eISSN: 2084-9834
ISSN: 0034-6233
Reumatologia/Rheumatology
Bieżący numer Archiwum O czasopiśmie Suplementy Rada naukowa Bazy indeksacyjne Prenumerata Kontakt Zasady publikacji prac
NOWOŚĆ
Portal dla reumatologów!
www.ereumatologia.pl
SCImago Journal & Country Rank
 
3/2009
vol. 47
 
Poleć ten artykuł:
Udostępnij:
więcej
 
 
Artykuł przeglądowy

Czynniki genetyczne w patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów

Magdalena Ostanek
,
Andrzej Ciechanowicz

Reumatologia 2009; 47, 3: 143–150
Data publikacji online: 2009/08/11
Plik artykułu:
- Czynniki genetyczne.pdf  [0.10 MB]
Pobierz cytowanie
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą chorobą zapalną, przejawiającą się przede wszystkim zajęciem układu ruchu, ale w jej przebiegu obserwuje się również objawy pozastawowe typowe dla innych układowych chorób tkanki łącznej, takie jak: stany gorączkowe, utrata masy ciała, układowe zapalenie naczyń, niedokrwistość. Przebieg RZS może być bardzo różny, od postaci łagodnych, w których następują długotrwałe remisje i powolna destrukcja stawów, do postaci bardzo ciężkich, agresywnych, opornych na leczenie, szybko doprowadzających do ciężkiego kalectwa, a nawet śmierci. Choroba ma przebieg postępujący i nieleczona nieuchronnie doprowadza do inwalidztwa. Na RZS w dużym odsetku przypadków chorują ludzie młodzi; kobiety chorują 4-krotnie częściej niż mężczyźni. Wyniki dotychczasowych badań dowodzą, że RZS rozwija się na podłożu nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej na nieznany antygen i występuje u chorych predysponowanych genetycznie.
Istnieje wiele przesłanek przemawiających za genetycznymi uwarunkowaniami RZS. Dowodzą tego rodzinne występowanie choroby, jak również wyniki badań, które wykazują związek RZS z występowaniem pewnych antygenów, w tym zgodności tkankowej klasy II (HLA II).
W 1996 r. pod podłogą włoskiego kościoła w miejscowości Arezzo odkryto mumię kobiety w wieku 50–55 lat. Od ułożonych na jej ciele dwóch czarnych, długich warkoczy nazwano ją Braids Lady. Kobieta zmarła pod koniec XVI w. Wstępne obserwacje pozwalały przypuszczać, że chorowała na RZS, co potwierdziły późniejsze badania [1]. Fontecchio i wsp. wykazali, że kobieta jest nosicielką allelu HLA-DRB*0101 predysponującego ją do tej choroby [2].
Przed ok. 30 laty Stastny udokumentował związek pomiędzy HLA-DRB1*04 i RZS. Późniejsze badania wykazały, że nie jeden, a różne allele HLA-DRB1 (*0101, *0401, *0404, *0405, *0408) współistnieją z RZS. Badania lokalizacji HLA-DR wykazały występowanie wspólnego epitopu (shared epitope – SE) w pozycji 70-74 (QKRAA lub QRRAA) w regionie łańcucha DRB1 [3].
HLA
Główny kompleks zgodności tkankowej (human leukocyte antigens – HLA) jest zlokalizowany na chromosomie 6. Wiele badań i związanych z nimi publikacji wykazało związek pomiędzy allelami HLA-DRB1 (DRB1*0401, *0404, *0405, *0408, *0101) a podatnością na zachorowanie i przebiegiem reumatoidalnego zapalenia stawów. HLA-DRB1 odgrywa istotną rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej poprzez wiązanie i prezentację określonych peptydów, co może mieć działanie ochronne lub predysponujące do rozwoju RZS.
Nie ulega wątpliwości, że oprócz czynników genetycznych na rozwój RZS wpływają również liczne czynniki środowiskowe, np. hormony i inne. Hellier i wsp. przeprowadzili badanie mające na celu określenie istotności wpływu genów HLA-DRB1 na podatność i przebieg choroby u młodych i starszych chorych na RZS. Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w dystrybucji genotypu HLA-DRB1 pomiędzy obiema grupami chorych ani w obrazie klinicznym RZS, ani w występowaniu objawów pozastawowych RZS i czynnika reumatoidalnego. Zaobserwowano natomiast słabszy związek alleli HLA-DRB1*04 z występowaniem RZS u starszych chorych w porównaniu z młodszymi. Sugeruje to mniejsze znaczenie tych genów w zapadalności na RZS w starszym wieku [4].
Podjęto próbę oceny związku czynników środowiskowych i ekspresji SE HLA-DRB1. Linn-Parker i wsp. zbadali wpływ palenia papierosów jako czynnika ryzyka występowania przeciwciał przeciw cytrulinowanemu białku P (aCCP) u pacjentów z różnym typem zapalenia stawów mających allele SE genu HLA-DRB1. Wykazano, że ekspozycja na tytoń zwiększa ryzyko występowania aCCP u pacjentów chorych na RZS mających SE. Takiego zjawiska nie obserwowano u chorych na inne niezróżnicowane zapalenia stawów [5].
Turesson i wsp. badali genotypy HLA-DRB1 oraz HLA-DQB1 u pacjentów, u których występowały objawy pozastawowe w przebiegu RZS w porównaniu z grupą chorych na RZS bez takich objawów. Nie obserwowano różnic w ogólnej dystrybucji HLA-DRB1 i HLA-DQB1 pomiędzy obiema grupami. HLA-DRB1*0401 i homozygotyczność 0401/0401 wyraźnie częściej występowały u chorych z zespołem Felty. Nie stwierdzono istotnego statystycznie związku objawów pozastawowych z poszczególnymi allelami, natomiast związek objawów pozastawowych z podwójnym genotypem HLA-DRB1*0401 SE. Potwierdza to wpływ wspólnego epitopu na rozwój i przebieg RZS [6].
W innych badaniach, przeprowadzonych na populacji tureckiej, wykazano związek alleli HLA-DRB1, zwłaszcza HLA-DRB1*04, z podatnością na RZS. Nie potwierdzono jednak związku HLA-DRB1 z obecnością czynnika reumatoidalnego, występowaniem objawów pozastawowych i zaawansowaniem zmian radiologicznych [7].
Zdaniem wielu badaczy występowanie antygenów HLA klasy II u chorych na RZS jest ściśle związane z progresją choroby i destrukcją stawów. Antygeny takie mogłyby być skuteczniejsze w indukcji i tworzeniu autoreaktywnych limfocytów T prezentujących antygen, co wpływa na rozwój i przebieg choroby. Lard i wsp. zbadali, czy wczesne i agresywne leczenie pacjentów chorujących na RZS może modyfikować tę zależność. Otrzymane dane potwierdziły, że wczesne i agresywne leczenie lekami modyfikującymi przebieg choroby wpływa na powiązanie alleli HLA klasy II z postępem uszkodzenia stawów [8].
PTPN22
Tranzycja C(-1858)T (R620W) genu PTPN22 (1p13) kodującego limfoidalną fosfatazę tyrozynową (lymphoid protein tyrosine phosphatase – Lyp), która należy do rodziny białkowych fosfataz tyrozynowych (protein tyrosine phosphatase – PTP), wiąże się z nieprawidłową regulacją aktywacji komórek T [9].
Polimorfizm 1858C/T genu PTPN22 jest wiązany z kilkoma chorobami autoimmunologicznymi. Bottini i wsp. w przeprowadzonych badaniach wykazali, że polimorfizm pojedynczego nukleotydu (single nucleotide polymorphism – SNP) genu PTPN22 ma związek z zachorowalnością na cukrzycę typu 1 [10]. Smyth i wsp. wykazali, że SNP 1858C/T wiąże się nie tylko ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na cukrzycę typu 1, ale również może być czynnikiem ryzyka występowania choroby Gravesa-Basedowa [11]. Badania przeprowadzone przez Kaufmana i wsp. wykazały, że allel 1858T wiąże się z rodzinnym występowaniem tocznia rumieniowatego układowego (TRU), ale nie ze sporadycznym występowaniem tej choroby [12]. Inną chorobą, z którą wiązany jest wspomniany polimorfizm, jest ziarniniak Wegenera [13].
Badania związku tego polimorfizmu z zachorowalnością na reumatoidalne zapalenie stawów wypadają różnie, w zależności od badanej populacji.
Lie i wsp., prowadząc badania w grupie norweskich chorych na RZS, wykazali, że allel T nie tylko odgrywa rolę w zachorowaniach na RZS, ale również może mieć związek z szybką progresją choroby. Postęp destrukcji układu kostnego w ciągu roku był znacznie większy u chorych z wariantem 1858T PTPN22 w porównaniu z pacjentami niemającymi takiego wariantu. Dokonując odrębnej analizy, badacze odkryli, że chorzy mający wspólny epitop oraz tranzycję 1858C/T w obrębie PTPN22 charakteryzowali się szybszym tempem destrukcji układu kostnego niż pacjenci z SE bez mutacji w genie PTPN22 [14].
Johansson i wsp. wykazali związek wariantu 1858T z występowaniem przeciwciał skierowanych przeciw cytrulinowanym peptydom (aCCP), ale nie z obecnością czynnika reumatoidalnego (RF). Zaobserwowano, że ryzyko rozwoju RZS u chorych z wariantem PTPN22 1858T wraz z obecnością aCCP było znacznie większe niż w przypadku kombinacji wariantu 1858T i HLA-SE. Autorzy sugerują, że wariant PTPN22 1858T może być markerem RZS, które rozwinie się w przyszłości. Szacuje się, że współistnienie PTPN22 1858T i aCCP charakteryzuje się 100-procentową swoistością dla rozpoznania RZS w przyszłości [15]. Późniejsze badania Kekkonen i Johanssona potwierdziły, że nosicielstwo wariantu T (CT lub TT) w PTPN22 w połączeniu z obecnością przeciwciał aCCP wyraźnie zwiększa ryzyko rozwoju RZS [16].
Badania Källberga i wsp. potwierdziły wyraźny związek pomiędzy dwoma genetycznymi polimorfizmami HLA-DRB1 SE i PTPN22 R620W a rozwojem RZS z obecnością aCCP. Innym ważnym wynikiem przeprowadzonych obserwacji było wykrycie braku związku między paleniem papierosów a obecnością allelu T w PTPN22. Współistnienie wariantu 1858T z RZS było ograniczone tylko do seropozytywnych postaci choroby. Odrębne występowanie obu tych czynników niezależnie współistnieje z chorobą, która występuje w młodszym wieku, natomiast jednoczesne występowanie obu tych czynników skutkuje jeszcze wcześniejszym wystąpieniem choroby. Palenie papierosów stanowiło czynnik ryzyka dla RZS niezależny od wariantu 1858T i obecności aCCP [17].
Ogromnie ważnym problemem, być może uwarunkowanym genetycznie, jest odpowiedź na leczenie czynnikami biologicznymi z zastosowaniem inhibitorów TNF-α. Wbrew oczekiwaniom, tylko część pacjentów leczonych preparatami anty-TNF reaguje na tę terapię. Półroczne obserwacje pacjentów leczonych czynnikami biologicznymi nie wykazały związku pomiędzy odpowiedzią na leczenie a obecnością wspólnego epitopu czy PTPN22 1858T. Potter i wsp. starali się określić, czy czynnik reumatoidalny, aCCP bądź obecność „wspólnego epitopu” i polimorfizm genu PTPN22 mogą być czynnikami pozwalającymi na przewidzenie odpowiedzi chorych na RZS na zastosowanie czynników anty-TNF. Wykazano, że obecność RF i aCCP wiązała się z mniejszą poprawą po leczeniu anty-TNF [18].
IRF5 (interferon regulatory factor 5)
Polimorfizm genu IRF5 jest rozważany za istotny czynnik genetyczny, który może mieć związek z zachorowalnością na TRU. Znaczenie rodziny IRF (interferon regulatory factor) polega na regulacji inicjacji i przystosowaniu odpowiedzi immunologicznej. Ostatnie odkrycia sugerują, że IRF5 może odgrywać istotną rolę w kilku procesach komórkowych, np. w transkrypcji genów prowadzącej do produkcji cytokin prozapalnych. Bazując na tych doniesieniach, Rueda i wsp. prześledzili możliwość występowania zależności między polimorfizmami w IRF5 a zachorowalnością na RZS. Zbadano dwa polimorfizmy IRF5: rs2004640 oraz rs2280714. Warianty te badano niezależnie w trzech różnych etnicznie grupach chorych w Argentynie, Szwecji i Hiszpanii. Wyniki nie wykazały związku polimorfizmów IRF5 z zachorowalnością na RZS [19]. Tak samo negatywny wynik dało badanie przeprowadzone przez Garnier i wsp. w grupie francuskich pacjentów rasy kaukaskiej. Wykluczono uprzednio wiązany z predyspozycją do TRU allel T polimorfizmu rs2004640 genu IRF5 jako czynnik ryzyka zachorowania na RZS [20]. Późniejsze badanie Shimane i wsp. populacji japońskiej wykazało jednak związek allelu A polimorfizmu rs729302 z zachorowalnością na RZS. Stwierdzono także, że polimorfizm promotora IRF5 jest czynnikiem genetycznym predysponującym do RZS, niezależnie od obecności wspólnego epitopu [21].
FCN1 (Ficolin 1 gene)
Gen FCN1 kodujący fikolinę M jest zlokalizowany na chromosomie 9q34. Dotychczas zidentyfikowano u ludzi trzy rodzaje fikolin: H, L, M. Fikolina M w 75,3% wykazuje aminokwasowe podobieństwo do fikoliny L oraz w 47,8% podobieństwo do fikoliny H. Wykazano, że fikoliny L oraz H są związane z białkiem wiążącym mannozę (MBL), połączonym z proteazami serynowymi (MASPs) oraz z nieproteazową pochodną MASP2 – sMAP (small MBL – associated protein). Wiadomo, że fikoliny L i H na drodze lektynowej biorą udział w aktywacji dopełniacza. Liu i wsp. wykazali, że fikolina M jest białkiem sekrecyjnym z neutrofilów i monocytów krwi obwodowej oraz z komórek epitelialnych typu II pęcherzyków płucnych. Fikolina M, tak samo jak pozostała grupa fikolin, może tworzyć kompleksy z MASPs i sMAP [22].
Podobnie do MBL, fikoliny L i H, kompleks M-fikolina-MASP mogą poprzez wiązanie specyficzne węglowodanowych ligandów aktywować drogę lektyny. Rezultaty przeprowadzonych badań pozwalają na przypuszczenie, że funkcja wszystkich trzech ludzkich fikolin we wrodzonej odporności polega na rozpoznawaniu cząsteczek na drodze pektyny. Wysunięto hipotezę, że fikolina M odgrywa istotną rolę w inicjacji odpowiedzi immunologicznej [23].
Crussen i wsp. jako pierwsi opisali związek pomiędzy polimorfizmem genu promotora FCN1 a rozwojem reumatoidalnego zapalenia stawów. Zbadano dwa warianty: G/A w miejscu promotora – 1981 (rs2989727) oraz wariant A/G w eksonie 9 w pozycji 7919 (rs1071583). Wykazano, że zarówno wariant G/A polimorfizmu rs2989727, jak i wariant A/G polimorfizmu rs1071583 predysponują do zachorowania na RZS [24].
VDR
Gen VDR, kodujący receptor witaminy D (Vitamin D Receptor), jest zlokalizowany na chromosomie 12q12-14. Mutacje w jego obrębie wiązane są z takimi chorobami, jak choroba Addisona, toczeń rumieniowaty układowy, cukrzyca typu 1.
Witamina D odgrywa istotną rolę w metabolizmie wapnia oraz fosforu poprzez zwiększenie ich jelitowej absorpcji. Właściwe stężenie Ca oraz P w surowicy zapewnia prawidłową mineralizację kości. Ostatnie doniesienia odnoszą się do immunoregulacyjnego znaczenia witaminy D. Wykazano, że witamina D stymuluje wytwarzanie kolagenu przez osteoblasty. W wyniku zwiększonego stężenia parathormonu (PTH) aktywna forma witaminy D pobudza osteoblasty do wytwarzania limfokin, które następnie pobudzają osteoklasty do wzmożonej resorpcji kości [25].
Witamina D hamuje wytwarzanie interleukiny 2 (IL-2) i produkcję przeciwciał. Jest inhibitorem proliferacji limfocytów oraz limfocytów cytotoksycznych. Aktywacja ludzkich leukocytów wpływa z kolei na ekspresję VDR.
Maaley i wsp. podjęli się zbadania związku pomiędzy trzema polimorfizmami w obrębie VDR a zachorowalnością na RZS. Badanymi polimorfizmami były: FokI T/C (rs10735810), BsmI A/G (rs1544410) oraz TaqI C/T (rs731236). Przeprowadzone badania wykazały, że allel F polimorfizmu FokI i genotyp FF genu VDR mają związek z zachorowalnością na RZS [26].
W innym zespole badawczym podjęto próbę określenia, czy polimorfizm BsmI VDR wpływa na kliniczną aktywność choroby u kobiet w okresie postmenopauzalnym. Otrzymane wyniki sugerują, że genotyp bb polimorfizmu BsmI może mieć związek z łagodniejszą postacią RZS. Potwierdziła to ocena jakości życia mierzona przy użyciu kwestionariusza HAQ, która wykazała statystycznie istotną różnicę pomiędzy pacjentkami z genotypami BB-Bb a genotypem bb [27]. W przeciwieństwie do wcześniej cytowanych badaczy Garcia-Loranzo i wsp. wykazali niewielki wpływ polimorfizmu receptora witaminy D na rozwój RZS. Zaobserwowano jednak słabą zależność pomiędzy występowaniem wspólnego epitopu u pacjentek mających genotyp BB/tt z wczesnym wystąpieniem RZS. Mechanizm tego związku nie jest jeszcze poznany, chociaż przypuszcza się, że jest to związane z immunoregulacyjnymi właściwościami witaminy D [28].
MYOB9
Gen miozyny IXB (MYOB9) jest zlokalizowany na chromosomie 19p13.1. Jedno z pierwszych badań przeprowadzone na populacji holenderskiej potwierdziło związek zmian w obrębie genu z zachorowalnością na celiakię [29]. Sanches i wsp. przeprowadzili badanie mające na celu określenie istnienia związku pomiędzy trzema chorobami autoimmunologicznymi: RZS, TRU i celiakią. Badania, przeprowadzone w populacji hiszpańskiej, wykazały związek dwóch polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (single nucleotide polymorphism – SNP) (rs1457092, rs2305764) w genie MYOB wiążące się z obecnością allelu A i haplotypu AAA [30].
PADI4
Autoprzeciwciała skierowane przeciwko białkom cytrulinowanym są specyficzne dla reumatoidalnego zapalenia stawów. W błonie maziowej chorego na RZS znajdują się białka bogate w reszty cytrulinowe. Cytrulina nie jest włączana do białek podczas procesu translacji, jednak może być wytwarzana na drodze potranslacyjnej modyfikacji (cytrulinacja) białka wiążącego argininę w obecności grupy enzymów PAD (Peptidyl Arginine Deiminaze).
Przeciwciała przeciwcytrulinowe (aCCP) są markerami serologicznymi RZS [31].
Cha i wsp. ujawnili, że stężenie aCCP było większe u pacjentów, którzy mieli haplotyp GTG genu PADI4 w porównaniu z pacjentami, którzy tego haplotypu nie mieli. Stężenie aCCP było większe u pacjentów, u których choroba trwała krócej niż 34 miesiące w porównaniu z chorymi z dłuższym jej przebiegiem. Podobnie było z pacjentami z nadżerkową postacią RZS w porównaniu z chorymi z postacią przednadżerkową. Sugeruje to, że PADI4 może mieć znaczenie we wczesnej fazie RZS. Stwierdzono ponadto, że nadżerkowa postać RZS wiązała się ze zwiększonym stężeniem aCCP w obecności alleli wspólnego epitopu, jak również ze zmniejszonym stężeniem aCCP, gdy allele wspólnego epitopu nie występowały. Allele wspólnego epitopu współistniały z dużymi stężeniami aCCP u chorych z długo trwającą chorobą i z nadżerkową postacią RZS, co z kolei przemawia za ich znaczeniem w patogenezie późnego RZS [32].
Odkrycie to częściowo pokrywało się z hipotezą postawioną przez Suzuki i wsp., że PADI4 ma znaczenie w początkowym okresie choroby, natomiast nie wywiera tak istotnego wpływu na jej przebieg w późniejszym stadium. Według Suzuki haplotyp PADI4 związany z podatnością na RZS wpływa na zwiększoną produkcję ucytrulinowanych peptydów działających jako antygen, co zwiększa ryzyko rozwoju choroby [33].
Pojawiły się również prace negujące wcześniej opisywane wyniki. Caponi, badając PADI4 w populacji francuskiej, nie potwierdziła związku zmian w omawianym genie z podatnością na RZS [34]. Podobne wyniki uzyskano w badaniu grupy 214 węgierskich pacjentów z RZS. Żaden z haplotypów PADI4 w tej grupie nie wiązał się z patologiczną odpowiedzią immunologiczną. Udowodniono to brakiem kumulacji aCCP u pacjentów z określonymi haplotypami PADI4 [35].
FCRL3 (Fc receptor-like 3)
Polimorfizm pojedynczego nukleotydu promotora regionu FcRH3 zmienia zdolność wiązania jądrowego czynnika kB i reguluje ekspresję FcRH3. Wysoka ekspresja FcRH3 w komórkach B i wzmożona produkcja autoprzeciwciał jest stwierdzana u chorych na autoimmunologiczne zapalenie tarczycy i toczeń rumieniowaty układowy.
