Bezpieczna farmakoterapia objawów u pacjentów ze schyłkową przewlekłą chorobą nerek – wnioski z ankiety przeprowadzonej wśród lekarzy pracujących w ośrodkach opieki paliatywnej

WSTĘP

Specjaliści medycyny paliatywnej coraz częściej biorą udział w opiece nad pacjentami z przewlekłą chorobą nerek jako chorobą podstawową lub towarzyszącą innym przewlekłym, postępującym chorobom, w tym nowotworom. Częstość występowania zaburzeń funkcji nerek u pacjentów z chorobą nowotworową jest zróżnicowana – w zależności od zaawansowania choroby i zastosowanej metody oceny mieści się w szerokich granicach od 6% do 60% [1–3]. Badanie przeprowadzone wśród chorych na oddziale medycyny paliatywnej wskazuje, że zaburzenia czynności nerek [eGFR (szacowane przesączanie kłębuszkowe) < 60 ml/min/1,73 m²] mogą dotyczyć nawet połowy tej grupy, a u 10% filtracja kłębuszkowa przyjmuje wartości < 30 ml/min/1,73 m² [4]. Właściwe stosowanie leków, z uwzględnieniem stopnia upośledzenia czynności nerek, stanowi główny warunek dobrej kontroli objawów.

CEL PRACY

Celem niniejszej pracy była ocena znajomości zasad przepisywania podstawowych leków stosowanych w łagodzeniu objawów u pacjentów z GFR (przesączanie kłębuszkowe) < 15 ml/min/1,73 m² przez lekarzy pracujących w ośrodkach opieki paliatywnej.

MATERIAŁ I METODY

Lekarzy pracujących w jednostkach opieki paliatywnej poproszono o wypełnienie ankiety dotyczącej bezpieczeństwa stosowania 40 leków zalecanych w leczeniu objawowym u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową i schyłkową przewlekłą chorobą nerek (GFR < 15 ml/min/1,73 m²). Ankieta została przygotowana na podstawie aktualnych zaleceń dotyczących przepisywania leków stosowanych w leczeniu objawowym u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek, opracowanych z uwzględnieniem obecnie dostępnych baz danych tworzonych na podstawie dobrej jakości badań naukowych [5–10]. Ankieta ta obejmowała leki przeciwbólowe opioidowe (tramadol, morfinę, oksykodon, fentanyl, buprenorfinę i metadon) oraz nieopioidowe [niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), paracetamol], benzodiazepiny (lorazepam, klonazepam, midazolam, diazepam), leki przeciwdrgawkowe (kwas walproinowy, karbamazepinę, okskarbazepinę, lewetiracetam, gabapentynę, pregabalinę, fenytoinę i fenobarbital), leki przeciwdepresyjne (amitryptylinę, sertralinę, citalopram, mirtazapinę, duloksetynę i wenlafaksynę), leki przeciwpsychotyczne (haloperidol, lewomepromazynę, olanzapinę, kwetiapinę i rysperydon) oraz inne często stosowane leki, takie jak kortykosteroidy, bisfosfoniany, tizanidynę, baklofen, metoklopramid, buskolizynę, ondansetron i środki przeczyszczające [10]. Ankietowani zostali poproszeni o zakwalifikowanie wyżej wymienionych leków do następujących kategorii: 1) leki, które są w pełni bezpieczne (nie wymagają modyfikacji dawki); 2) leki, które należy stosować ostrożnie, w zmniejszonych dawkach; 3) leki, których należy unikać u chorych z upośledzoną czynnością nerek przy GFR < 15 ml/min/1,73 m². Dodatkowo zebrano informacje dotyczące posiadanych specjalizacji oraz stażu pracy w medycynie paliatywnej.

WYNIKI

Ankietę wypełniło 65 lekarzy (81%). W tej grupie 50 osób (76,9%) miało tytuł specjalisty w dziedzinie medycyny paliatywnej lub było w trakcie specjalizacji z medycyny paliatywnej, 27 (41,5%) posiadało specjalizację z chorób wewnętrznych, 10 (15,4%) z anestezjologii, 9 (14,8%) z medycyny rodzinnej, 5 (7,7%) z neurologii. Pozostali posiadali inne specjalizacje lub nie wskazali specjalizacji podstawowej. Z kolei 58 (89,2%) osób wskazało, że pracuje w ośrodku związanym z medycyną paliatywną, przy czym mediana stażu pracy wynosiła 12 lat (od 6 miesięcy do 26 lat).

Leki przeciwbólowe

Większość respondentów poprawnie określiła tramadol, morfinę i oksykodon jako leki, których dawka powinna być zmniejszona u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek (52,3–69,2%). Około 8–10% ankietowanych błędnie uważało te leki za w pełni bezpieczne (niewymagające modyfikacji dawki) w tej grupie chorych. W przypadku fentanylu, buprenorfiny i metadonu 72,3–81,5% respondentów poprawnie uznało trzy wymienione opioidy za bezpieczne. Odsetek błędnych odpowiedzi (leków tych należy unikać) był niski (1,5–4,6%). Zdecydowana większość respondentów (81,5%) wiedziała, że u pacjentów z GFR < 15 ml/min/1,73 m² nie należy stosować niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Około 14% ankietowanych błędnie stwierdziło, że NLPZ mogą być w tej grupie chorych stosowane w mniejszych dawkach (tab. 1.). Gorsza była znajomość farmakokinetyki paracetamolu – prawie jedna czwarta ankietowanych niesłusznie uznała ten lek za bezpieczny w niewydolności nerek.

Benzodiazepiny i leki przeciwdrgawkowe

Większość respondentów (56,9–67,7%) poprawnie zaklasyfikowała benzodiazepiny. Najwięcej błędnych odpowiedzi dotyczyło diazepamu (37%, brak odpowiedzi – 6,2%), 17% lekarzy nie wiedziało, że midazolam wymaga ostrożnego stosowania w schyłkowej niewydolności nerek (tab. 2.). Co najmniej 70% ankietowanych poprawnie zaklasyfikowało nowsze leki przeciwdrgawkowe (okskarbazepina, lewetiracetam, gabapentyna, pregabalina) jako wymagające modyfikacji dawki, jednocześnie aż 13,8–15,4% lekarzy błędnie wskazało gabapentynę i pregabalinę jako leki bezpieczne (niewymagające modyfikacji dawki) w schyłkowej niewydolności nerek. Największy odsetek błędów dotyczył fenytoiny i fenobarbitalu (tylko 43,1–47,7% prawidłowych odpowiedzi wskazujących, że obu tych leków należy unikać, gdy GFR < 15 ml/min/1,73 m²). Podobnie, mniej niż 50% respondentów wiedziało, że kwas walproinowy i karbamazepina należą zgodnie z aktualną wiedzą do leków niewymagających zmiany dawki u chorych z mocznicą [5].

Leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne

Większość ankietowanych (66,2–72,3%) poprawnie zaklasyfikowała sertralinę, amitryptylinę i citalopram (tab. 3.). W przypadku mirtazapiny, dulo­ksetyny i wenlafaksyny respondenci w ponad 90% słusznie identyfikowali je jako leki, które nie są bezpieczne w niewydolności nerek, ale mieli problem z zakwalifikowaniem do grupy wymagającej ostrożności lub zmniejszenia dawki lub do grupy leków, których należy unikać (rozkład odpowiedzi po ok. 50%; 43,1–50,8% poprawnych odpowiedzi). Nieco gorsza była znajomość zaleceń odnośnie do neuroleptyków – 53,8–64,6% ankietowanych poprawnie zaklasyfikowało olanzapinę, kwetiapinę, lewomepromazynę i rysperydon. W przypadku rysperydonu, którego należy unikać u chorych w niewydolności nerek, ponad 1/3 respondentów błędnie uważała, że lek ten jest zalecany do ostrożnego stosowania lub bezpieczny (3,1%). Haloperidol został poprawnie zaklasyfikowany jako lek wymagający ostrożności i zmniejszenia dawki przez 66% respondentów, jednak ponad 20% lekarzy uznało błędnie ten lek za bezpieczny w schyłkowej niewydolności nerek. Ponad połowa ankietowanych wiedziała, że olanzapina jest lekiem bezpiecznym u tych pacjentów.

Inne leki stosowane w leczeniu objawowym u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową

Znajomość zaleceń odnośnie do kortykosteroidów, buskolizyny i ondansetronu była dobra (63,1–66,2% poprawnych odpowiedzi) (tab. 4.). Podobnie uzyskano wysoki odsetek poprawnych odpowiedzi w odniesieniu do dożylnych bisfosfonianów (ponad 72% poprawnych odpowiedzi), jednak 1/5 osób twierdziła błędnie, że leki te mogą być stosowane bezpiecznie z ograniczeniem dawki. Gorsza była znajomość zasad stosowania kwasu ibandronowego (46,2% poprawnych odpowiedzi; 18,5% ankietowanych błędnie zakwalifikowało kwas ibandronowy jako lek bezpieczny, ta sama liczba uważała, że leku tego należy unikać w schyłkowej niewydolności nerek, 17% nie udzieliło odpowiedzi), metoklopramidu (aż 21,5% błędnie zakwalifikowało ten lek jako bezpieczny, niewymagający modyfikacji dawki), baklofenu (tylko 36,9% poprawnych odpowiedzi) i tizanidyny (53,8% poprawnych odpowiedzi, 18,5% – brak odpowiedzi). Prawie 8% osób ankietowanych błędnie uważało, że baklofen może być bezpiecznie stosowany w schyłkowej niewydolności nerek. Prawie połowa (46,2%) ankietowanych miała wątpliwości lub udzieliła niepoprawnej odpowiedzi co do bezpieczeństwa stosowania leków przeczyszczających w niewydolności nerek.

OMÓWIENIE

Leki stosowane w celu kontroli objawów należą do różnych grup farmakologicznych i większość z nich charakteryzuje się poważnymi działaniami niepożądanymi. W przypadku leków, które są wydalane z organizmu drogą nerek w postaci aktywnej lub w postaci aktywnych metabolitów, ryzyko powikłań na skutek kumulacji u chorych z upośledzoną czynnością tego narządu jest największe (tab. 5.). Badanie pokazuje, że istnieje znaczne ryzyko popełnienia błędu przy zalecaniu tych leków.

Leki przeciwbólowe

W przypadku leków opioidowych odsetek odpowiedzi prawidłowych był najwyższy (52,3–81,5%). Fentanyl, buprenorfina i metadon są to opioidy III stopnia drabiny analgetycznej, które mogą być stosowane bezpiecznie u pacjentów z niewydolnością nerek. Leki te są pozbawione aktywnych metabolitów (fentanyl, metadon) lub posiadają metabolity o właściwościach opioidowych, jednak przenikające przez barierę krew–mózg w niewielkim stopniu (buprenorfina). Tramadol, morfina i oksykodon z kolei posiadają aktywne metabolity, które mogą podlegać kumulacji u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek i w związku z tym wymagają stosowania ostrożnego, od niższej dawki. Spośród trzech wymienionych leków ryzyko kumulacji jest największe w przypadku morfiny (aktywny metabolit morfino-6-glukuronian charakteryzuje siła działania opioidowego kilkakrotnie przewyższająca siłę działania morfiny, a jednocześnie jego stężenia przekraczają od kilku do ponad 20 razy stężenie samej morfiny w surowicy, w zależności od drogi podania).
Większość respondentów (81,5%) poprawnie za­znaczyła, że u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek należy unikać NLPZ, co wynika z ryzyka działania nefrotoksycznego tej grupy leków. Chociaż żaden z respondentów nie wskazał, że leki te mogą być uznane za bezpieczne u chorych z niewydolnością nerek, to może niepokoić fakt, że aż co szósty uważał, że mogą być one stosowane z ograniczeniem dawki. Spośród pozostałych leków nieopioidowych paracetamol wymaga stosowania z ostrożnością (1/4 błędnych odpowiedzi). Jego metabolity mogą podlegać kumulacji i wywierać działanie nefrotoksyczne u chorych z niewydolnością nerek.

Benzodiazepiny i leki przeciwdrgawkowe

Odsetek poprawnych odpowiedzi dotyczących benzodiazepin wahał się w zakresie 56,9–67,7%. Wszystkie leki wywierające depresyjny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), w tym szczególnie benzodiazepiny, u chorych z niewydolnością nerek powinny być stosowane rozpoczynając od niskich dawek. Lekiem z wyboru spośród benzodiazepin jest lorazepam (brak aktywnych metabolitów, nie stwierdzono kumulacji leku). Lek ten został właściwie wskazany przez 67,7% respondentów. Podobny odsetek poprawnych odpowiedzi podano w przypadku midazolamu, który wymaga stosowania ostrożnego, w zmniejszonych dawkach, jednak aż 17% osób uważało błędnie, że jest to lek bezpieczny, niewymagający modyfikacji dawki. Należy pamiętać, że midazolam posiada aktywny metabolit glukuronian -hydroksymidazolamu, który może podlegać kumulacji u chorych z GFR< 15 ml/min/1,73 m². Klonazepam i diazepam cechują się długim okresem półtrwania (do 60 godzin). Oba leki posiadają aktywne metabolity. U chorych ze schyłkową niewydolnością nerek nie zaleca się stosowania diazepamu z uwagi na ryzyko kumulacji nordiazepamu, aktywnego metabolitu diazepamu o okresie półtrwania sięgającym 200 godzin.
Odsetek poprawnych odpowiedzi w odniesieniu do leków przeciwpadaczkowych wahał się w granicach 41,5–73,8%. W przypadku gabapentyny i pregabaliny (leki rekomendowane w leczeniu bólów neuropatycznych) przekraczał on 70%. Oba te leki są wydalane przez nerki w postaci niezmienionej i w związku z tym wymagają znacznej redukcji dawki u chorych z upośledzoną czynnością nerek. Podobnie, dawki okskarbazepiny i lewetiracetamu powinny być stosowane ostrożnie, z redukcją dawki. W przypadku okskarbazepiny ma to związek z ryzykiem kumulacji aktywnego metabolitu tego leku, w przypadku lewetiracetamu – kumulacji macierzystego leku. Gabapentyna, pregabalina i lewetiracetam mogą być stosowane również u chorych dializowanych. Wymagają w tych przypadkach podawania bezpośrednio po dializie (są eliminowane w trakcie dializy). Ponad połowa respondentów udzieliła błędnej odpowiedzi w odniesieniu do fenytoiny. Jak wykazano, u chorych z niewydolnością nerek wzrasta wolna (aktywna) frakcja leku w surowicy, co może prowadzić do powikłań toksycznych. Lekiem, którego należy unikać w tej populacji chorych jest także fenobarbital. W zależności od pH moczu 25–50% leku podlega eliminacji w niezmienionej postaci drogą nerek, z czego wynika ryzyko kumulacji. Bardzo wysoki odsetek respondentów uznał błędnie, że lek ten może być stosowany w zredukowanych dawkach lub całkowicie bezpiecznie u chorych z niewydolnością nerek (tylko 43,1% poprawnych odpowiedzi). Jak wskazują aktualne badania, do leków bezpiecznych u chorych z niewydolnością nerek spośród leków przeciwpadaczkowych, można zaliczyć natomiast kwas walproinowy i karbamazepinę (41,5–47,7% poprawnych odpowiedzi) [5–10].

Leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne

W przypadku leków przeciwdepresyjnych udzielono 43,1–72,3% poprawnych odpowiedzi. Około 66% respondentów właściwie wskazało, że lekiem bezpiecznym u chorych z niewydolnością nerek jest sertralina (tab. 5.). Amitryptylina i citalopram u chorych z ciężką niewydolnością nerek powinny być stosowane ostrożnie, w mniejszych dawkach. Oba leki posiadają aktywne metabolity, które mogą ulegać kumulacji. Dawki mirtazapiny, duloksetyny i wenlafaksyny należy zmniejszyć u chorych z GFR < 30 ml/min/1,73 m². Leki te nie są zalecane u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek (GFR < 15 ml/min/1,73 m²) (w przypadku duloksetyny producent nie zaleca stosowania leku również przy GFR < 30 ml/min/1,73 m²) [9]. W przypadku mirtazapiny i wenlafaksyny istnieje ryzyko kumulacji aktywnych metabolitów, odgrywających istotną rolę w całkowitym efekcie klinicznym leku, w przypadku duloksetyny – leku macierzystego.
Odsetek poprawnych odpowiedzi w przypadku leków przeciwpsychotycznych wynosił 53,8–66,2%. Najwięcej błędnych odpowiedzi (ok. 40%) dotyczyło rysperydonu. Jest to lek, którego nie należy stosować u chorych z ciężką niewydolnością nerek z uwagi na ryzyko kumulacji metabolitu o sile działania zbliżonej do macierzystego leku. Lekiem przeciwpsychotycznym uważanym za najbardziej bezpieczny u chorych z niewydolnością nerek jest olanzapina, w przypadku której okres połowiczej eliminacji i klirens nie ulegają istotnej zmianie u chorych z GFR < 15 ml/min/1,73 m² (ok. połowa poprawnych odpowiedzi). Ponadto metabolity leku nie odgrywają roli w efekcie klinicznym. Haloperidol wymaga zmniejszenia dawki (redukcja do połowy) w przypadku przewlekłego stosowania z uwagi na ryzyko kumulacji leku i jego aktywnych metabolitów. Również lewomepromazyna i kwetiapina powinny być stosowane ostrożnie, w mniejszych dawkach, z powodu ryzyka kumulacji metabolitów.

Inne leki stosowane w leczeniu objawowym u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową

Właściwości farmakokinetyczne, takich leków, jak kortykosteroidy, buskolizyna i ondansetron nie zmieniają się w istotnym stopniu u chorych z niewydolnością nerek i nie wymagają modyfikacji dawki w tej grupie chorych. Natomiast dawka metoklopramidu powinna być u tych pacjentów zredukowana o 75% z uwagi na ryzyko kumulacji leku. Przy tym stopniu niewydolności nerek czas połowiczej eliminacji metoklopramidu wydłuża się z 2,5–6 godzin do ok. 15 godzin.
Dożylne bisfosfoniany, do których należy zaliczyć pamidronian i kwas zolendronowy, bezwzględnie nie powinny być stosowane u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek z uwagi na znaczną nefrotoksyczność obu tych leków. Ponieważ w badaniu z kwasem ibandronowym nie wykazano większego ryzyka działań nefrotoksycznych w porównaniu z placebo [11], obecnie zaleca się ten lek do stosowania u chorych z upośledzoną czynnością nerek (ponad połowa błędnych odpowiedzi).
Również leki zmniejszające napięcie mięśni szkieletowych mogą ulegać kumulacji u chorych z niewydolnością nerek. Bezwzględnie należy u tych chorych unikać baklofenu (ok. 60% błędnych odpowiedzi, w tym ok. 8% osób uważała baklofen za lek w pełni bezpieczny u chorych z niewydolnością nerek). Tizanidyna musi być stosowna z zachowaniem dużej ostrożności (ok. połowa poprawnych odpowiedzi).
Większość leków przeczyszczających (takich jak laktuloza, dokuzan sodowy, makrogole, senna i bisakodyl) może być stosowana bez konieczności modyfikacji dawki u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek. Zastosowanie makrogoli może być ograniczone koniecznością jednoczesnego przyjęcia dużej ilości płynów. Wszystkie inne leki przeczyszczające należy ocenić na podstawie szczegółowej informacji zawartej w charakterystyce produktu.
Niniejsza praca została opracowana na podstawie publikacji, która powstała w wyniku krytycznej oceny literatury, charakterystyki produktów leczniczych oraz baz danych odnoszących się do zasad przepisywania leków u chorych ze schyłkową przewlekłą niewydolnością nerek (tab. 5.) [5–10]. W poszczególnych pracach i bazach, włączając charakterystykę produktów leczniczych, mogą występować różnice co do tych zaleceń. Na przykład zgodnie z The Renal Drug Handbook metoklopramid nie wymaga redukcji dawki u chorych z niewydolnością nerek (również w stopniu 5. przewlekłej choroby nerek), podczas gdy w charakterystyce produktu leczniczego zaleca się redukcję dawki o 50% u chorych z klirensem kreatyniny (CrCl) w zakresie 15–60 ml/min/1,73 m² i o 75% u chorych z CrCl ≤ 15 ml/min/1,73 m² [8, 9]. Rozbieżności dotyczą tych leków, w przypadku których przeprowadzono jedynie nieliczne badania u chorych z niewydolnością nerek. W pojedynczych przypadkach, po opublikowaniu wyników kolejnych badań, zalecenia te mogą w przyszłości zostać zmodyfikowane.

WNIOSKI

Przeprowadzone badanie wskazuje na niewystarczający poziom wiedzy wśród lekarzy opiekujących się pacjentami w opiece paliatywnej na temat sposobu wyboru i dawkowania leków podawanych w celu łagodzenia objawów u chorych ze schyłkową przewlekłą niewydolnością nerek oraz potrzebę opracowania i rozpowszechnienia zaleceń na ten temat.

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów

PIŚMIENNICTWO

1. Dogan E, Izmirli M, Ceylan K i wsp. Incidence of renal insufficiency in cancer patients. Adv Ther 2005; 22: 357-362.
2. Launay-Vacher V, Oudard S, Janus N i wsp. Prevalence of renal insufficiency in cancer patients and implications for anticancer drug management. Cancer 2007; 110: 1376-1384.
3. Janus N, Launay-Vacher V, Byloos E i wsp. Cancer and renal insufficiency of the BIRMA study. Br J Cancer 2010; 103: 1815-1821.
4. Deskur-Smielecka E, Kotlinska-Lemieszek A, Niemir Z, Wieczorowska-Tobis K. Prevalence of renal impairment in palliative care inpatients: a retrospective analysis. J Palliat Med 2015; 18: 613-617.
5. McEvoy GK. American Hospital Formulary Service, Maryland, USA: American Society of Health-System Pharmacists. www.medicinescomplete.com.
6. Sweetman SC. Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical Press.
7. Brown EA, Murtagh EM, Murphy E. Kidney disease from advanced disease to bereavement. Wyd. 2. Oxford University Press, Oksford 2012.
8. The Renal Drug Handbook: The Ultimate Prescribing. Guide for Renal Practitioners. Wyd. 4. Pod redakcją C Ashely i A Dunleavy. Radcliffe Publishing, London 2014.
9. Summary of Product Characteristics (UK). Dostępne na: www.medicines.org.uk/emc.
10. Wilcock A, Charlesworth S, Twycross R i wsp. Prescribing Non-Opioid Drugs in End-Stage Kidney Disease. J Pain Symptom Manage 2017; 54: 776-787.
11. Geng CJ, Liang Q, Zhong JH i wsp. Ibandronate to treat skeletal-related events and bone pain in metastatic bone disease or multiple myeloma: a meta-analysis of randomised clinical trials. BMJ Open 2015; 5: 1-10.