The serum interleukin-6 levels in the early postoperative period after surgical castration – the influence of ERT

Wstęp
Cytokiny są to białka o masie cząsteczkowej od 8 do 80 kDa, które działając w sposób autokrynny lub parakrynny, regulują proliferację i różnicowanie komórek [1, 2]. Uważa się, że cytokiny stanowią pomost między układem immunologicznym i neurohormonalnym. Interleukina-6 (IL-6) należy do grupy cytokin typu Th2 i posiada właściwości prozapalne [3]. Nazywana jest w literaturze cytokiną endokrynną, ponieważ wśród czynników regulujących jej syntezę i działanie wymieniane są: estrogeny, hormon folikulotropowy oraz androgeny [4]. Stężenie IL-6 w surowicy zmienia się podczas cyklu miesiączkowego, korelując z poziomem hormonów płciowych [5]. Wysokie poziomy IL-6 wiążą się z opornością na insulinę, nadciśnieniem oraz otyłością [4, 6]. W aspekcie ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego szczególnie podkreślane są właściwości prozapalne IL-6, manifestujące się indukcją białek ostrej fazy, a szczególnie białka C-reaktywnego [6].
Stężenie IL-6 w surowicy uważane jest za niezależny czynnik ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego u zdrowych kobiet po menopauzie [7]. Zainteresowanie markerami zapalnymi w kontekście statusu hormonalnego wynika z niejednoznacznych wyników badań poświęconych kardioprotekcyjnemu działaniu estrogenów. Wyniki badania HERS II oraz WHI (ramię estrogenowo-progestagenowe) wskazują na zwiększenie ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego u pacjentek stosujących hormonalną terapię zastępczą [8, 9]. Z kolei wyniki wielu badań obserwacyjnych wskazują na korzystny wpływ terapii hormonalnej na ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego [10, 11].
Badania ostatnich lat przyniosły wiele danych na temat mechanizmów, poprzez które estrogeny hamują procesy kościogubne. Niezwykle istotną rolę odgrywa w tym procesie IL-6, której przypisuje się znamienną rolę w patogenezie osteoporozy pomenopauzalnej.
IL-6 jest niezależnym czynnikiem predykcyjnym spadku gęstości masy kostnej po menopauzie [12].
Celem podjętych badań była ocena w okresie okołooperacyjnym zmian stężenia interleukiny-6 (IL-6) u pacjentek premenopauzalnych poddanych salpingooforektomii oraz wpływu na analizowaną zmienną wczesnego wdrożenia estrogenowej terapii zastępczej (ETZ).
Materiał i metody
Badaniami objęto 25 pacjentek znajdujących się w okresie przedmenopauzalnym (średnia wieku – 49±2,6 lat, średnia wartość BMI – 27,5±2,9), poddanych zabiegowi histerektomii z przydatkami z powodu łagodnych zmian chorobowych macicy. Pacjentki były operowane w III Katedrze i Klinice Ginekologii Akademii Medycznej w Lublinie od stycznia 2002 r. do stycznia 2004 r.
Krew żylną pobierano w 3 punktach czasowych:
- bezpośrednio przed zabiegiem operacyjnym,
- w 2. dobie pooperacyjnej (przed wdrożeniem ETZ),
- 24 godz. po wdrożonej w 2. dobie pooperacyjnej ETZ drogą przezskórną w dawce 100 mg estradiolu/24 godz. (Estraderm MX 100, Novartis).
Uzyskano ogółem 75 próbek surowicy krwi żylnej, w których dokonano oznaczenia poziomu interleukiny-6 metodą ELISA, wykorzystując zestawy Human IL-6 ELISA firmy Bender MedSystems. Do analizy statystycznej uzyskanych wyników wykorzystano test kolejności par Wilcoxona (program Statistica 6.0, Microsoft). Za istotną statystycznie przyjęto wartość p<0,05.
Wyniki
U pacjentek poddanych badaniu stwierdzono obecność statystycznie znamiennych różnic między średnimi stężeniami IL-6 w 3 analizowanych punktach czasowych (tab. I). W 2. dobie po obustronnej salpingooforektomii miał miejsce niespełna 8-krotny wzrost stężenia IL-6 w porównaniu z wyjściowymi wartościami przedoperacyjnymi (p<0,001). W 3. dobie pooperacyjnej, w 24 godz. po wdrożeniu estrogenosubstytucji, wystąpił spadek stężenia IL-6 w surowicy krwi żylnej (średnio o ponad 44%) w stosunku do pomiaru dokonanego w 2. dobie po kastracji chirurgicznej. Zmiana ta była wysoce znamienna statystycznie (p<0,001).
Dyskusja
W badanej grupie pacjentek premenopauzalnych średnie stężenie IL-6 przed zabiegiem operacyjnym wynosiło 6,16 pg/ml, co zawiera się w normie populacyjnej dla ludzi zdrowych. Cioffi i wsp. wykazali podwyższony poziom IL-6 po menopauzie naturalnej [13]. Również u pacjentek po menopauzie chirurgicznej obserwowano podwyższone stężenia IL-6 [14]. Girasole i wsp. zaobserwowali u pacjentek poddanych zabiegowi usunięcia jajników wzrost stężenia IL-6 oraz rozpuszczalnego receptora IL-6 w porównaniu z pacjentkami, u których wykonano histerektomię bez przydatków [15]. W badaniach własnych w grupie pacjentek poddanych obustronnej salpingoooforektomii w 2. dobie po zabiegu stwierdzono wysoce znamienny wzrost stężenia IL-6 w porównaniu z wartościami przedoperacyjnymi. Wyniki te sugerują, że stan głębokiej hipoestrogenemii, występujący po zabiegu usunięcia jajników u kobiet premenopauzalnych może sprzyjać nasileniu procesów o charakterze prozapalnym, co może skutkować zwiększeniem ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego.
Efektem zastosowania ETZ drogą przezskórną był znamienny statystycznie spadek stężenia IL-6 już po 24 godz. estrogenosubstytucji. Uzyskane wyniki badań sugerują, że ETZ wdrożona w ostrej fazie zespołu pokastracyjnego korzystnie wpływa na poziom cytokin prozapalnych.
Jak wynika z literatury przedmiotu, rodzaj oraz droga podawania hormonalnej terapii zastępczej wydaje się w sposób istotny wpływać na poziom IL-6 w surowicy krwi pacjentek. Wyniki badań dotyczących wpływu doustnej hormonalnej terapii zastępczej na stężenie IL-6 są niejednoznaczne. Szereg randomizowanych badań dotyczących skoniugowanych końskich estrogenów (CEE) i octanu medroksyprogesteronu (MPA) donosi o braku wpływu stosowanej terapii na stężenie IL-6 [16–18]. W literaturze są dostępne również prace sugerujące wzrost stężenia IL-6 w efekcie stosowania CEE i MPA [19, 20]. Straub i wsp. stwierdzili spadek stężenia IL-6 w grupie otrzymującej doustną HRT w porównaniu z pacjentkami nieleczonymi. Stężenie IL-6 w surowicy krwi pacjentek nieleczonych było wyższe niż w przypadku stosowania 17-b-estradiolu, skoniugowanych estrogenów końskich oraz połączenia estrogenów i progestagenów [21]. Podobne obserwacje poczyniło grono badaczy pod kierunkiem Scheidt-Nave, którzy w prospektywnym długofalowym badaniu zaobserwowali znamiennie niższe wartości IL-6 u pacjentek stosujących doustną hormonalną terapię zastępczą w porównaniu z nieleczonymi [12].
Znacznie mniej badań dotyczy wpływu przezskórnej hormonalnej terapii zastępczej na parametry układu immunologicznego. Saucedo i wsp. badali wpływ estradiolu podawanego w postaci plastrów przezskórnych na stężenie IL-6 i stwierdzili obniżenie jej stężenia u pacjentek leczonych w porównaniu z grupą kontrolną. Okres obserwacji wynosił 3 mies. [22].
Zarówno estrogeny, jak i cytokiny są czynnikami odpowiedzialnymi za przebudowę kości. Uważa się, że w przypadku niedoboru estrogenów wzrasta produkcja IL-6 i tym samym zwiększa się resorpcja kostna związana ze zwiększeniem liczby osteoklastów [23]. W badaniu, oceniającym gęstość mineralną kości (BMD) u pacjentek po menopauzie naturalnej i po obustronnej owariektomii stwierdzono, że kastracja chirurgiczna znacznie zwiększa szybkość utraty masy kostnej w porównaniu z menopauzą naturalną [24]. Zaobserwowana przez nas tendencja do normalizacji poziomu IL-6 po wdrożeniu ETZ sugeruje znaczenie nie tylko kardioprotekcyjne, ale również osteoprotekcyjne wcześnie wdrożonej estrogenosubstytucji po menopauzie chirurgicznej.
Piśmiennictwo
1. Roitt I, Brostoff J, Male D. Immunologia. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2000.
2. Jakóbisiak M. Immunologia. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 1998; 263–86.
3. Pietruczuk A, Zajkowska JM, Hermanowska-Szpakowicz T. Cytokiny prozapalne w odpowiedzi humoralnej. Pol Merk Lek 2001; 65: 434–7.
4. Papanicolaou DA, Wilder RL, Manolagas SC, et al. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease. Ann Intern Med 1998; 128: 127–37.
5. KonecnaL, Yan MS, Miller LE, et al. Modulation of IL-6 production during the menstrual cycle in vivo and in vitro. Brain Behav Immun 2000; 14: 49–61.
6. Yudkin JS, Kumari M, Humphries SE, et al. Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin-6 the link? Atherosclerosis 2000; 148: 209–14.
7. Pradhan AD, Manson JE, Rossouw JE, et al. Inflammatory biomarkers, hormone replacement therapy, and incident coronary heart disease. Prospective analysis from the Women's Health Initiative observational study. JAMA 2002; 288: 980-7.
8. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002; 288: 321–33.
9. Grady D, Harrington D, Bittner V, et al, for the HERS Research Group. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288: 49–57.
10. Wolf PH, Madans JH, Finucane FF, et al. Reduction of cardiovascular disease-related mortality among postmenopausal women who use hormones: evidence from a national cohort. Am J Obstet Gynecol 1991; 164: 489–94.
11. Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, et al. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2000; 133: 933–41.
12. Scheidt-Nave C, Bismar H, Leidig-Bruckner G, et al. Serum interleukin 6 is a major predictor of bone loss in women specific to the first decade past menopause. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2032–42.
13. Cioffi M, Esposito K, Vietri M, et al. Cytokine pattern in postmenopause. Maturitas 2002; 41: 187–92.
14. Cantatore F, Loverro G, Ingrosso A, et al. Effect of oestrogen replacement on bone metabolism and cytokines in surgical menopause. Clin Rheumatol 1995; 14: 157–60.
15. Girasole G, Giuliani N, Modena AB, et al. Oestrogens prevent the increase of human serum soluble interleukin-6 receptor induced by ovariectomy in vivo and decrease its release in human osteoblastic cells in vitro. Clin Endocrinol 1999; 51: 801–7.
16. Zanger D, Yang BK, Ardans J, et al. Divergent effects of hormone therapy on serum markers of inflammation in postmenopausal women with coronary artery disease on appropriate medical management. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1797–802.
17. Wakatsuki A, Okatani Y, Ikenoue N, et al. Effect of medroxyprogesterone acetate on vascular inflammatory markers in postmenopausal women receiving estrogen. Circulation 2002; 105: 1436–39.
18. Walsh BW, Cox DA, Sashegyi A, et al. Role of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 in the effects of hormone replacement therapy and raloxifene on C-reactive protein in postmenopausal women. Am J Cardiol 2001; 88: 825–28.
19. Harrington DM, Brosnihan KB, Pusser BE, et al. Differential effects of E and droloxifene on C-reactive protein and other markers of inflammation in healthy postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4216–22.
20. Pradhan AD, Manson JE, Rifai N, et al. C-reactive protein, interleukin-6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA 2001; 286: 327–34.
21. Straub RH, Hense HW, Andus T, et al. Hormone replacement therapy and interrelation between serum interleukin-6 and body mass index in postmenopausal women: a population-based study. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1340–4.
22. Saucedo R, RicoG, Basurto L, et al. Transdermal estradiol in menopausal women deperesses interleukin-6 without affecting other markers of immune responses. Gynecol Obstet Invest 2002; 53: 114–7.
23. Bismar H, Diel I, Ziegler R, et al. Increased cytokine secretion by human bone marrow cells after menopause or discontinuation of estrogen relpacement. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 3351–5.
24. Yildiz A, Sahin I, Gol K, et al. Bone loss in the lumbar spine: comparison between natural and surgically induced menopause. Int J Gynecol Obstet 1996; 55: 153–9.





Adres do korespondencji
III Katedra i Klinika Ginekologii
Akademii Medycznej
im. prof. F. Skubiszewskiego w Lublinie
ul. dr. K. Jaczewskiego 8
20-954 Lublin
tel.: +48 81 742 53 28
faks: +48 81 742 55 08