eISSN: 2081-2833
ISSN: 2081-0016
Medycyna Paliatywna/Palliative Medicine
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Editorial board Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures
3/2017
vol. 9
 
Share:
Share:
more
 
 
Original paper

Safe pharmacotherapy of symptoms in patients with end-stage kidney disease – results of a questionnaire performed on physicians working in palliative care units

Aleksandra Kotlińska-Lemieszek
,
Ewa Deskur-Śmielecka

Online publish date: 2018/02/01
Article file
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

WSTĘP

Specjaliści medycyny paliatywnej coraz częściej biorą udział w opiece nad pacjentami z przewlekłą chorobą nerek jako chorobą podstawową lub towarzyszącą innym przewlekłym, postępującym chorobom, w tym nowotworom. Częstość występowania zaburzeń funkcji nerek u pacjentów z chorobą nowotworową jest zróżnicowana – w zależności od zaawansowania choroby i zastosowanej metody oceny mieści się w szerokich granicach od 6% do 60% [1–3]. Badanie przeprowadzone wśród chorych na oddziale medycyny paliatywnej wskazuje, że zaburzenia czynności nerek [eGFR (szacowane przesączanie kłębuszkowe) < 60 ml/min/1,73 m2] mogą dotyczyć nawet połowy tej grupy, a u 10% filtracja kłębuszkowa przyjmuje wartości < 30 ml/min/1,73 m2 [4]. Właściwe stosowanie leków, z uwzględnieniem stopnia upośledzenia czynności nerek, stanowi główny warunek dobrej kontroli objawów.

CEL PRACY

Celem niniejszej pracy była ocena znajomości zasad przepisywania podstawowych leków stosowanych w łagodzeniu objawów u pacjentów z GFR (przesączanie kłębuszkowe) < 15 ml/min/1,73 m2 przez lekarzy pracujących w ośrodkach opieki paliatywnej.

MATERIAŁ I METODY

Lekarzy pracujących w jednostkach opieki paliatywnej poproszono o wypełnienie ankiety dotyczącej bezpieczeństwa stosowania 40 leków zalecanych w leczeniu objawowym u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową i schyłkową przewlekłą chorobą nerek (GFR < 15 ml/min/1,73 m2). Ankieta została przygotowana na podstawie aktualnych zaleceń dotyczących przepisywania leków stosowanych w leczeniu objawowym u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek, opracowanych z uwzględnieniem obecnie dostępnych baz danych tworzonych na podstawie dobrej jakości badań naukowych [5–10]. Ankieta ta obejmowała leki przeciwbólowe opioidowe (tramadol, morfinę, oksykodon, fentanyl, buprenorfinę i metadon) oraz nieopioidowe [niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), paracetamol], benzodiazepiny (lorazepam, klonazepam, midazolam, diazepam), leki przeciwdrgawkowe (kwas walproinowy, karbamazepinę, okskarbazepinę, lewetiracetam, gabapentynę, pregabalinę, fenytoinę i fenobarbital), leki przeciwdepresyjne (amitryptylinę, sertralinę, citalopram, mirtazapinę, duloksetynę i wenlafaksynę), leki przeciwpsychotyczne (haloperidol, lewomepromazynę, olanzapinę, kwetiapinę i rysperydon) oraz inne często stosowane leki, takie jak kortykosteroidy, bisfosfoniany, tizanidynę, baklofen, metoklopramid, buskolizynę, ondansetron i środki przeczyszczające [10]. Ankietowani zostali poproszeni o zakwalifikowanie wyżej wymienionych leków do następujących kategorii: 1) leki, które są w pełni bezpieczne (nie wymagają modyfikacji dawki); 2) leki, które należy stosować ostrożnie, w zmniejszonych dawkach; 3) leki, których należy unikać u chorych z upośledzoną czynnością nerek przy GFR < 15 ml/min/1,73 m2. Dodatkowo zebrano informacje dotyczące posiadanych specjalizacji oraz stażu pracy w medycynie paliatywnej.

WYNIKI

Ankietę wypełniło 65 lekarzy (81%). W tej grupie 50 osób (76,9%) miało tytuł specjalisty w dziedzinie medycyny paliatywnej lub było w trakcie specjalizacji z medycyny paliatywnej, 27 (41,5%) posiadało specjalizację z chorób wewnętrznych, 10 (15,4%) z anestezjologii, 9 (14,8%) z medycyny rodzinnej, 5 (7,7%) z neurologii. Pozostali posiadali inne specjalizacje lub nie wskazali specjalizacji podstawowej. Z kolei 58 (89,2%) osób wskazało, że pracuje w ośrodku związanym z medycyną paliatywną, przy czym mediana stażu pracy wynosiła 12 lat (od 6 miesięcy do 26 lat).

Leki przeciwbólowe

Większość respondentów poprawnie określiła tramadol, morfinę i oksykodon jako leki, których dawka powinna być zmniejszona u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek (52,3–69,2%). Około 8–10% ankietowanych błędnie uważało te leki za w pełni bezpieczne (niewymagające modyfikacji dawki) w tej grupie chorych. W przypadku fentanylu, buprenorfiny i metadonu 72,3–81,5% respondentów poprawnie uznało trzy wymienione opioidy za bezpieczne. Odsetek błędnych odpowiedzi (leków tych należy unikać) był niski (1,5–4,6%). Zdecydowana większość respondentów (81,5%) wiedziała, że u pacjentów z GFR < 15 ml/min/1,73 m2 nie należy stosować niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Około 14% ankietowanych błędnie stwierdziło, że NLPZ mogą być w tej grupie chorych stosowane w mniejszych dawkach (tab. 1.). Gorsza była znajomość farmakokinetyki paracetamolu – prawie jedna czwarta ankietowanych niesłusznie uznała ten lek za bezpieczny w niewydolności nerek.

Benzodiazepiny i leki przeciwdrgawkowe

Większość respondentów (56,9–67,7%) poprawnie zaklasyfikowała benzodiazepiny. Najwięcej błędnych odpowiedzi dotyczyło diazepamu (37%, brak odpowiedzi – 6,2%), 17% lekarzy nie wiedziało, że midazolam wymaga ostrożnego stosowania w schyłkowej niewydolności nerek (tab. 2.). Co najmniej 70% ankietowanych poprawnie zaklasyfikowało nowsze leki przeciwdrgawkowe (okskarbazepina, lewetiracetam, gabapentyna, pregabalina) jako wymagające modyfikacji dawki, jednocześnie aż 13,8–15,4% lekarzy błędnie wskazało gabapentynę i pregabalinę jako leki bezpieczne (niewymagające modyfikacji dawki) w schyłkowej niewydolności nerek. Największy odsetek błędów dotyczył fenytoiny i fenobarbitalu (tylko 43,1–47,7% prawidłowych odpowiedzi wskazujących, że obu tych leków należy unikać, gdy GFR < 15 ml/min/1,73 m2). Podobnie, mniej niż 50% respondentów wiedziało, że kwas walproinowy i karbamazepina należą zgodnie z aktualną wiedzą do leków niewymagających zmiany dawki u chorych z mocznicą [5].

Leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne

Większość ankietowanych (66,2–72,3%) poprawnie zaklasyfikowała sertralinę, amitryptylinę i citalopram (tab. 3.). W przypadku mirtazapiny, dulo­ksetyny i wenlafaksyny respondenci w ponad 90% słusznie identyfikowali je jako leki, które nie są bezpieczne w niewydolności nerek, ale mieli problem z zakwalifikowaniem do grupy wymagającej ostrożności lub zmniejszenia dawki lub do grupy leków, których należy unikać (rozkład odpowiedzi po ok. 50%; 43,1–50,8% poprawnych odpowiedzi). Nieco gorsza była znajomość zaleceń odnośnie do neuroleptyków – 53,8–64,6% ankietowanych poprawnie zaklasyfikowało olanzapinę, kwetiapinę, lewomepromazynę i rysperydon. W przypadku rysperydonu, którego należy unikać u chorych w niewydolności nerek, ponad 1/3 respondentów błędnie uważała, że lek ten jest zalecany do ostrożnego stosowania lub bezpieczny (3,1%). Haloperidol został poprawnie zaklasyfikowany jako lek wymagający ostrożności i zmniejszenia dawki przez 66% respondentów, jednak ponad 20% lekarzy uznało błędnie ten lek za bezpieczny w schyłkowej niewydolności nerek. Ponad połowa ankietowanych wiedziała, że olanzapina jest lekiem bezpiecznym u tych pacjentów.

Inne leki stosowane w leczeniu objawowym u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową

Znajomość zaleceń odnośnie do kortykosteroidów, buskolizyny i ondansetronu była dobra (63,1–66,2% poprawnych odpowiedzi) (tab. 4.). Podobnie uzyskano wysoki odsetek poprawnych odpowiedzi w odniesieniu do dożylnych bisfosfonianów (ponad 72% poprawnych odpowiedzi), jednak 1/5 osób twierdziła błędnie, że leki te mogą być stosowane bezpiecznie z ograniczeniem dawki. Gorsza była znajomość zasad stosowania kwasu ibandronowego (46,2% poprawnych odpowiedzi; 18,5% ankietowanych błędnie zakwalifikowało kwas ibandronowy jako lek bezpieczny, ta sama liczba uważała, że leku tego należy unikać w schyłkowej niewydolności nerek, 17% nie udzieliło odpowiedzi), metoklopramidu (aż 21,5% błędnie zakwalifikowało ten lek jako bezpieczny, niewymagający modyfikacji dawki), baklofenu (tylko 36,9% poprawnych odpowiedzi) i tizanidyny (53,8% poprawnych odpowiedzi, 18,5% – brak odpowiedzi). Prawie 8% osób ankietowanych błędnie uważało, że baklofen może być bezpiecznie stosowany w schyłkowej niewydolności nerek. Prawie połowa (46,2%) ankietowanych miała wątpliwości lub udzieliła niepoprawnej odpowiedzi co do bezpieczeństwa stosowania leków przeczyszczających w niewydolności nerek.

OMÓWIENIE

Leki stosowane w celu kontroli objawów należą do różnych grup farmakologicznych i większość z nich charakteryzuje się poważnymi działaniami niepożądanymi. W przypadku leków, które są wydalane z organizmu drogą nerek w postaci aktywnej lub w postaci aktywnych metabolitów, ryzyko powikłań na skutek kumulacji u chorych z upośledzoną czynnością tego narządu jest największe (tab. 5.). Badanie pokazuje, że istnieje znaczne ryzyko popełnienia błędu przy zalecaniu tych leków.

Leki przeciwbólowe

W przypadku leków opioidowych odsetek odpowiedzi prawidłowych był najwyższy (52,3–81,5%). Fentanyl, buprenorfina i metadon są to opioidy III stopnia drabiny analgetycznej, które mogą być stosowane bezpiecznie u pacjentów z niewydolnością nerek. Leki te są pozbawione aktywnych metabolitów (fentanyl, metadon) lub posiadają metabolity o właściwościach opioidowych, jednak przenikające przez barierę krew–mózg w niewielkim stopniu (buprenorfina). Tramadol, morfina i oksykodon z kolei posiadają aktywne metabolity, które mogą podlegać kumulacji u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek i w związku z tym wymagają stosowania ostrożnego, od niższej dawki. Spośród trzech wymienionych leków ryzyko kumulacji jest największe w przypadku morfiny (aktywny metabolit morfino-6-glukuronian charakteryzuje siła działania opioidowego kilkakrotnie przewyższająca siłę działania morfiny, a jednocześnie jego stężenia przekraczają od kilku do ponad 20 razy stężenie samej morfiny w surowicy, w zależności od drogi podania).
Większość respondentów (81,5%) poprawnie za­znaczyła, że u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek należy unikać NLPZ, co wynika z ryzyka działania nefrotoksycznego tej grupy leków. Chociaż żaden z respondentów nie wskazał, że leki te mogą być uznane za bezpieczne u chorych z niewydolnością nerek, to może niepokoić fakt, że aż co szósty uważał, że mogą być one stosowane z ograniczeniem dawki. Spośród pozostałych leków nieopioidowych paracetamol wymaga stosowania z ostrożnością (1/4 błędnych odpowiedzi). Jego metabolity mogą podlegać kumulacji i wywierać działanie nefrotoksyczne u chorych z niewydolnością nerek.

Benzodiazepiny i leki przeciwdrgawkowe

Odsetek poprawnych odpowiedzi dotyczących benzodiazepin wahał się w zakresie 56,9–67,7%. Wszystkie leki wywierające depresyjny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), w tym szczególnie benzodiazepiny, u chorych z niewydolnością nerek powinny być stosowane rozpoczynając od niskich dawek. Lekiem z wyboru spośród benzodiazepin jest lorazepam (brak aktywnych metabolitów, nie stwierdzono kumulacji leku). Lek ten został właściwie wskazany przez 67,7% respondentów. Podobny odsetek poprawnych odpowiedzi podano w przypadku midazolamu, który wymaga stosowania ostrożnego, w zmniejszonych dawkach, jednak aż 17% osób uważało błędnie, że jest to lek bezpieczny, niewymagający modyfikacji dawki. Należy pamiętać, że midazolam posiada aktywny metabolit glukuronian -hydroksymidazolamu, który może podlegać kumulacji u chorych z GFR< 15 ml/min/1,73 m2. Klonazepam i diazepam cechują się długim okresem półtrwania (do 60 godzin). Oba leki posiadają aktywne metabolity. U chorych ze schyłkową niewydolnością nerek nie zaleca się stosowania diazepamu z uwagi na ryzyko kumulacji nordiazepamu, aktywnego metabolitu diazepamu o okresie półtrwania sięgającym 200 godzin.
Odsetek poprawnych odpowiedzi w odniesieniu do leków przeciwpadaczkowych wahał się w granicach 41,5–73,8%. W przypadku gabapentyny i pregabaliny (leki rekomendowane w leczeniu bólów neuropatycznych) przekraczał on 70%. Oba te leki są wydalane przez nerki w postaci niezmienionej i w związku z tym wymagają znacznej redukcji dawki u chorych z upośledzoną czynnością nerek. Podobnie, dawki okskarbazepiny i lewetiracetamu powinny być stosowane ostrożnie, z redukcją dawki. W przypadku okskarbazepiny ma to związek z ryzykiem kumulacji aktywnego metabolitu tego leku, w przypadku lewetiracetamu – kumulacji macierzystego leku. Gabapentyna, pregabalina i lewetiracetam mogą być stosowane również u chorych dializowanych. Wymagają w tych przypadkach podawania bezpośrednio po dializie (są eliminowane w trakcie dializy). Ponad połowa respondentów udzieliła błędnej odpowiedzi w odniesieniu do fenytoiny. Jak wykazano, u chorych z niewydolnością nerek wzrasta wolna (aktywna) frakcja leku w surowicy, co może prowadzić do powikłań toksycznych. Lekiem, którego należy unikać w tej populacji chorych jest także fenobarbital. W zależności od pH moczu 25–50% leku podlega eliminacji w niezmienionej postaci drogą nerek, z czego wynika ryzyko kumulacji. Bardzo wysoki odsetek respondentów uznał błędnie, że lek ten może być stosowany w zredukowanych dawkach lub całkowicie bezpiecznie u chorych z niewydolnością nerek (tylko 43,1% poprawnych odpowiedzi). Jak wskazują aktualne badania, do leków bezpiecznych u chorych z niewydolnością nerek spośród leków przeciwpadaczkowych, można zaliczyć natomiast kwas walproinowy i karbamazepinę (41,5–47,7% poprawnych odpowiedzi) [5–10].

Leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne

W przypadku leków przeciwdepresyjnych udzielono 43,1–72,3% poprawnych odpowiedzi. Około 66% respondentów właściwie wskazało, że lekiem bezpiecznym u chorych z niewydolnością nerek jest sertralina (tab. 5.). Amitryptylina i citalopram u chorych z ciężką niewydolnością nerek powinny być stosowane ostrożnie, w mniejszych dawkach. Oba leki posiadają aktywne metabolity, które mogą ulegać kumulacji. Dawki mirtazapiny, duloksetyny i wenlafaksyny należy zmniejszyć u chorych z GFR < 30 ml/min/1,73 m2. Leki te nie są zalecane u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek (GFR < 15 ml/min/1,73 m2) (w przypadku duloksetyny producent nie zaleca stosowania leku również przy GFR < 30 ml/min/1,73 m2) [9]. W przypadku mirtazapiny i wenlafaksyny istnieje ryzyko kumulacji aktywnych metabolitów, odgrywających istotną rolę w całkowitym efekcie klinicznym leku, w przypadku duloksetyny – leku macierzystego.
Odsetek poprawnych odpowiedzi w przypadku leków przeciwpsychotycznych wynosił 53,8–66,2%. Najwięcej błędnych odpowiedzi (ok. 40%) dotyczyło rysperydonu. Jest to lek, którego nie należy stosować u chorych z ciężką niewydolnością nerek z uwagi na ryzyko kumulacji metabolitu o sile działania zbliżonej do macierzystego leku. Lekiem przeciwpsychotycznym uważanym za najbardziej bezpieczny u chorych z niewydolnością nerek jest olanzapina, w przypadku której okres połowiczej eliminacji i klirens nie ulegają istotnej zmianie u chorych z GFR < 15 ml/min/1,73 m2 (ok. połowa poprawnych odpowiedzi). Ponadto metabolity leku nie odgrywają roli w efekcie klinicznym. Haloperidol wymaga zmniejszenia dawki (redukcja do połowy) w przypadku przewlekłego stosowania z uwagi na ryzyko kumulacji leku i jego aktywnych metabolitów. Również lewomepromazyna i kwetiapina powinny być stosowane ostrożnie, w mniejszych dawkach, z powodu ryzyka kumulacji metabolitów.

Inne leki stosowane w leczeniu objawowym u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową

Właściwości farmakokinetyczne, takich leków, jak kortykosteroidy, buskolizyna i ondansetron nie zmieniają się w istotnym stopniu u chorych z niewydolnością nerek i nie wymagają modyfikacji dawki w tej grupie chorych. Natomiast dawka metoklopramidu powinna być u tych pacjentów zredukowana o 75% z uwagi na ryzyko kumulacji leku. Przy tym stopniu niewydolności nerek czas połowiczej eliminacji metoklopramidu wydłuża się z 2,5–6 godzin do ok. 15 godzin.
Dożylne bisfosfoniany, do których należy zaliczyć pamidronian i kwas zolendronowy, bezwzględnie nie powinny być stosowane u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek z uwagi na znaczną nefrotoksyczność obu tych leków. Ponieważ w badaniu z kwasem ibandronowym nie wykazano większego ryzyka działań nefrotoksycznych w porównaniu z placebo [11], obecnie zaleca się ten lek do stosowania u chorych z upośledzoną czynnością nerek (ponad połowa błędnych odpowiedzi).
Również leki zmniejszające napięcie mięśni szkieletowych mogą ulegać kumulacji u chorych z niewydolnością nerek. Bezwzględnie należy u tych chorych unikać baklofenu (ok. 60% błędnych odpowiedzi, w tym ok. 8% osób uważała baklofen za lek w pełni bezpieczny u chorych z niewydolnością nerek). Tizanidyna musi być stosowna z zachowaniem dużej ostrożności (ok. połowa poprawnych odpowiedzi).
Większość leków przeczyszczających (takich jak laktuloza, dokuzan sodowy, makrogole, senna i bisakodyl) może być stosowana bez konieczności modyfikacji dawki u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek. Zastosowanie makrogoli może być ograniczone koniecznością jednoczesnego przyjęcia dużej ilości płynów. Wszystkie inne leki przeczyszczające należy ocenić na podstawie szczegółowej informacji zawartej w charakterystyce produktu.
Niniejsza praca została opracowana na podstawie publikacji, która powstała w wyniku krytycznej oceny literatury, charakterystyki produktów leczniczych oraz baz danych odnoszących się do zasad przepisywania leków u chorych ze schyłkową przewlekłą niewydolnością nerek (tab. 5.) [5–10]. W poszczególnych pracach i bazach, włączając charakterystykę produktów leczniczych, mogą występować różnice co do tych zaleceń. Na przykład zgodnie z The Renal Drug Handbook metoklopramid nie wymaga redukcji dawki u chorych z niewydolnością nerek (również w stopniu 5. przewlekłej choroby nerek), podczas gdy w charakterystyce produktu leczniczego zaleca się redukcję dawki o 50% u chorych z klirensem kreatyniny (CrCl) w zakresie 15–60 ml/min/1,73 m2 i o 75% u chorych z CrCl ≤ 15 ml/min/1,73 m2 [8, 9]. Rozbieżności dotyczą tych leków, w przypadku których przeprowadzono jedynie nieliczne badania u chorych z niewydolnością nerek. W pojedynczych przypadkach, po opublikowaniu wyników kolejnych badań, zalecenia te mogą w przyszłości zostać zmodyfikowane.

WNIOSKI

Przeprowadzone badanie wskazuje na niewystarczający poziom wiedzy wśród lekarzy opiekujących się pacjentami w opiece paliatywnej na temat sposobu wyboru i dawkowania leków podawanych w celu łagodzenia objawów u chorych ze schyłkową przewlekłą niewydolnością nerek oraz potrzebę opracowania i rozpowszechnienia zaleceń na ten temat.

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów

PIŚMIENNICTWO

1. Dogan E, Izmirli M, Ceylan K i wsp. Incidence of renal insufficiency in cancer patients. Adv Ther 2005; 22: 357-362.
2. Launay-Vacher V, Oudard S, Janus N i wsp. Prevalence of renal insufficiency in cancer patients and implications for anticancer drug management. Cancer 2007; 110: 1376-1384.
3. Janus N, Launay-Vacher V, Byloos E i wsp. Cancer and renal insufficiency of the BIRMA study. Br J Cancer 2010; 103: 1815-1821.
4. Deskur-Smielecka E, Kotlinska-Lemieszek A, Niemir Z, Wieczorowska-Tobis K. Prevalence of renal impairment in palliative care inpatients: a retrospective analysis. J Palliat Med 2015; 18: 613-617.
5. McEvoy GK. American Hospital Formulary Service, Maryland, USA: American Society of Health-System Pharmacists. www.medicinescomplete.com.
6. Sweetman SC. Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical Press.
7. Brown EA, Murtagh EM, Murphy E. Kidney disease from advanced disease to bereavement. Wyd. 2. Oxford University Press, Oksford 2012.
8. The Renal Drug Handbook: The Ultimate Prescribing. Guide for Renal Practitioners. Wyd. 4. Pod redakcją C Ashely i A Dunleavy. Radcliffe Publishing, London 2014.
9. Summary of Product Characteristics (UK). Dostępne na: www.medicines.org.uk/emc.
10. Wilcock A, Charlesworth S, Twycross R i wsp. Prescribing Non-Opioid Drugs in End-Stage Kidney Disease. J Pain Symptom Manage 2017; 54: 776-787.
11. Geng CJ, Liang Q, Zhong JH i wsp. Ibandronate to treat skeletal-related events and bone pain in metastatic bone disease or multiple myeloma: a meta-analysis of randomised clinical trials. BMJ Open 2015; 5: 1-10.
Copyright: © 2018 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2022 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.