Różnorodne wskazania do stosowania flozyn – z czego wynikają i jakie są korzyści w praktyce

Wprowadzenie

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (sodium-glucose cotransporter 2 – SGLT2) – flozyny – to znane leki kojarzone dzisiaj nie tylko z leczeniem cukrzycy, lecz także innymi wskazaniami, pozadiabetologicznymi, co do których nie mamy obecnie wątpliwości, stosując je w coraz szerszych populacjach pacjentów. Powstaje pytanie, dlaczego nadal tak mała w stosunku do wskazań grupa pacjentów przyjmuje te leki, jeżeli korzyści z ich stosowania są różnorodne i trudne do porównania z innymi grupami leków nie tylko diabetologicznych, lecz także kardiologicznych czy nefrologicznych. Dane z rynku farmaceutycznego uzyskane dzięki uprzejmości IQVIA wskazują, że od początku 2025 r. liderem sprzedaży w Polsce w grupie flozyn jest dapagliflozyna, co nie jest zaskoczeniem w kontekście dostępnych danych na temat tego leku i praktyki jego stosowania [1]. Liczby opakowań flozyn przyjmowanych przez polskich pacjentów daleko odbiegają od liczebności populacji, która mogłaby uzyskać korzyści zdrowotne, gdyby leki zastosowała [1]. Sukces flozyn to także racjonalizacja wydawania pieniędzy w systemie opieki zdrowotnej z uwagi na wpływ tych leków na liczbę hospitalizacji, częstość występowania zaostrzeń niewydolności serca i zaostrzeń przebiegu chorób nerek.
Nie trzeba nikogo przekonywać, że poza redukcją glikemii flozyny wykazują inne korzystne działania, takie jak: obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, utrata masy ciała, zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz hamowanie progresji przewlekłej choroby nerek. Oczywiście każdy lekarz zadaje sobie pytanie, która flozyna będzie optymalna dla określonego pacjenta, a zgodnie z zasadami farmakoterapii indywidualizowanej należy wziąć pod uwagę wiele zmiennych, które mają nas doprowadzić do najlepszego wyboru [2–4].

Dlaczego farmakoterapia kontekstowa?

Skuteczność i bezpieczeństwo farmakoterapii nie są pojęciami bezwzględnymi. Wybór leku i jego dawkowanie zawsze musi mieć charakter kontekstowy, co w praktyce oznacza, że musi uwzględniać istotne cechy pacjenta, które są niemodyfikowalne, a w znacząco wpływają na wybór leku oraz sposób jego stosowania. Przed dokonaniem wyboru leku należy uwzględnić czynniki rezydualne, a także wpływ współchorobowości i innych jednocześnie stosowanych leków na skuteczność i bezpieczeństwo stosowanej farmakoterapii (tab. 1) [2–4].
Niestety w praktyce nadal często obserwujemy przypadkowy wybór leków, który jest zgodny ze wskazaniami, ale nie uwzględniania cech pacjenta, przez co leczenie ma charakter suboptymalny. Jednym z często popełnianych błędów jest uznawanie „efektu klasy” w licznych grupach leków, co oczywiście może być w pewnym stopniu uzasadnione głównym farmakodynamicznym mechanizmem działania. Nie wolno jednak zapominać, że większość stosowanych współcześnie leków wykazuje działania plejotropowe, które są kryterium wyboru konkretnego leku w danej grupie terapeutycznej [3, 4]. Dodatkowo istnieją różnice w profilu farmakokinetycznym poszczególnych leków, profilu działań niepożądanych czy w zakresie ryzyka interakcji z innymi lekami.

Dapagliflozyna u pacjentów w wieku senioralnym

Ważną populacją, która odniesie wielowymiarową korzyść ze stosowania dapagliflozyny, są pacjenci w wieku senioralnym, a także seniorzy z objawami zespołu kruchości (frailty syndrome – FS). W warunkach fizjologicznych starzenie może być definiowane jako spadek i pogorszenie właściwości funkcjonalnych na poziomach komórkowym, tkankowym i narządowym. Ta utrata właściwości funkcjonalnych prowadzi do utraty homeostazy i zmniejszenia zdolności adaptacji do stresu wewnętrznego i zewnętrznego, co powoduje zwiększoną podatność na choroby i śmiertelność. Występuje duża zmienność osobnicza w zakresie momentu rozpoczęcia procesu starzenia, tempa, w jakim on postępuje, oraz stopnia, w jakim się rozwija [2–4].
Zespół kruchości nie jest tożsamy ze starzeniem się i może wystąpić zarówno znacznie później, jak i znacznie wcześniej niż naturalna starość. Zespół kruchości to zespół geriatryczny charakteryzujący się osłabieniem, utratą masy ciała i małą aktywnością, która ma niekorzystne skutki zdrowotne. Objawia się jako związana z wiekiem biologiczna podatność na stresory i zmniejszone rezerwy fizjo­logiczne, co powoduje ograniczoną zdolność do utrzymania homeostazy. Jest to wynikiem złożonych zmian dotyczących wielu układów narządowych. Ta definicja FS, czyli dysregulacja wielu układów powodująca zmniejszenie rezerwy fizjologicznej i zwiększoną podatność na stresory, wykazuje podobieństwo do starzenia, podczas którego obserwujemy utratę molekularnych/komórkowych właściwości funkcjonalnych, a to z kolei prowadzi do zmniejszonej zdolności adaptacji do stresu wewnętrznego i zewnętrznego oraz zwiększonej podatności na choroby i śmiertelności. W praktyce obie sprowadzają się do utraty homeostazy.
Z uwagi na wielokierunkowość działania dapagliflozyna może być stosowana u pacjentów w każdym wieku i na każdym etapie chorowania, ponieważ korzyści z jej przyjmowania nie są ograniczane tymi czynnikami. Co więcej, w grupie pacjentów 3W (wiek, wielochorobowość, wielolekowość), która jest dominująca zarówno w gabinetach lekarzy POZ, jak i poradniach specjalistycznych, stosowanie dapagliflozyny jest jednym z istotniejszych elementów racjonalizacji farmakoterapii cukrzycy, niewydolności serca czy pogorszenia funkcji nerek w przebiegu wielochorobowości (tab. 2) [3–6].

Korzyści ze stosowania flozyn

Dostępne dzisiaj badania pokazują, że dapagliflozyna jest szczególnym inhibitorem SGLT2 – udowodniono, że zmniejsza ryzyko nagłego zgonu sercowego, groźnej arytmii komorowej i nagłego zatrzymania krążenia, które zostało skutecznie zresuscytowane, a także arytmii przedsionkowych, takich jak migotanie przedsionków (atrial fibrillation – AF) czy trzepotanie przedsionków. Skuteczność inhibitorów SGLT2 badano u pacjentów z niewydolnością serca, cukrzycą typu 2, przewlekłą chorobą nerek, miażdżycową chorobą naczyń i zawałem mięśnia sercowego. Poszczególne prace miały na celu zbadanie szeroko pojętego zmniejszania ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych w danej jednostce chorobowej. Tego typu publikacji w ostatnich latach pojawiło się dużo, zazwyczaj obejmowały szerokie populacje pacjentów, z czego oczywiście należy się cieszyć, także w aspekcie kontekstowości wyboru leku [3, 5–8]. Dostępne są metaanalizy wskazujące, że w porównaniu z placebo flozyny zmniejszają ryzyko pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 29%, cukrzycy typu 2 o 28%, przewlekłej choroby nerek o 32% i miażdżycy o 28%. Inhibitory SGLT2 zmniejszały ryzyko zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych o 14% u pacjentów z niewydolnością serca, 15% z cukrzycą typu 2, 11% z przewlekłą chorobą nerek i 13% z miażdżycą. Korzyści ze stosowania flozyn dotyczą zarówno pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca, jak i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Inhibitory SGLT2 mają udokumentowane plejotropowe, niezależne od glukozy, działanie kardioprotekcyjne oraz bezpośredni ochronny wpływ na serce poprzez łagodzenie stanów zapalnych, stresu oksydacyjnego, dysfunkcji śródbłonka i dysfunkcji lewej komory, co bezpośrednio przyczynia się do regresji remodelingu przedsionków, a tym samym zmniejsza ryzyko wystąpienia AF [7–10].
Głównym mechanizmem kardioprotekcyjnego działania flozyn, w szczególności dapagliflozyny, jest poprawa metabolizmu mięśnia sercowego, także poprzez wpływ na poprawę funkcji mitochondriów, jak również warunków obciążenia komór. Dochodzi do zahamowania wymiany Na+/H+ w komórkach mięśnia sercowego, zmiany w produkcji adipokin i cytokin oraz zmniejszenia obszaru martwicy komórek serca i zwłóknienia mięśnia sercowego [7, 8, 10, 11]. Wykazano również, że dapagliflozyna ma korzystny wpływ na zmniejszenie nadaktywności układu współczulnego, który odgrywa ważną rolę w rozwoju patologii w układzie sercowo-naczyniowym i zwiększa ryzyko wystąpienia AF [2–4, 7, 8, 10]. Korzyści wynikające ze stosowania dapagliflozyny w farmakoterapii cukrzycy typu 2 i innych chorób przedstawiono w tabeli 3.
Wykazano, że flozyny redukują stres oksydacyjny w kardiomiocytach, co przyczynia się do odwrócenia lub zahamowania niekorzystnej strukturalnej i elektrycznej przebudowy mięśnia sercowego. Z kolei analiza post-hoc badania DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular events-thrombolysis in myocardial infarction 58) wykazała mniejszą częstość występowania AF w grupie chorych otrzymujących dapagliflozynę w porównaniu z chorymi otrzymujących placebo, co potwierdzałoby jej korzystny, protekcyjny wypływ na wystąpienie arytmii przedsionkowych. W jednej z metaanaliz, która obejmowała 33 badania spełniające kryteria włączenia, łącznie poddano analizie 37 068 pacjentów przyjmujących flozynę, w tym ponad 15 tys. przyjmowało dapagliflozynę, ponad 10 tys. kanagliflozynę, ponad 6700 empagliflozynę, ok. 6200 ertugliflozynę i ponad 1200 sotagliflozynę, a 29 617 osób otrzymywało placebo. Łącznie metaanalizie poddano 66 685 chorych [7, 8, 10, 11]. Analizując poszczególne leki u chorych, u których rozpoznano AF, istotnie mniej przypadków tej arytmii stwierdzono jedynie wśród badanych przyjmujących dapagliflozynę w porównaniu z placebo (132 vs 182, p = 0,003). Mniejszą częstość występowania AF stwierdzono również wśród chorych otrzymujących kanagliflozynę, jednak różnica w stosunku do placebo nie była istotna statystycznie (p = 0,19). Co więcej, nie można w żaden sposób porównywać plejotropowości kanagliflozyny z dapagliflozyną, szczególnie w zakresie działań poza diabetologią. Nie stwierdzono korzyści wśród chorych przyjmujących empagliflozynę, ertugliflozynę i sotagliflozynę w zakresie występowania AF w porównaniu z placebo [2, 7, 8, 10, 11].
Wyniki tej analizy pokazują, że stosowanie inhibitorów SGLT2 przyczynia się do redukcji liczby epizodów AF o ponad 19% w porównaniu z placebo. Wykazano redukcję o ponad 30% częstości występowania AF, szczególnie wśród osób przyjmujących dapagliflozynę. Warto przypomnieć, że AF to najczęstsza arytmia w populacji polskiej, związana ze znacznym ryzykiem inwalidyzacji, szczególnie w populacji senioralnej.
Flozyny wykazują korzystny plejotropowy wpływ na układ sercowo-naczyniowy, przyczyniają się do redukcji śmiertelności, wystąpienia oraz zaostrzenia niewydolności serca i związanych z tym hospitalizacji, niezależnie od współistniejącej cukrzycy.
Dostępne badania randomizowane i metaanalizy wskazują na dodatkowe korzystne działanie w postaci protekcyjnego wpływu na wystąpienie arytmii przedsionkowych, głównie AF [4, 7, 8, 10, 12]. Szczególnie korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy cechuje dapagliflozynę, której protekcyjne działanie potwierdzono w metaanalizach i w badaniach randomizowanych.
Dapagliflozyna jako jedyna flozyna redukuje ryzyko zgonu dowolnej przyczyny u pacjentów z niewydolnością serca ze zredukowaną frakcją wyrzutową (badanie DAPA-HF), natomiast w zaplanowanej na poziomie zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych analizie badań DAPA-HF (pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca ≤ 40%) oraz DELIVER (pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca > 40%) wykazano, że dapagliflozyna redukuje ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych niezależnie od wartości frakcji wyrzutowej lewej komory serca oraz utrzymuje efektywność w całym ich zakresie [9, 10, 12, 13].

Dapagliflozyna a nerki

Inhibitory SGLT2 dokonały rewolucji w leczeniu pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN). Są one efektywne w zapobieganiu postępowi zarówno cukrzycowej, jak i niecukrzycowej PChN i są dzisiaj uważane za leczenie pierwszego rzutu w PChN. Podstawowy mechanizm ich działania ochronnego nie jest w pełni poznany, ale oprócz czynników hemodynamicznych prawdopodobnie ważną rolę odgrywają efekty metaboliczne i przeciwzapalne flozyn.
Działanie ochronne dapagliflozyny obserwowano w badaniach przedklinicznych i badaniach klinicznych. Korzyści uzyskiwane u pacjentów stosujących dapagliflozynę są najprawdopodobniej konsekwencją promowania ochronnych ścieżek nerek, w tym obrony antyoksydacyjnej, biogenezy mitochondriów i działania przeciwzapalnego. Dapagliflozyna ogranicza ryzyko wystąpienia ostrego uszkodzenia nerek (acute kidney injury – AKI), a także wpływa ochronnie po AKI [2, 3, 5].

Podsumowanie

Dapagliflozyna jest przedstawicielem grupy inhibitorów SGLT2. Jej efekt plejotropowy przekłada się na liczne korzyści, jakie możemy osiągnąć u pacjentów w wieku senioralnym z FS i w innych populacjach, kiedy zależy nam na zastosowaniu leku, który pozytywnie wpływa na funkcjonowanie pacjenta z wielochorobowością. Jak wynika z dostępnych badań, z uwagi na swoje liczne komplementarne działania, poza kontrolą glikemii, dapagliflozyna oferuje korzyści, które ponad wszelką wątpliwość uzasadniają jej włączenie nie tylko u chorych na cukrzycę. Warto zachęcać do stosowania dapagliflozyny we wszystkich tych populacjach, które skorzystają z tego leczenia także w aspekcie poprawy jakości życia.

Piśmiennictwo