iStock
Encefalopatia wątrobowa wymaga leczenia
Autor: Agata Misiurewicz-Gabi
Data: 05.01.2021
Źródło: Kurier Medyczny/KL
| Tagi: | Michał Kukla |
W związku z epidemią otyłości i cukrzycy miliony ludzi cierpią na przewlekłe schorzenie wątroby, jakim jest niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD). U części może ona doprowadzić do marskości wątroby. Jednym z najpoważniejszych powikłań marskości jest encefalopatia wątrobowa (HE), która może być przyczyną poważnego uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN), śpiączki wątrobowej, a nawet śmierci.
Główną rolę w patogenezie HE odgrywa niewydolność wątroby z towarzyszącą dysbiozą, która może objawiać się zespołem rozrostu bakteryjnego jelita cienkiego (small intestinal bacterial overgrowth – SIBO).
Czy nieprawidłowości funkcji wątroby wpływają na zaburzenia neuropsychiatryczne? Dzisiaj nie jest to już żadną tajemnicą. Mimo to symptomy, które początkowo są mało nasilone i dyskretne, często zostają przeoczone. Zaburzenia funkcji poznawczych, motorycznych czy deficyt uwagi mogą być objawem chorób związanych z przewlekłym zakłóceniem funkcjonowania wątroby. Wraz z pogorszeniem jej wydolności może się pojawić mająca złe rokowania, niebezpieczna dla zdrowia i życia encefalopatia wątrobowa.
Niepokojące sygnały
Mówimy o dwóch głównych postaciach encefalopatii wątrobowej: minimalnej i jawnej. Minimalna (MHE) występuje nawet u 60–70 proc. pacjentów z zaawansowanym uszkodzeniem wątroby. Towarzyszące jej zaburzenia są słabo wyrażone i można je wykryć tylko za pomocą specjalistycznych testów psychometrycznych i neurofizjologicznych. Niepokój powinny wzbudzać z pozoru mało istotne objawy, nierzadko błędnie przypisywane innym chorobom, np. otępieniu czy toksycznemu uszkodzeniu OUN związanemu z przewlekłym nadużywaniem alkoholu. U pacjenta pojawia się osłabienie koncentracji, wydłużenie czasu reakcji na bodźce, dyskretnie zmienia się jego osobowość, a dobowy rytm snu i czuwania ulega odwróceniu. Do tego dochodzą ospałość, apatia, trudności z wykonywaniem prostych działań matematycznych czy zmiana charakteru pisma. Z bardziej poważnymi dolegliwościami wiąże się z kolei jawna postać encefalopatii wątrobowej (OHE) (epizodyczna lub nawracająca), która w konsekwencji może doprowadzić do śpiączki wątrobowej i zgonu.
Encefalopatia wątrobowa − skąd się bierze?
Encefalopatia wątrobowa może mieć wiele przyczyn. Czasem towarzyszy zjawisku acute-on-chronic liver failure, czyli nakładaniu się ostrego czynnika uszkadzającego lub pogarszającego funkcję wątroby na już istniejącą, wcześniej znaną bądź nieznaną przewlekłą chorobę wątroby. W przypadku otyłych pacjentów z cukrzycą może być powikłaniem NAFLD z zaawansowanym włóknieniem lub w stadium marskości.
– Zmiany w mikrobiocie jelitowej u otyłych osób z dysfunkcją wątroby są związane ze zwiększoną produkcją toksyn, w głównej mierze amoniaku, który powstaje w wyniku metabolizmu białek. Amoniak jest związkiem toksycznym, uszkadza barierę krew–mozg, przenikając do OUN i umożliwiając przedostawanie się do niego innych substancji toksycznych. Wynikiem tych oddziaływań na OUN są zakłócenia przewodnictwa nerwowego poprzez hamowanie wytwarzania energii w mitochondriach neuronów. Może to prowadzić do zaburzenia wytwarzania potencjałów postsynaptycznych w neuronach i metabolizmu neurotransmiterow w mózgu oraz ich oddziaływania na receptory. Jest wiele czynników predysponujących do wystąpienia hiperonimii. W głównej mierze wiąże się ona ze zwiększonym wytwarzaniem amoniaku zarówno w jelitach, jak i poza jelitami oraz z upośledzoną detoksykacją amoniaku. Szczególnie ważne wydają się czynniki zwiększające wytwarzanie amoniaku w jelitach, a więc zaparcia, nadmierna podaż białka w diecie, dysbioza bakteryjna i SIBO. Dodatkowym czynnikiem wywołującym lub nasilającym HE mogą być krwawienia do przewodu pokarmowego – nie tylko jawne, np. pęknięcie żylaków przełyku czy krwawienie z wrzodów żołądka lub dwunastnicy, lecz także nierzadko występujące krwawienia utajone, które ze względu na małe nasilenie mogą być nierozpoznane przez długi czas – wyjaśnia dr hab. n. med. Michał Kukla ze Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie.
Otyłość, stłuszczenie wątroby i dysbioza jelitowa
W ostatnich latach pojawiły się doniesienia, że jednym z podstawowych mechanizmów patogenetycznych NAFLD jest dysbioza jelitowa oraz wzrost przepuszczalności bariery jelitowej prowadzący do endotoksemii. U otyłych osób z NAFLD SIBO występuje znacznie częściej w porównaniu z osobami zdrowymi z prawidłową masą ciała. Co istotne, częstość występowania SIBO wzrasta u pacjentów z bardziej nasiloną postacią choroby, jaką jest niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (non-alcoholic steatohepatitis – NASH).
Towarzyszący SIBO i NASH wzrost przepuszczalności bariery jelitowej przy zwiększonej produkcji endotoksyn bakteryjnych (głownie lipopolisacharydu) i amoniaku potęguje ich negatywne oddziaływanie nie tylko na wątrobę, lecz także tkankę tłuszczową i OUN. U osób z zaawansowanym uszkodzeniem wątroby może to prowadzić do wystąpienia HE. Dysbioza jelitowa może wpływać na zwiększenie syntezy triglicerydow i akumulację wolnych kwasów tłuszczowych w komórkach wątroby oraz obniżenie wrażliwości komórek na insulinę i rozwój ogólnoustrojowego procesu zapalnego. Eradykacja SIBO w takim wypadku prowadzi do znacznej poprawy tolerancji glukozy i spadku stężenia triglicerydow w wątrobie, a przez poprawę stanu bariery jelitowej – do obniżenia stężenia lipopolisacharydow we krwi, wzrostu stężenia glikogenu w wątrobie i adiponektyny we krwi. Zwróćmy też uwagę, że pacjenci z marskością wątroby znacznie częściej przyjmują przewlekle, często bez uzasadnienia medycznego, inhibitory pompy protonowej, co dodatkowo nasila dysbiozę i SIBO. Kiedy leczyć Zdaniem dr. hab. Michała Kukli pierwszym krokiem, który należy wykonać w przypadku pojawienia się u pacjenta objawów encefalopatii wątrobowej, jest znalezienie czynników wyzwalających i szybkie ich wyeliminowanie.
– Jeżeli znajdziemy czynniki wywołujące lub nasilające HE, to rozpoczynamy ich leczenie. Minimalną encefalopatię leczymy w przypadku pogorszenia jakości życia bądź ograniczenia sprawności intelektualnej. Jawną encefalopatię wątrobową leczymy zawsze, gdyż jawne epizody zapowiadają kolejne, które stwarzają ryzyko nieodwracalnego uszkodzenia układu nerwowego – podkreśla ekspert. Wcześniej stosowaną terapią HE było podawanie jedynie niewchłanialnych syntetycznych dwucukrów, takich jak laktuloza (środek przeczyszczający, który zakwasza środowisko i tym samym zmniejsza produkcję amoniaku przez bakterie) i laktitol. Obecnie, zgodnie z amerykańskimi i europejskimi rekomendacjami, lekiem z wyboru w encefalopatii wątrobowej jest eubiotyk ryfaksymina a w skojarzeniu z laktulozą. Z uwagi na możliwość pojawienia się po zastosowaniu laktulozy objawów niepożądanych, takich jak biegunka, wzdęcia czy bole brzucha, możliwe jest stosowanie ryfaksyminy a rownież w monoterapii. Jest to eubiotyk niewchłanialny z przewodu pokarmowego (co eliminuje ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych), o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, co pozwala na ograniczenie nadmiaru bakterii w jelicie cienkim i okrężnicy. Skutkuje to redukcją wytwarzania przez bakterie amoniaku i innych produktów metabolizmu bakteryjnego: merkaptanow, glutaminy, fenoli, krótko- i średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych, benzodiazepin i kwasu g-aminomasłowego, które podobnie jak amoniak uczestniczą w patogenezie HE.
– Stosowanie ryfaksyminy a powoduje zmniejszenie o 58 proc. ryzyka wystąpienia epizodow HE i o 50 proc. ryzyka hospitalizacji spowodowanej HE. Terapia z zastosowaniem ryfaksyminy a w dawce 1200 mg na dobę zarówno w przypadku jawnej encefalopatii, jak i leczenia podtrzymującego jest nie tylko bardzo skuteczna, ale też bezpieczna. Wywołuje o wiele mniej efektów ubocznych niż podanie choremu samej laktulozy czy stosowanych w przeszłości antybiotyków o istotnych ogólnoustrojowych działaniach niepożądanych, takich jak neomycyna. W leczeniu i w profilaktyce wystąpienia kolejnych epizodów encefalopatii należy przewlekle stosować terapię skojarzoną ryfaksyminą a z laktulozą. Leczenie to zmniejsza istotnie ryzyko zgonów u pacjentów z marskością wątroby i dodatkowo redukuje ryzyko powikłań, takich jak krwawienie z żylaków przełyku czy samoistne zapalenie otrzewnej – wyjaśnia dr hab. Michał Kukla.
– Ryfaksymina a obniża ciśnienie krwi w układzie wrotnym. Nadciśnienie wrotne może być kolejnym niekorzystnym rokowniczo powikłaniem marskości wątroby. Stosując ryfaksyminę a razem z nieselektywnymi b-blokerami przez 3 miesiące, uzyskano odpowiedź u 82 proc. pacjentów w porównaniu z 50 proc. pacjentów, którzy przyjmowali sam propranolol. Ma to związek z ograniczeniem endotoksemii bakteryjnej aktywującej komórki gwiaździste w wątrobie, które obok produkcji tkanki łącznej (kolagenu) nasilają skurcz naczyń zatokowych, co prowadzi do dodatkowego wzrostu ciśnienia w żyle wrotnej – dodaje.
Leczenie encefalopatii wątrobowej ryfaksyminą a w dawce 1200 mg na dobę prowadzi też do eradykacji SIBO towarzyszącego otyłości i NAFLD, szczególnie w jej bardziej zaawansowanych stadiach. Stosując eubiotyk działający przyczynowo w jelicie cienkim i grubym, uzyskujemy jednocześnie dwa cele terapeutyczne – eradykację SIBO z przywróceniem eubiozy oraz ustąpienie objawów HE. Encefalopatię wątrobową trzeba bez wątpienia szybko zdiagnozować i leczyć, ponieważ nieleczona, nawet subkliniczna, wpływa na obniżenie jakości życia i może prowadzić do nieodwracalnego uszkodzenia OUN oraz szybszej progresji choroby wątroby. Szczególnie istotne wydaje się to w przypadku, kiedy chory jest otyły i cierpi na zaburzenia neuropsychiatryczne lub motoryczne, którym towarzyszą trudności w radzeniu sobie z podstawowymi czynnościami codziennymi i zawodowymi.
Artykuł powstał na podstawie wykładu dr. hab. Michała Kukli wygłoszonego podczas Wirtualnej Akademii Termedii – Gastroenterologia część V.
Tekst opublikowano w „Kurierze Medycznym” 8/2020. Czasopismo można zamówić na stronie: www.termedia.pl/km/prenumerata.
Zachęcamy do polubienia profilu „Menedżera Zdrowia” na Facebooku: www.facebook.com/MenedzerZdrowia i obserwowania kont na Twitterze i LinkedInie: www.twitter.com/MenedzerZdrowia i www.linkedin.com/MenedzerZdrowia.
Czy nieprawidłowości funkcji wątroby wpływają na zaburzenia neuropsychiatryczne? Dzisiaj nie jest to już żadną tajemnicą. Mimo to symptomy, które początkowo są mało nasilone i dyskretne, często zostają przeoczone. Zaburzenia funkcji poznawczych, motorycznych czy deficyt uwagi mogą być objawem chorób związanych z przewlekłym zakłóceniem funkcjonowania wątroby. Wraz z pogorszeniem jej wydolności może się pojawić mająca złe rokowania, niebezpieczna dla zdrowia i życia encefalopatia wątrobowa.
Niepokojące sygnały
Mówimy o dwóch głównych postaciach encefalopatii wątrobowej: minimalnej i jawnej. Minimalna (MHE) występuje nawet u 60–70 proc. pacjentów z zaawansowanym uszkodzeniem wątroby. Towarzyszące jej zaburzenia są słabo wyrażone i można je wykryć tylko za pomocą specjalistycznych testów psychometrycznych i neurofizjologicznych. Niepokój powinny wzbudzać z pozoru mało istotne objawy, nierzadko błędnie przypisywane innym chorobom, np. otępieniu czy toksycznemu uszkodzeniu OUN związanemu z przewlekłym nadużywaniem alkoholu. U pacjenta pojawia się osłabienie koncentracji, wydłużenie czasu reakcji na bodźce, dyskretnie zmienia się jego osobowość, a dobowy rytm snu i czuwania ulega odwróceniu. Do tego dochodzą ospałość, apatia, trudności z wykonywaniem prostych działań matematycznych czy zmiana charakteru pisma. Z bardziej poważnymi dolegliwościami wiąże się z kolei jawna postać encefalopatii wątrobowej (OHE) (epizodyczna lub nawracająca), która w konsekwencji może doprowadzić do śpiączki wątrobowej i zgonu.
Encefalopatia wątrobowa − skąd się bierze?
Encefalopatia wątrobowa może mieć wiele przyczyn. Czasem towarzyszy zjawisku acute-on-chronic liver failure, czyli nakładaniu się ostrego czynnika uszkadzającego lub pogarszającego funkcję wątroby na już istniejącą, wcześniej znaną bądź nieznaną przewlekłą chorobę wątroby. W przypadku otyłych pacjentów z cukrzycą może być powikłaniem NAFLD z zaawansowanym włóknieniem lub w stadium marskości.
– Zmiany w mikrobiocie jelitowej u otyłych osób z dysfunkcją wątroby są związane ze zwiększoną produkcją toksyn, w głównej mierze amoniaku, który powstaje w wyniku metabolizmu białek. Amoniak jest związkiem toksycznym, uszkadza barierę krew–mozg, przenikając do OUN i umożliwiając przedostawanie się do niego innych substancji toksycznych. Wynikiem tych oddziaływań na OUN są zakłócenia przewodnictwa nerwowego poprzez hamowanie wytwarzania energii w mitochondriach neuronów. Może to prowadzić do zaburzenia wytwarzania potencjałów postsynaptycznych w neuronach i metabolizmu neurotransmiterow w mózgu oraz ich oddziaływania na receptory. Jest wiele czynników predysponujących do wystąpienia hiperonimii. W głównej mierze wiąże się ona ze zwiększonym wytwarzaniem amoniaku zarówno w jelitach, jak i poza jelitami oraz z upośledzoną detoksykacją amoniaku. Szczególnie ważne wydają się czynniki zwiększające wytwarzanie amoniaku w jelitach, a więc zaparcia, nadmierna podaż białka w diecie, dysbioza bakteryjna i SIBO. Dodatkowym czynnikiem wywołującym lub nasilającym HE mogą być krwawienia do przewodu pokarmowego – nie tylko jawne, np. pęknięcie żylaków przełyku czy krwawienie z wrzodów żołądka lub dwunastnicy, lecz także nierzadko występujące krwawienia utajone, które ze względu na małe nasilenie mogą być nierozpoznane przez długi czas – wyjaśnia dr hab. n. med. Michał Kukla ze Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie.
Otyłość, stłuszczenie wątroby i dysbioza jelitowa
W ostatnich latach pojawiły się doniesienia, że jednym z podstawowych mechanizmów patogenetycznych NAFLD jest dysbioza jelitowa oraz wzrost przepuszczalności bariery jelitowej prowadzący do endotoksemii. U otyłych osób z NAFLD SIBO występuje znacznie częściej w porównaniu z osobami zdrowymi z prawidłową masą ciała. Co istotne, częstość występowania SIBO wzrasta u pacjentów z bardziej nasiloną postacią choroby, jaką jest niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (non-alcoholic steatohepatitis – NASH).
Towarzyszący SIBO i NASH wzrost przepuszczalności bariery jelitowej przy zwiększonej produkcji endotoksyn bakteryjnych (głownie lipopolisacharydu) i amoniaku potęguje ich negatywne oddziaływanie nie tylko na wątrobę, lecz także tkankę tłuszczową i OUN. U osób z zaawansowanym uszkodzeniem wątroby może to prowadzić do wystąpienia HE. Dysbioza jelitowa może wpływać na zwiększenie syntezy triglicerydow i akumulację wolnych kwasów tłuszczowych w komórkach wątroby oraz obniżenie wrażliwości komórek na insulinę i rozwój ogólnoustrojowego procesu zapalnego. Eradykacja SIBO w takim wypadku prowadzi do znacznej poprawy tolerancji glukozy i spadku stężenia triglicerydow w wątrobie, a przez poprawę stanu bariery jelitowej – do obniżenia stężenia lipopolisacharydow we krwi, wzrostu stężenia glikogenu w wątrobie i adiponektyny we krwi. Zwróćmy też uwagę, że pacjenci z marskością wątroby znacznie częściej przyjmują przewlekle, często bez uzasadnienia medycznego, inhibitory pompy protonowej, co dodatkowo nasila dysbiozę i SIBO. Kiedy leczyć Zdaniem dr. hab. Michała Kukli pierwszym krokiem, który należy wykonać w przypadku pojawienia się u pacjenta objawów encefalopatii wątrobowej, jest znalezienie czynników wyzwalających i szybkie ich wyeliminowanie.
– Jeżeli znajdziemy czynniki wywołujące lub nasilające HE, to rozpoczynamy ich leczenie. Minimalną encefalopatię leczymy w przypadku pogorszenia jakości życia bądź ograniczenia sprawności intelektualnej. Jawną encefalopatię wątrobową leczymy zawsze, gdyż jawne epizody zapowiadają kolejne, które stwarzają ryzyko nieodwracalnego uszkodzenia układu nerwowego – podkreśla ekspert. Wcześniej stosowaną terapią HE było podawanie jedynie niewchłanialnych syntetycznych dwucukrów, takich jak laktuloza (środek przeczyszczający, który zakwasza środowisko i tym samym zmniejsza produkcję amoniaku przez bakterie) i laktitol. Obecnie, zgodnie z amerykańskimi i europejskimi rekomendacjami, lekiem z wyboru w encefalopatii wątrobowej jest eubiotyk ryfaksymina a w skojarzeniu z laktulozą. Z uwagi na możliwość pojawienia się po zastosowaniu laktulozy objawów niepożądanych, takich jak biegunka, wzdęcia czy bole brzucha, możliwe jest stosowanie ryfaksyminy a rownież w monoterapii. Jest to eubiotyk niewchłanialny z przewodu pokarmowego (co eliminuje ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych), o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, co pozwala na ograniczenie nadmiaru bakterii w jelicie cienkim i okrężnicy. Skutkuje to redukcją wytwarzania przez bakterie amoniaku i innych produktów metabolizmu bakteryjnego: merkaptanow, glutaminy, fenoli, krótko- i średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych, benzodiazepin i kwasu g-aminomasłowego, które podobnie jak amoniak uczestniczą w patogenezie HE.
– Stosowanie ryfaksyminy a powoduje zmniejszenie o 58 proc. ryzyka wystąpienia epizodow HE i o 50 proc. ryzyka hospitalizacji spowodowanej HE. Terapia z zastosowaniem ryfaksyminy a w dawce 1200 mg na dobę zarówno w przypadku jawnej encefalopatii, jak i leczenia podtrzymującego jest nie tylko bardzo skuteczna, ale też bezpieczna. Wywołuje o wiele mniej efektów ubocznych niż podanie choremu samej laktulozy czy stosowanych w przeszłości antybiotyków o istotnych ogólnoustrojowych działaniach niepożądanych, takich jak neomycyna. W leczeniu i w profilaktyce wystąpienia kolejnych epizodów encefalopatii należy przewlekle stosować terapię skojarzoną ryfaksyminą a z laktulozą. Leczenie to zmniejsza istotnie ryzyko zgonów u pacjentów z marskością wątroby i dodatkowo redukuje ryzyko powikłań, takich jak krwawienie z żylaków przełyku czy samoistne zapalenie otrzewnej – wyjaśnia dr hab. Michał Kukla.
– Ryfaksymina a obniża ciśnienie krwi w układzie wrotnym. Nadciśnienie wrotne może być kolejnym niekorzystnym rokowniczo powikłaniem marskości wątroby. Stosując ryfaksyminę a razem z nieselektywnymi b-blokerami przez 3 miesiące, uzyskano odpowiedź u 82 proc. pacjentów w porównaniu z 50 proc. pacjentów, którzy przyjmowali sam propranolol. Ma to związek z ograniczeniem endotoksemii bakteryjnej aktywującej komórki gwiaździste w wątrobie, które obok produkcji tkanki łącznej (kolagenu) nasilają skurcz naczyń zatokowych, co prowadzi do dodatkowego wzrostu ciśnienia w żyle wrotnej – dodaje.
Leczenie encefalopatii wątrobowej ryfaksyminą a w dawce 1200 mg na dobę prowadzi też do eradykacji SIBO towarzyszącego otyłości i NAFLD, szczególnie w jej bardziej zaawansowanych stadiach. Stosując eubiotyk działający przyczynowo w jelicie cienkim i grubym, uzyskujemy jednocześnie dwa cele terapeutyczne – eradykację SIBO z przywróceniem eubiozy oraz ustąpienie objawów HE. Encefalopatię wątrobową trzeba bez wątpienia szybko zdiagnozować i leczyć, ponieważ nieleczona, nawet subkliniczna, wpływa na obniżenie jakości życia i może prowadzić do nieodwracalnego uszkodzenia OUN oraz szybszej progresji choroby wątroby. Szczególnie istotne wydaje się to w przypadku, kiedy chory jest otyły i cierpi na zaburzenia neuropsychiatryczne lub motoryczne, którym towarzyszą trudności w radzeniu sobie z podstawowymi czynnościami codziennymi i zawodowymi.
Artykuł powstał na podstawie wykładu dr. hab. Michała Kukli wygłoszonego podczas Wirtualnej Akademii Termedii – Gastroenterologia część V.
Tekst opublikowano w „Kurierze Medycznym” 8/2020. Czasopismo można zamówić na stronie: www.termedia.pl/km/prenumerata.
Zachęcamy do polubienia profilu „Menedżera Zdrowia” na Facebooku: www.facebook.com/MenedzerZdrowia i obserwowania kont na Twitterze i LinkedInie: www.twitter.com/MenedzerZdrowia i www.linkedin.com/MenedzerZdrowia.
Patronat naukowy Akademii: