 1995; 41: 37-45.
29. Gonzalo S. Novel roles of 1,25(OH)2D3 on DNA repair provide new strategies for breast cancer treatment. J Steroid Biochem Mol Biol 2014; 144: 59-64.
30. Garland C, Gorham E, Mohr S i wsp. Vitamin D for cancer prevention: global perspective. Ann Epidemiol 2009; 19: 468-483.
31. Tangpricha V, Spina C, Yao M i wsp. Vitamin D deficiency enhances the growth of MC-26 colon cancer xenografts in Balb/c mice. J Nutr 2005; 135: 2350-2354.
32. Welsh J. Vitamin D and breast cancer: insights from animal models. Am J Clin Nutr 2004; 80: 1721-1724.
33. Ikezaki S, Nishikawa A, Furukawa F i wsp. Chemopreventive effects of 24, 25(0H) D a vitamin D derivative on glandular stomach carcinogenesis induced in rats by N-methyl, N-nitroN-nitrosoguanidine and sodium chloride. Cancer Res 1996; 56: 2767-2770.
34. Grant W, Garland C. The association of solar ultraviolet B (UVB) with reducing risk of cancer: multifactorial ecologic analysis of geographic variation in age-adjusted cancer mortality rates. Anticancer Res 2006; 26: 2687-2699.
35. Mutlu H, Colak T, Ozdoğan M i wsp. The effect of seasonal differences on prognostic factors in Turkish patients with breast cancer. Eur J Cancer Prev 2011; 20: 475-477.
36. Robsahm T, Tretli S, Dahlback A i wsp. Vitamin D3 from sunlight may improve the prognosis of breast-, colon- and prostate cancer (Norway). Cancer Causes Control 2004; 15: 149-158.
37. Edvardsen K, Veierød M, Brustad M i wsp. Vitamin D-effective solar UV radiation, dietary vitamin D and breast cancer risk. Int J Cancer 2011; 128: 1425-1433.
38. Lappe J, Travers-Gustafson D, Davies K i wsp. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. Am J Clin Nutr 2007; 85: 1586-1591.
39. Akiba T, Morikawa T, Odaka M i wsp. Vitamin D Supplementation and Survival of Patients with Non-small Cell Lung Cancer: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Clin Cancer Res 2018; 24: 4089-4097.
40. Beer T, Eilers K, Garzotto M i wsp. Weekly high-dose calcitriol and docetaxel in metastatic androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 123-128.
41. Gross C, Stamey T, Hancock S i wsp. Treatment of early recurrent prostate cancer with 1,25-dihydroxyvitamin D3 (calcitriol). J Urol 1998; 159: 2035-2039.
42. Dunlap N, Schwartz G, Eads D i wsp. 1alpha,25-dihydroxyvitamin D(3) (calcitriol) and its analogue, 19-nor-1alpha, 25(OH)(2)D(2), potentiate the effects of ionizing radiation on human prostate cancer cells. Br J Cancer 2003; 89: 746-753.
Copyright: © 2019 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2019 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe