Współcz Onkol (2000) vol. 4, 2 (61-64)
WSTĘP
Pierwotny rak wątroby (prw, carcinoma hepatocellulare, HCC) jest najczęstszym pierwotnym złośliwym nowotworem wątroby. Liczbę nowych przypadków rocznie określa się w granicach 500 tys. do 1 mln, zaś liczbę zgonów spowodowanych prw od 250 tys. do 1mln osób rocznie [1, 2].
Problem etiologii prw nie został jeszcze w pełni wyjaśniony.
Do czynników mających wpływ na rozwój tego nowotworu należą m. in.:
∙ zakażenia wirusami hepatotropowymi HBV i HCV,
∙ przewlekły alkoholizm,
∙ substancje powstające w wyniku produkcji przemysłowej, m. in. aminobenzen, aminotoluen, polichlorek winylu,
∙ naturalnie występujące substancje chemiczne, np. aflatoksyny w orzeszkach ziemnych, leki, np. estrogeny, androgeny, fenobarbital, diazepam [3].
HBV a prw
Niewątpliwie spośród wszystkich czynników etiologicznych najczęstszym jest przewlekłe zakażenie wirusem HBV. Stanowi ono ok. 80 proc. przypadków prw. Ryzyko rozwoju prw u nosicieli HBs w stosunku do osób niezakażonych wynosi 100:1 [4]. Występowanie prw na świecie jest zróżnicowane geograficznie i ma udokumentowany związek z częstością nosicielstwa HBs na danym terenie [1]. Liczbę nowych przypadków prw związanych z obecnością HBV ocenia się na 350 tys. nowych przypadków rocznie, z czego 1/3 ma miejsce w Chinach, a kolejna 1/3 w pozostałej części Azji. W Europie liczba ich oceniana jest na 30 tys. rocznie [5].
Do rozwoju prw dochodzi na tle przewlekłego zakażenia HBV. W ponad 90 proc. przypadków z obecnością antygenu HBs wykryto obecność zintegrowanego HBV-DNA z DNA gospodarza [6]. Do połączenia obu materiałów genetycznych dochodzi za pomocą położonych przy 5’ końcu genomu HBV, w obrębie genu X, powtórzonych sekwencji DR1 i DR2. Integracji obu genomów mogą towarzyszyć zmiany w postaciach inwersji, duplikacji, delecji czy translokacji chromosomalnej [7, 8].
Ogata i wsp. wykazali, iż w przypadku komórek nowotworowych zintegrowany HBV DNA występuje w swoiście odwracalnych i powtarzanych sekwencjach, które składają się z fragmentów genomu HBV i α-satelitarnego komórkowego DNA [9].
Integracja HBV DNA z DNA komórkowym może wywołać zmienioną ekspresję onkogenów oraz genów tłumiących guza (tumor supresor genes). Mechanizm ten jest cechą charakterystyczną dla zakażeń wirusem WHV zakażającym świstaki, a należącym do Hepadnaviridae. Dochodzi w nim do pobudzenia N-myc i c-myc onkogenów poprzez insercję wirusowego DNA [10].
Dotychczas stwierdzono pojedyncze przypadki wykrycia cis-aktywacji genów komórkowych w zakażeniu HBV w wyniku integracji HBV DNA z DNA komórkowym. Miejsca, w których doszło do połączenia obu genomów to geny cykliny A, v-erb-A oraz receptora dla kwasu retinowego [11].
Należy także podkreślić, iż integracja genomów powoduje utratę heterozygotyczności chromosomów, co wywołuje efekt niestabilności genowej, częstego obrazu w procesie karcinogenezy [12, 13].
Właściwości transaktywacyjne dla onkogenów posiada białko X, produkowane przez gen X zinegrowanego, jak również niezintegrowanego HBV DNA [14]. Ma ono zdolność aktywacji czynników transkrypcyjnych, jak NF-KB i AP-1 (składającego się z Jun i Fos). Aktywacja NF-KB następuje niezależnie od kinazy proteinowej C. Zachodzi ona na drodze fosforylacji fragmentu I-KB i jego oddysocjowania z nieaktywnego kompleksu. Proces ten możliwy jest dzięki aktywności kinazy serynowo-treoninowej, którą posiada białko X [15].
Zdolność transaktywacji przy pomocy HBx może być zależna od aktywacji kinazy proteinowej C, której wzrost aktywności zależny jest od endogennego aktywatora – 1,2-diacyloglicerolu [16].
Białko HBx wykazuje także podobieństwo do inhibitorów proteazy serynowej typu Kunitz’a. Polega ono na występowaniu analogicznych sekwencji nukleotydów (61-69aa i 132-140aa białka X) [17]. Mutacje tych obszarów powodują zniesienie funkcji transaktywacyjnych białka X. Ostatnio wykazano, iż białko X ma zdolność hamowania aktywności wątrobowych proteaz serynowych TL1 i TL2 [18]. Jest to także jedna z dróg aktywacji transkrypcji poprzez wzrost stężenia proteaz w komórce.
Drugi typ transaktywatora kodowany jest w regionie preS/S genomu HBV [19]. Ponieważ region S1 jest zbędny, dochodzi do delecji bądź mutacji sekwencji HBs pomiędzy 219 a 645 nukleotydem [20]. Dochodzi wówczas do powstania M (iddle) HBs transaktywatora, pozostającego na terenie siateczki śródplazmatycznej, który ma zdolność pobudzania ekspresji genów c-fos [21] i c-myc [22].
Ważnym problemem w procesie karcinogenezy jest także rola białka p53 o charakterze supresorowym dla guza. Zapobiega ono niekontrolowanemu wzrostowi komórkowemu [23]. W przypadku utraty tej funkcji dochodzi do replikacji komórek z uszkodzonym DNA, które obumierają bądź ulegają transformacji [24]. W przebiegu prw na podłożu przewlekłego zakażenia HBV dochodzi do połączenia białka X z p53. Wykrycie kompleksów HBx-p53 umożliwia immunoprecypitacja obu tych białek z przeciwciałami [25]. W takich kompleksach dochodzi do inaktywacji białek p53, co prowadzi do braku kontroli replikacji i transkrypcji uszkodzonego komórkowego DNA na poziomie helikaz DNA. Sprzyja to powstawaniu nowych mutacji i transformacji nowotworowej. W okresie wczesnym zakażenia stosunek HBx:p53 jest niski, co może stymulować ekspresję genów HBV i dalszą jego replikację. W okresie przewlekłego zakażenia, kiedy ilość HBx wzrasta i stopniowo wypełnia zainfekowaną komórkę, dochodzi do zahamowania transkrypcji genu p53, co w efekcie daje zmiany fenotypowe zakażonych komórek [26].
W przebiegu zakażenia HBV dochodzi także do mutacji genu p53, które to pojawiają się w ok. 20-50 proc. przypadków prw. Należy jednak podkreślić, iż mutacje te nie są charakterystyczne tylko dla prw, ale występują także w przypadkach innych nowotworów [27].
Ważną cechą karcinogenezy jest także obecność insulinopodobnego czynnika wzrostu II (IGF II, Insulin-like Growth Factor II) [28], prawidłowo występującego tylko w wątrobach płodowych [29]. Sugeruje się, że do jego ekspresji dochodzi pod wpływem HBx [30]. Wykrycie obecności IGF II może być jednym z bardzo wczesnych etapów rozwoju prw, ze względu na możliwość indukcji proliferacji hepatocytów przez IGF II.
Antygen HBx stymuluje również ekspresję receptora dla IGF I w liniach komórkowych ludzkiego prw, który jest niezbędny dla utrzymania zmienionego fenotypu komórek [35].
Ostatnie doniesienia wykazały także rolę mutacji genu dla b-cateiny, która znajdowana jest w 26 proc. prw u ludzi. Na skutek mutacji dochodzi do utrzymania procesów proliferacji komórek, prawdopodobnie poprzez aktywację genu c-myc [31, 32].
Ważnym punktem w problemie karcinogenezy jest także delecja chromosomu 1p, możliwa do częstego wykrycia podczas określania kariotypu genomu komórek pochodzących z prw [33]. Zastosowanie metod porównawczej hybrydyzacji genowej i utraty heterozygotyczności stworzyło możliwość wykrycia w prw utraty alleli na chromosomach 16q i 17q (p53), które mogą być przyczyną zwiększonej ilości uszkodzeń komórek [34].
HCV a prw
Jak dotychczas problem molekularnych patomechanizmów rozwoju prw w przebiegu przewlekłego zakażenia HCV nie został poznany. HCV RNA nie integruje się z genomem gospodarza, a więc proces transformacji nowotworowej musi zachodzić w inny sposób.
W obrębie guza nowotworowego, jak i okolicznych tkanek, wykryto obecność (-) replikacyjnych form HCV RNA [36]. Uważa się, że w zakażonych HCV komórkach prw brak jest aktywności odwrotnej transkryptazy [37].
W świetle ostatnich badań uważa się, że to sam wirus HCV ma istotną rolę w rozwoju prw, nie zaś proces przewlekłego zapalenia wątroby [38]. Udokumentowano wpływ genotypu 1b na rozwój prw. Częstość jego wykrywania waha się od 68 do 86 proc. przypadków, podczas gdy genotypu 2 29,5 proc., zaś 1a tylko 2,5 proc. [40, 41].
W badaniach na myszach transgenicznych udowodniono, iż białko rdzeniowe genotypu 1b wirusa HCV ma zdolność wywoływania prw w okresie 16-19 mies. od zakażenia. W badanej tkance pochodzącej z guza wykryto, metodą mikroskopii immunoelektronowej, akumulację białka rdzeniowego w obrębie jąder i mitochondriów [38]. Białko rdzeniowe może także pełnić funkcję transregulacyjną promotorów wirusowych i komórkowych, zaś w połączeniu z H-ras wpływa na przekształcanie szczurzych embriofibroblastów do komórek guza [39].
Nie udowodniono hepatokarcinogennego wpływu białek otoczkowych E1 i E2 u myszy transgenicznych, nawet po okresie dłuższym niż 24 miesiące [42, 43].
W patogenezie prw rozważa się także rolę białka p70, kodowanego przez region NS3, który spełniając rolę helikazy, może być włączony w procesy mutacji i zaburzeń stabilności genomu [44, 45].
Poszukując mechanizmów transformacji nowotworowej, Teramoto i wsp. wykazali zaburzenia genu p53, polegające na podstawieniu innych nukleotydów w miejscu kodonu 249 (G→T, bądź G→T i A→T) [46]. Przy zastosowaniu hybrydyzacji genowej, oceniając sekwencje DNA pochodzące z guzów prw związanego z zakażeniem HCV, wykazano, iż amplifikacja w 14q12 może być charakterystyczna dla prw. Porównując genomy komórek pochodzących z prw, nie znaleziono znaczącej różnicy w chromosomalnych aberracjach u zakażonych HBV czy HCV [47].
Choć szeroko prowadzone badania dotyczące poznania patogenezy przedstawiły możliwości transformacji nowotworowej, to jednak szczegółowe dane dotyczące tego procesu w zakażeniach wirusami HBV i HCV nie są jeszcze dokładnie poznane. Integracja HBV DNA z genomem gospodarza, wielorakie funkcje antygenu HBx nie wyjaśniają w pełni tego procesu. Niewątpliwie dalszych badań i określenia roli wymaga jeszcze kompleks HBx-p53 oraz ekspresja receptorów dla IGF II. W zakażeniu wirusem HCV poznania wymaga możliwość transformacji przy udziale białek rdzeniowych i niestrukturalnych. Otwartym problemem pozostaje podwójne zakażenie HBV i HCV oraz mechanizm współdziałania obu wirusów w rozwoju prw. Niewątpliwie wzrost ryzyka karcinogenezy obserwuje się w przypadku synergistycznego działania wirusów pierwotnie hepatotropowych i alkoholu, szczególnie w zależności od jego dawki [41].
Obecnie znany jest wpływ terapii interferonem na rozwój prw. Interferon zmniejsza ryzyko rozwoju prw o ok. 33 proc. w grupach leczonych, w porównaniu do nieleczonych. Szczególnie wyraźnie widoczne jest to u chorych z długotrwałą odpowiedzią wirusologiczną i biochemiczną na leczenie interferonem [48, 49]. Nadal wymagają obserwacji efekty skojarzonego leczenia przeciwwirusowego, dotyczące zmniejszania się częstości przechodzenia przewlekłego zapalenia w marskość i zahamowania rozwoju prw.
Ze względu na ryzyko rozwoju prw osoby przewlekle zakażone wirusami HCV i HBV powinny być monitorowane co najmniej 1 raz w roku za pomocą ultrasonografii oraz testów biochemicznych określających stężenie alfafetoproteiny (AFP). W przypadku wątpliwości, możliwości szerszej diagnostyki stwarza dopplerowska ultrasonografia, tomografia komputerowa czy rezonans magnetyczny [50]. Określanie stężenia AFP jest badaniem czułym w ok. 80 proc. Wydaje się, iż powszechne wprowadzenie określania stężenia rozpuszczalnego receptora dla IL 2 (soluble interleukin – 2 receptor, SIL – 2R) byłoby lepszym markerem dla wykrycia prw, gdyż w 99 proc. przypadków tego nowotworu jego stężenie jest podwyższone [51].
Wczesne wykrycie obecności guza umożliwia terapię. Sposobów terapii jest kilka i zależne są od rozległości stwierdzanych zmian. Przy pojedynczym guzie możliwa jest resekcja zajętego miąższu. Metodą alternatywną wydaje się miejscowa ablacja za pomocą przezskórnego podania etanolu. Znalazła ona zastosowanie w latach 80. i do dziś daje dobre efekty w przypadku zmian wielkości poniżej 3 cm, w powtarzanych wstrzyknięciach 1 raz w tygodniu od 4 do 6 razy [52].
W przypadku braku efektów terapeutycznych, ostatecznością pozostaje transplantacja wątroby, obecnie coraz szerzej rozpowszechniana [53]. Nowych możliwości zapobiegania rozwojowi prw upatruje się w genowej terapii zakażeń HBV i HCV poprzez blokowanie ekspresji lub funkcji genu. Zastosowanie znajdują tu rybozymy, wykazujące aktywność katalityczną dla sekwencji RNA w przypadku zakażeń HCV, co stwarza możliwość eliminacji HCV-RNA z zakażonych komórek [54]. U chorych zakażonych wirusami HBV czy HCV użycie oligonukleotydów o sekwencji antysens stwarza możliwość zatrzymania replikacji RNA, odwrotnej transkrypcji i translacji mRNA [55]. Alternatywnym sposobem jest dołączanie interferujących peptydów do białek rdzenia wirusa i tworzenie mutantów, hamujących replikację wirusa. Eksperymentalne prace donoszą o możliwości zastosowania tego sposobu terapii w zakażeniu HBV [56].
Rozpiętość tematu patogenezy prw oraz nowoczesnych metod jego wykrywania i terapii stwarza obecnie szerokie pole do badań i jest przedmiotem zainteresowania wielu autorów.
PIŚMIENNICTWO
1. Wands J, Blum H. Primary hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 1991; 325: 729-31.
2. Donato F, Boffeta P, Puoti M. A meta-analysis of epidemiological studies on combined effect of hepatitis B and C virus infections in causing hepatocellular carcinoma. Int J Cancer 1998; 75: 347-54.
3. Koszarowski T, Nowacki M. Nowotwory wątroby i dróg żółciowych. W: Choroby wątroby i dróg żółciowych, Brzozowski R (red.). PWZL Warszawa 1998; 360-5.
4. Beasley R, Ling C, Hwang L, Chen C. Hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus: a prospective study of 22707 men in Taiwan. Lancet 1981; 2: 1129-33.
5. Bosch F. Global epidemiology of hepatocellular carcinoma. W: Okuda K, Tabor E (red). Liver cancer. New York, Churchill Livingstone 1997; 13-28.
6. Koshy R, Maupas P, Műller R, Hofschneider P. Detection of hepatitis B virus-specific DNA in genomes of human hepatocellular carcinoma and liver cirrhosis tissues. J Gen Virol 1981; 57: 95-102.
7. Rogler C, Sherman M, Su C, Shafritz D, Summers J, Shows T, Henderson A, Kew M. Detection in chromosome 11p associated with hepatitis B integration site in hepatocellular carcinoma. Science 1985; 230: 319-22.
8. Tokino T, Fukushige S, Nakamura T, Nagaya T, Murotsu T, Shiga K, Aoki N, Matsubara K. Chromosomal translocation and inverted duplication associated with integrated hepatitis B virus in hepatocellular carcinomas. J Virol 1987; 61: 3848-54.
9. Ogata N, Tokino T, Kawimura T, Asakura H. A comparison of the molecular structure of integrated hepatitis B virus genomes in hepatocellular carcinoma cells and hepatocytes derived from the same patient. Hepatology 1990; 11: 1017-23.
10. Hsu T, Moroy T, Etiemble J, Louise A, Trepo C, Tiollais P, Buendia M. Activation of c-myc by woodchuck hepatitis virus insertion in hepatocellular carcinoma. Cell 1988; 55: 627-35.
11. Dejean A, Bougueleret L, Grzeschik K, Tiollais P. Hepatitis B virus DNA integration in a sequence homologus to v-erb-A and steroid receptor genes in a hepatocellular carcinoma. Nature 1986; 322: 70-2.
12. Hino O, Normura K, Ohtake K, Kawaguchi T, Sugano H, Kitagawa T. Instability of integrated hepatitis B virus DNA with inverted repeat structure in transgenic mouse. Genet Cytogenet 1989; 37: 273-8.
13. Matsubara K, Tokino T. Integration of hepatitis B virus DNA and its implications for hepatocarcinogenesis. Mol Biol Med 1990; 7: 143-260.
14. Zahm P, Hofschneider P, Koshy R. The HBv X ORF encodes a transactivator: a potential factor in viral hepatocarcinogenesis. Oncogene 1988; 3: 169-177.
15. Wu J, Zhou Z, Judd A, Cartwirght C, Robinson W. The hepatitis B virus-encoded transcriptional trans-activator hbx appears to be a novel protei serine/threonine kinase. Cell 1990; 63: 687-95.
16. Kekulé A, Lauer U, Weiss L, Luber B, Hofschneider P. HBV transactivator HBx uses a tumor promoter signalling pathway. Nature 1993; 361: 742-5.
17. Takada S, Koike K. X protein of hepatitis B virus resembles a serine protease inhibitor. Jpn J Cancer Res 1990; 81: 1191-94.
18. Takada S, Kido H, Fukutomi A, Mori T, Koike K. Interaction of HBV X protein with serine protease, tryptase TL2 as an inhibitor. Oncogene 1994; 9: 341-8.
19. Caselman W, Meyer M, Kekulé A, Lauer U, Hofschneider P, Koshy R. A novel transactivator is encoded by hepatitis B virus preS/S sequences integrated in human hepatocellular DNA. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 2970-4.
20. Lauer U, Weiss L, Hofschneider P, Kekulé A. The hepatitis B virus transactivator is generated by 3’ truncation within a defined region of the S gene. J Virol 1992; 66: 5284-9.
21. Natoli G, Avantaggiati M, Chirillo P, et al. Induction of the DNA-binding activity of c-jun/c-fos heterodimers by the hepatitis B virus transactivator pX. Mol Cell Biol 1994; 14: 989-98.
22. Kekulé A, Lauer U, Meyer M, Casselman W, Hofschneider P, Koshy R. The preS/S region of integrated hepatitis B virus DNA encodes a transcriptional transactivator. Nature 1990; 343: 457-61.
23. Ullrich S, Anderson C, Mercer W, Appella E. The p53 tumor suppressor protein, a modulator of cell proliferation. J Biol Chem 1992; 267: 15259-62.
24. Holstein M, Sidransky D, Vogelstein B, Harris C. p53 mutations in human cancers. Science 1991; 253: 49-53.
25. Feitelson M, Zhu M, Duan L, London W. Hepatitis B X antigen and p53 are associated in vitro and in liver tissues from patients with primary hepatocellular carcinoma. Oncogene 1993; 8: 1109-14.
26. Takada S, Tsuchida N, Kobayashi M, Koike K. Disruption of the function of tumor-supresor gene p53 by the hepatitis B virus X protein and hepatocarcinogenesis. J Cancer Res Clin Oncol 1995; 12: 593-601.
27. Tabor E. Tumor suppresor genes, growth factor genes and oncogenes in hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma. J Med Virol 1994; 42: 257-65.
28. Cariani E, Lasserc C, Kemeny F, Franco D, Brechot C. Expression of insulin-like growth factor II, α-fetoprotein and HBV transcripts in human primary liver cancer. Hepatology 1991; 13: 644-9.
29. Soares M, Ishii D, Efstratiadis A. Developmental and tissue- specific expression of a family of transcripts related to rat insulin-like growth factor II mRNA. Nucleic Acids Res 1985; 14: 1119-34.
30. D’Arville C, Nouri-Aria K, Johnson P, Williams R. Regulation of insulin-like growth factor II gene expression by hepatitis B virus in hepatocellular carcinoma. Hepatology 1991; 13: 310-5.
31. La Coste A, Romagnolo B, Billart P, et al. Somatic mutations of the beta-caterin gene are frequent in mouse and human hepatocellular carcinomas. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 8847-51.
32. He T, Sparks A, Pago C, et al. Identification of c-MYC as a target of the APC pathway. Science 1998; 281: 1509-12.
33. Chen H, Chen Y, Chen D. Chromosome 1p abberations are frequent in primary hepatocellular carcinoma. Cancer Genet Cytogenet 1996; 45: 102-6.
34. Nishida N, Fukuda Y, Kokuryn H, et al. Accumulation of allelic loss on arms of chromosomes 13q, 16q and 17p in the advanced stages of human hepatocellular carcinoma. Int J Cancer 1992; 51: 862-8.
35. Kim S, Park J, Lee Y. Increased expression of the insulin-like growth factor I (IGF I) receptor gene activation by hepatitis B virus X gene product. Cancer Res 1996; 56: 3831-6.
36. Horiike N, Nonaka T, Kumamoto I, Kajino K, Onji M, Ohta Y. Hepatitis C virus plus and minus-strand RNA in hepatocellular carcinoma and adjoining nontumorous liver. J Med Virol 1993; 41: 312-5.
37. Lau G, Davis G, Wu S, Gish R, Balart L, Lau J. Hepatic expression of hepatitis C virus RNA in chronic hepatitis C: a study by in situ reverse-transcription polymerase chain reaction. Hepatology 1996; 23: 1318-23.
38. Moriya K, Fujie H, Shintani Y, et al. The core protein of hepatitis C virus induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice. Nat Med 1998; 4: 1065-7.
39. Ray R, Lagging L, Meyer K, Ray R. Hepatitis C virus core protein cooperates with ras and transforms primary rat embryofibroblasts to tumorigenic phenotype. J Virol 1996; 70: 4438-43.
40. Bruno S, Silini E, Crosignani A, et al. Hepatitis C virus genotypes and risk of hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a prospective study. Hepatology 1997; 25: 754-58.
41. Tagger A, Donato F, Ribero M, et al. Case-control study on hepatitis C virus (HCV) as a risk factor for hepatocellular carcinoma: the role of HCV-genotypes and the synergism with hepatitis B virus and alkohol. Brescia HCC study. Int J Cancer 1999; 81: 695-9.
42. Koike K, et al. Sialadenitis resembling Sjogren’s syndrome in hepatitis C virus envelope gene transgenic mice. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 233-6.
43. Pasquinlli C, et al. Hepatitis C virus core and E2 protein expression in transgenic mice. Hepatology 1997; 25: 719-27.
44. Takamisawa A, Mori C, Fuke I, et al. Structure and organisation of the hepatitis C virus genome isolated from human carriers. J Virol 1991; 65: 1105-13.
45. Hino O, Kajino K. Hepatitis virus-related hepatocarcinogenesis. Intervirology 1994; 37: 133-5.
46. Teramoto T, Satonaka K, Kitazawa S, Fujimori T, Hayashi K, Maeda S. p52 gene abnormalities are closely related to hepatoviral infections and occur at a late stage of hepatocarcinogenesis. Cancer Res 1994; 54: 231-5.
47. Sakamura C, Hagiwara A, Taniguchi H, et al. Chromosomal aberrations in human hepatocellular carcinomas associated with hepatitis C virus infection detected by comparative genomic hybrydization. Br J Cancer 1999; 80: 2034-9.
48. Yoshida H, Shiratori Y, Moriyama M, et al. Interferon therapy reduces the risk for hepatocellular carcinoma: national surveillance program of cirrhotic and noncirrhotic patients with chronic hepatitis C in Japan. IHIT Study Group. Inhibition of Hepatocarcinogenesis by Interferon Therapy. Ann Intern Med 1999; 131: 174-81.
49. Ikeda K, Saitoh S, Arase Y, et al. Effect on interferon therapy on hepatocellular carcinogenesis in patients with chronic hepatitis type C. A long-term observation study of 1,643 patients using statistical bias correction with proportional hazard analysis. Hepatology 1999; 29: 1124-30.
50. Kudo M. Imaging diadnosis of hepatocellular carcinoma and premalignant/bordeline lesions. Seminnars Liver Dis 1999; 19: 297-309.
51. Izzo F, Cremona F, Delrio P, et al. Soluble interleukin-2 receptor levels in hepatocellular cancer: a more sensitive marker than alfa fetoprotein. Ann Surg Oncol 1999; 6: 178-85.
52. Ebara M, Ohto M, Sugiura N, et al. Percutaneus ethanol injection for the treatment of small hepatocellular carcinoma. Study of 95 patients. J Gastroenterol Hepatol 1990; 5: 616-26.
53. Bismuth H, Majno P, Adam R. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Seminnars Liver Dis 1999; 19: 311-22.
54. Welch P, Tritz R, Yei S, Leavitt M, Yu M, Barber J. A potential therapeutic application of harpin ribozymes – in vitro and in vivo studies of gene therapy for hepatitis C virus infection. Gene Ther 1996; 3: 994-1001.
55. Blum H, Linhart H. Gene therapy for hepatocellular carcinoma. Viral Hepatit Rev 1999; 5: 147-57.
56. Guidotti L, Matzake B, Pasquinelli C, Schoenberger J, Rogler C, Chisari F. The hepatitis B virus (HBV) precore protein inhibits HBv replication in transgenic mice. J Virol 1996; 70: 7056-61.
ADRES DO KORESPONDENCJI
lek. med. Agnieszka Adamek
Oddział Zakaźny ZOZ Poznań Stare Miasto
ul. Św. Wincentego 2
61-003 Poznań