Kochi i wsp. w przeprowadzonym badaniu populacji japońskiej wysunęli hipotezę, że podwyższona ekspresja genu FcRH3 ma związek z zaburzeniami o podłożu autoimmunologicznym oraz wiąże się z podatnością na RZS i inne choroby autoimmunologiczne [36].
Ikari i wsp. również w badaniach populacji japońskiej wykazali wyraźną różnicę w częstości występowania polimorfizmu pojedynczego nukleotydu promotora (–169) C/T FCRL3 pomiędzy grupą badaną (chorzy na RZS) a grupą kontrolną. Otrzymane wyniki potwierdziły związek polimorfizmu FCRL3 z podatnością na RZS. Nie zaobserwowano natomiast związku występowania tego polimorfizmu z obecnością czynnika reumatoidalnego (RF+) [37].
Choi i wsp. przeprowadzili badania populacji koreańskiej w celu potwierdzenia zależności polimorfizmu C/T –169 z zachorowalnością na RZS oraz toczeń rumieniowaty układowy. Wyniki badań nie potwierdziły związku tego polimorfizmu z podatnością na którąkolwiek z tych chorób [38], również badania przeprowadzone w populacji europejskiej (północnej) nie wykazały związku pomiędzy polimorfizmem C/T (–169) FCRL3 a zachorowalnością na RZS [39].
Przedstawione wyniki badań świadczą o odmiennościach etnicznych, które mogą wpływać na patogenetyczne znaczenie polimorfizmów poszczególnych genów.
Retrowirusy endogenne
Retrowirusy endogenne (human endogenous retroviruses – HERVs) są jednym z elementów stanowiących część ludzkiego genomu. Szacuje się, że istnieją w materiale genetycznym już od 30 mln lat [40]. W publikacjach skupiających się na sekwencji ludzkiego genomu pokazano, że 8% stanowią w nim sekwencje wbudowane przez retrowirusy. Sekwencje pochodzenia retrowirusowego istnieją w materiale genetycznym wskutek odwrotnej transkryptazy (enzym syntetyzujący nić DNA na matrycy RNA). Niektóre z tych sekwencji są aktywne i mogą być potencjalną przyczyną występowania chorób o podłożu autoimmunologicznym, takich jak TRU, RZS, stwardnienie rozsiane, choroba Sjögrena. Do retrowirusów wiązanych z chorobami u ludzi zalicza się: HERV-K, HERV-W, HERV-R oraz HERV-H. Patogeny retrowiralne, np. HIV-1, HIV-2, HTLV-1 (human T-lymphotropic virus type I) są przyczyną dobrze poznanych chorób, takich jak AIDS, białaczka szpikowa oraz chłoniak [41].
Griffiths i wsp. podjęli się zbadania obecności ludzkiego retrowirusa 5 (HRV-5) u pacjentów chorych na TRU i RZS. Prowiralny DNA HRV-5 wykryto w 53% bio-ptatów błony maziowej zapalnie zmienionych stawów, w 12% próbek krwi u chorych na RZS oraz w 16% próbek krwi pochodzącej od chorych na TRU. U żadnego chorego z innymi chorobami autoimmunologicznymi nie stwierdzono obecności prowiralnego DNA HRV-5.
Na tej podstawie autorzy wysunęli wniosek, że istnieje prawdopodobieństwo udziału HRV-5 w rozwoju chorób autoimmunologicznych (RZS, TRU) [42].
Przypuszcza się, że występowanie retrowirusów HERV-K113 i HERV-K115 w genomie ludzkim jest różne w zależności od rozmieszczenia geograficznego. Badania wykazały, że występowanie zarówno HERV-K113, jak i HERV-K115 jest częstsze w Afryce w porównaniu z Wielką Brytanią i Papuą (Nowa Gwinea) [43]. Kolejna grupa badaczy wykazała możliwość istnienia związku HERV-K113 z zachorowalnością na zespół Sjögrena oraz stwardnienie rozsiane. Nie są to jednak opinie jednoznaczne. Ostatnie badanie przeprowadzone na grupie rodzin brytyjskich wykluczyło HERV-K113 jako czynnik ryzyka w zachorowalności na stwardnienie rozsiane [44].
W tabeli I przedstawiono geny, których polimorfizmy wiązane są z podatnością na RZS. W pracy szerzej omówiono te, które na podstawie dostępnych wyników badań wydają się mieć istotne znaczenie w patogenezie RZS. Warto jeszcze wspomnieć o innych, mniej udokumentowanych bądź niejednoznacznych jeszcze wynikach badań, które w przyszłości mogą okazać się interesujące również w aspekcie praktyki klinicznej.
Bardzo atrakcyjne są wyniki badań nad polimorfizmem genu czynnika hamującego migrację makrofagów (macrophage migration inhibitory factor – MIF), bądź jego promotora. Czynnik hamujący migrację makrofagów jest cytokiną immunoregulacyjną o działaniu prozapalnym, hormonalnym i enzymatycznym. Duże stężenie MIF stwierdzano m.in. w surowicy i płynie stawowym chorych na młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (juvenile idiopathic arthritis – JIA) i RZS. Doniesienia dotyczące SNP G173C w regionie 5’ genu dla MIF wykazywały jego związek z JIA i wzrostem produkcji MIF [45]. Polimorfizm powtórzenia CATT w pozycji –794 promotora genu MIF współistniał ze zmniejszeniem jego aktywności i łagodniejszą postacią RZS [46]. W badaniach Radstake i wsp. allel MIF –173C współistniał z dużym ryzykiem rozwoju nadżerkowej postaci RZS [47], natomiast w badaniach przeprowadzonych w populacji szwedzkiej i amerykańskiej SNP G(–173)C w ogóle nie wiązał się z występowaniem RZS (PLENGE51). Wynika z tego, że znaczenie polimorfizmu w poszczególnych grupach etnicznych może być różne i wymaga to dalszych badań.
Na powierzchni komórek T występują domeny immunoglobulin oraz białek mucyny (TIM). Niektóre z nich (TIM-1) uznawane są za białka uczestniczące w rozwoju odpowiedzi immunologicznej Th2. Chae i wsp. wykazali, że polimorfizm eksonu 4 Tim-1 oraz regionu promotora TIM-1 mogą wiązać się z podatnością na RZS [48, 49].
Kompleks NADPH-oksydazy (NOX) jest odpowiedzialny za produkcję związków tlenowych (reactive oxigen species – ROS) niezbędnych m.in. w degradacji patogenów infekcyjnych. Badania Olsson i wsp. przeprowadzone w populacji szwedzkiej wykazały związek SNP genu NCF4 dla kompleksu NOX z występowaniem RZS. Zależność ta była szczególnie wyraźna w grupie mężczyzn z seronegatywną postacią RZS [50].
Czynnik transkrypcyjny STAT4 bierze udział w inicjacji i stabilizacji produkcji cytokin prozapalnych, takich jak IL-12, IL-15, IL-23 [51]. Wykazano związek polimorfizmu genu STAT4 z podatnością na RZS, jak również toczeń rumieniowaty układowy [52].
Polimorfizm genów SLC22A4 oraz RUNX1 wiązał się z występowaniem RZS w populacji japońskiej, natomiast nie obserwowano takiego związku u pacjentów rasy kaukaskiej [53].
Reumatoidalne zapalenie stawów jest jedną z najczęściej występujących chorób autoimmunologicznych, ale nie jedyną. W grupie tych chorób znajduje się także stwardnienie rozsiane, TRU i cukrzyca typu 1. Niestety, moment postawienia diagnozy jest często zbyt późny, aby – wprowadzając optymalne leczenie – móc zapewnić łagodniejszy przebieg choroby. Ostatnie doniesienia udowodniły, że organizm ludzki wytwarza autoprzeciwciała na wiele lat przed wystąpieniem określonej choroby autoimmunologicznej. Polimorfizmy określonych genów są często odpowiedzialne nie tylko za wystąpienie i przebieg samej choroby, ale mogą być związane z wytwarzaniem charakterystycznych dla niej autoprzeciwciał. Poznanie genów odpowiedzialnych za wystąpienie określonych jednostek chorobowych być może pozwoli ocenić, czy pacjent jest zagrożony wystąpieniem konkretnej choroby, jak ciężki będzie miała ona przebieg, oraz pozwoli na zyskanie czasu niezbędnego do ustalenia optymalnego leczenia.
Przedstawione doniesienia sugerują potrzebę dalszych badań w tym kierunku.

Piśmiennictwo
1. Ciranni R, Garbini F, Neri E, et al. The ”Braids Lady” of Arezzo: A case of rheumatoid arthritis in a 16th century mummy. Clin Exp Rheumatol 2002; 20: 745-752.
2. Fontecchio G, Ventura L, Azzarone R, et al. HLA-DRB genotyping of an Italian mummy from the 16th century with signs of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1676-1677.
3. de Vries RR, Huizinga TW, Toes RE. Redefining the HLA and RA association: to be or not to be anti-CCP positive. J Autoim 2005; 25: 21-25.
4. Hellier JP, Eliaou JF, Daurés JP, et al. HLA-DRB1 genes and patients with late onset rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2001; 60: 531-533.
5. Linn-Parker SP, van der Helm-van Mil AH, van Gaalen FA, et al. Smoking is a risk factor for anti-CCP antibodies only in rheumatoid arthritis patients who carry HLA-DRB1 shared epitope alleles. Ann Rheum Dis 2006; 65: 366-371.
6. Turesson C, Schaid DJ, Weyand CM, et al. The impact of HLA-DRB1 genes on extra-articular disease manifestations in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2005; 7: 1386-1393.
7. Kinikli G, Ates¸º A, Turgay M, et al. HLA-DRB1 genes and disease severity in rheumatoid arthritis in Turkey. Scand J Rheumatol 2003; 32: 277-280.
8. Lard LR, Boers M, Verhoeven A, et al. Early and aggressive treatment of rheumatoid arthritis patients affect the association of HLA class II antigens with progression of joint damage. Arthritis Rheum 2002; 46: 899-905.
9. Vang T, Congia M, Macis MD, et al. Autoimmune-associated lymphoid tyrosine phosphatase is a gain-of-function variant. Nat Genet 2005; 37: 1317-1319.
10. Bottini N, Musumeci L, Alonso A, et al. A functional variant of lymphoid tyrosine phosphatase is associated with type I diabetes. Nat Genet 2004; 36: 337-338.
11. Smyth D, Cooper JD, Collins JE, et al. Replication of an association between the lymphoid tyrosine phosphatase locus (LYP/PTPN22) with type I diabetes, and evidence for its role as a general autoimmunity locus. Diabetes 2004; 53: 3020-3023.
12. Kaufman KM, Kelly AJ, Herring BJ, et al. Evaluation of the genetic association of the PTPN22 R620W polymorphism in familial and sporadic systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2006; 54: 2533-2540.
13. Jagiello P, Aries P, Arning L, et al. The PTPN22 620W allele is a risk factor for Wegener’s granulosis. Arthritis Rheum 2005; 52: 4039-4043.
14. Lie BA, Viken MK, Odega°rd S, et al. Associations between the PTPN22 1858C/T polymorphism and radiographic joint destruction in patients with rheumatoid arthritis: Result from a 10-year longitudinal study. Ann Rheum Dis 2007; 66: 1604-1609.
15. Johansson M, Ärlestig L, Hallmans G, Rantapää-Dahlqvist S. PTPN22 polymorphism and anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in combination strongly predicts future onset of rheumatoid arthritis and has a specificity of 100% for disease. Arthritis Res Ther 2006; 8: R19.
16. Kokkonen H, Johansson M, Innala L, et al. The PTPN22 1858C/T polymorphism is associated with anti-cyclic citrullinated peptide antibody-positive early rheumatoid arthritis in northern Sweden. Arthritis Res Ther 2007; 9: R56.
17. Kallberg H, Padyukov L, Plenge RM, et al. Gene-gene and gene-environment interactions involving HLA-DRB1, PTPN22, and smoking in two subsets of rheumatoid arthritis. Am J Hum Genet 2007; 80: 867-875.
18. Potter C, Hyrich KL, Tracey A, et al. Association of rheumatoid factor and anti-cyclic citrullinated peptide positivity, but not carriage of shared epitope or PTPN22 susceptibility variants, with anti-tumor necrosis factor response in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68: 69-74.
19. Rueda B, Reddy MV, González-Gay MA, et al. Analysis of IRF5 gene functional polymorphism in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006; 54: 3815-3819.
20. Garnier S, Dieudé P, Michou L, et al. IRF5 rs2004640-T allele, the new genetic factor for systemic lupus erythematosus, is not associated with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66: 828-831.
21. Shimane K, Kochi Y, Yamada R, et al. A single nucleotide polymorphism in the IRF5 promoter region is associated with susceptibility to rheumatoid arthritis in the Japanese patients. Ann Rheum Dis 2009; 68: 377-383.
22. Liu Y, Endo Y, Iwaki D, et al. Human M-Ficolin is a secretory protein that activates the lectin complement pathway. J Immunol 2005; 175: 3150-3156.
23. Cisowska A, Tichaczek-Goska D, Goska W. Aktywność przeciwzakaźna ludzkiej lektyny wiążącej mannozę (MBL). Post Mikrobiol 2007; 46: 249-261.
24. Vander Crussen B, Nuytinck L, Boullart L, et al. Polymorphism in the ficolin 1 gene (FCN1) are associated with susceptibility to the development of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2007; 46: 1792-1795.
25. Karczmarek E, Łukaszewicz J, Lorenc RS. Witamina D – mechanizm działania, badania epidemiologiczne, zasady suplementacji. Stand Med 2007; 4: 169-174.
26. Maalej A, Petit-Teixeira E, Michou L, et al. Association study of VDR gene with rheumatoid arthritis in the French population. Genes Immun 2005; 6: 707-711.
27. Gómez-Vaquero C, Fiter J, Enjuanes A, et al. Influence of the BsmI polymorphism of the vitamin D receptor gene on rheumatoid arthritis clinical activity. J Rheum 2007; 34: 1823-1826.
28. Garcia-Lozano JR, Gonzalez-Escribano MF, Valenzuela A, et al. Association of vitamin D receptor genotypes with early onset rheumatoid arthritis. Eur J Immunogenet 2001; 28: 89-93.
29. Monsuur AJ, de Bakker PI, Alizadeh BZ, et al. Myosin IXB variant increases the risk of celiac disease and points toward a primary intestinal barrier defect. Nat Genet 2005; 37: 1341-1344.
30. Sánchez E, Alizadeh BZ, Valdigem G, et al. MYOB9 gene polymorphisms are associated with autoimmune diseases in Spanish population. Hum Immunol 2007; 68: 610-615.
31. Vossenaar E, Zendman AJ, van Venrooij WJ. Citrullination, a possible functional link between susceptibility genes and rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2004; 6: 1-5.
32. Cha S, Choi CB, Han TU, et al. Association of anti-cyclic citrullinated peptide antibody levels with PADI4 haplotypes in early rheumatoid arthritis and with shared epitope alleles in very late rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007; 56: 1454-1463.
33. Suzuki A, Yamada R, Chang X, et al. Functional haplotypes of PADI4, encoding citrullinating enzyme peptydylarginine deiminase 4, are associated with rheumatoid arthritis. Nat Genet 2003; 34: 395-402.
34. Caponi L, Petit-Teixera E, Sebbag M, et al.; ECRAF. A family based study shows no association between rheumatoid arthritis and the PADI4 gene in a white French population. Ann Rheum Dis 2005; 64: 587-593.
35. Faragó B, Talián GC, Maász A, et al. Prevalence of functional haplotypes of the peptidylarginine deiminase citrullinating enzyme in patients with rheumatoid arthritis; no influence of the presence of anti-citrullinated peptide antibodies. Clin Exp Rheum 2007; 25: 523-528.
36. Kochi Y, Yamada R, Suzuki A, et al. A functional variant in FCRH3, encoding Fc receptor homolog 3, as associated with rheumatoid arthritis and several autoimmunities. Nat Genet 2005; 37: 478-485.
37. Ikari K, Momohara S, Nakamura T, et al. Supportive evidence for a genetic association of the FCRL3 promoter polymorphism with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006; 65: 671-673.
38. Choi CB, Kang CP, Seong SS, et al. The –169C/T polymorphism in FCRL3 is not associated with susceptibility to rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus in a case-control study of Korean. Arthritis Rheum 2006; 54: 3838-3841.
39. Eyre S, Bowes J, Potter C, et al. Association of the FCRL3 gene with rheumatoid arthritis: a further example of population specificity? Arthritis Res Ther 2006; 8: R117.
40. Nelson PN, Hooley P, Roden D, et al. Human endogenous retroviruses: transposable elements with potential? Clin Exp Immunol 2004; 138: 1-9.
41. Moyes D, Griffiths DJ, Venables P. Insertional polymorphism: a new lease of life for endogenous retroviruses in human disease. Trends Genet 2007; 23: 326-333.
42. Griffiths DJ, Cooke SP, Hervé C, et al. detection of human retrovirus 5 in patients with arthritis and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1999; 42: 448-454.
43. Moyes DL, Martin A, Sawcer S, et al. The distribution of the endogenous retroviruses HERV-K113 and HERV-K115 in health and disease. Genomics 2005; 86: 337-341.
44. Moyes DL, Goris A, Ban M, et al. HERV-K113 is not associated with multiple sclerosis an a large family-based study. AIDS Res Hum Retroviruses 2008; 24: 363-365.
45. Donn R, Alourfi Z, Benedetti F, et al.; British Paediatrics Rheumatology Study Group. Mutation screening of the macrophage migration inhibitory factor gene: positive association of a functional polymorphism of macrophage migration inhibitory factor with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46: 2402-2409.
46. Baugh JA, Chitnis S, Donnelly SC, et al. A functional promoter polymorphism in the macrophage migration inhibitory factor (MIF) gene associated with disease severity in rheumatoid arthritis. Genes Immun 2002; 3: 170-176.
47. Radstake TR, Sweep FC, Welsing P, et al. Correlation of rheumatoid arthritis severity with the genetic functional variants and circulating levels of macrophage migration inhibitory factor. Arthritis Rheum 2005; 52: 3020-3029.
48. Chae SC, Song JH, Shim SC, et al. The exon 4 variations of Tim-1 gene are associated with rheumatoid arthritis in a Korean population. Biochem Biophys Res Commun 2004; 315: 971-975.
49. Chae SC, Park YR, Song JH, et al. The polymorphisms of TIM-1 promoter region are associated with rheumatoid arthritis in Korean population. Immunogenetics 2005; 56: 696-701.
50. Olsson LM, Lindqvist AK, Källberg H, et al. A case-control study of rheumatoid arthritis identifies an associated single nucleotide polymorphism in the NCF4 gene, supporting a role for the NADPH-oxidase complex in autoimmunity. Arthritis Res Ther 2007; 9: R98.
51. Hildner KM, Schirmacher P, Atreya I, et al. Targeting of the transcription factor STAT4 by antisense phosphorothioate oligonucleotides suppresses collagen-induced arthritis. J Immunol 2007; 178: 3427-36.
52. Remmers EF, Plenge RM, Lee AT, et al. STAT4 and the risk of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2007; 357: 977-986.
53. Tokuhiro S, Yamada R, Chang X, et al. An intronic SNP in a RUNX1 binding site of SLC22A4, encoding an organic cation transporter, is associated with rheumatoid arthritis. Nat Genet 2003; 35: 341-348.
54. Begovich AB, Carlton VEH, Honigberg LA, et al. A missense single-nucleotide polymorphism in a gene encoding a protein tyrosine phosphatase (PTPN22) is associated with rheumatoid arthritis. Am J Hum Genet 2004; 75: 330-337.
55. Seibl R, Birchler T, Loeliger S, et al. Expression and regulation of Toll-like receptor 2 in rheumatoid arthritis synovium. Am J Pathol 2003; 162: 1221-1227.
56. Yamada R, Tanaka T, Unoki M, et al. Association between a single-nucleotide polymorphism in the promoter of the human interleukin-3 gene and rheumatoid arthritis in Japanese patients, and maximum-likelihood estimation of combinatorial effect that two genetic loci have on susceptibility to the disease. Am J Hum Genet 2001; 68: 674-685.
57. Cantagrel A, Navaux F, Loubet-Lescoulié P, et al. Interleukin-1 beta, interleukin-1 receptor antagonist, interleukin-4, and interleukin-10 gene polymorphisms: relationship to occurrence and severity of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999; 42: 1093-1100.
58. Morling N, Andersen V, Fugger L, et al. Immunogenetics of rheumatoid arthritis and primary Sjögren’s syndrome: DNA polymorphism of HLA class II genes. Dis Markers 1991; 9: 289-296.
59. Date Y, Seki N, Kamizono S, et al. Identification of a genetic risk factor for systemic juvenile rheumatoid arthritis in the 5’-flanking region of the TNF-αlpha gene and HLA genes. Arthritis Rheum 1999; 42: 2577-2582.
60. Crilly A, Bartlett JM, White A, et al. Investigation of novel polymorphisms within the 3’ region of the IL-6 gene in patients with rheumatoid arthritis using Genescan analysis. Cytokine 2001; 13: 109-112.
61. Sigurdsson S, Padyukov L, Kurreeman FA, et al. Association of a haplotype in the promoter region of the interferon regulatory factor 5 gene with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007; 56: 2202-2210.
62. Gough A, Sambrook P, Devlin J, et al. Effect of vitamin D receptor gene alleles on bone loss in early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1998; 25: 864-868.
63. Swanberg M, Lidman O, Padyukov L, et al. MHC2TA is associated with differential MHC molecule expression and susceptibility to rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and myocardial infarction. Nat Genet 2005; 37: 486-494.
Copyright: © 2009 Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.




© 2020 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe