Puzzle molekularne i genetyczne w onkohematologii

W onkohematologii dzięki naukom podstawowym nastała era leczenia ukierunkowanego. Znalezienie genetycznych markerów rozrostów nowotworowych pozwala na stworzenie leków działających w konkretnych punktach uchwytu.

Już kilkanaście lat temu do leczenia onkologicznych chorób krwi weszły gromadnie inhibitory kinaz tyrozynowych. Dzięki nim zmieniła się klasyfikacja przewlekłej białaczki szpikowej – z choroby dla większości chorych śmiertelnej na przewlekłą, a następnie okazało się, że osiągnięcie stanu głębokiej remisji molekularnej (minimalnej liczby komórek nowotworowych) pozwala na przejęcie kontroli nad procesem chorobowym przez układ odporności pacjenta już bez użycia leków. Po odstawieniu leczenia u połowy pacjentów choroba pojawia się na nowo na poziomie molekularnym, co wymaga powrotu do terapii, ale u wyselekcjonowanej grupy chorych z osiągniętą długotrwałą głęboką odpowiedzią molekularną (najlepiej odpowiadających na leczenie) można lek bezpiecznie odstawić, bo u ok. 60 proc. z nich choroba już nie wróci.

Inhibitory kinaz tyrozynowych znalazły też zastosowanie w mielofibrozie (samoistnym włoknieniu szpiku), chorobie rozrostowej o bardzo złym rokowaniu. Zarejestrowany w tym wskazaniu jeden jedyny lek znacząco zmniejsza objawy choroby, m.in. cofa powiększenie śledziony. Im ten narząd jest większy, tym rokowanie gorsze, a jego zmniejszenie się w odpowiedzi na terapię zdecydowanie je poprawia. Lek bywa terapią pomostową do transplantacji allogenicznej szpiku, która nadal jest jedyną szansą na wyleczenie. W jednym z badań wykazano, że przedłuża on przeżycie. Obecnie na rejestrację czekają inne leki z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych w tej chorobie.

– W Katedrze i Klinice Hematologii UJ CM rozpoczęto trzy badania kliniczne testujące nowe leki u pacjentów opornych na pierwszy lek – inhibitor Jak-2. Lekarze oczekują wyników, a wśród nich punktu końcowego – dłuższego przeżycia – wyjaśnia mówi dr hab. n. med. Tomasz Sacha, hematolog, profesor w Katedrze i Klinice Hematologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum, przewodniczący Sekcji Hematologii Molekularnej Polskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka, pełniący obowiązki kierownika Katedry i Oddziału Klinicznego Hematologii w Szpitalu Uniwersyteckim w Krakowie.
.
Postęp w onkohematologii dotyczy również diagnostyki. Wykrycie wiodących mutacji pozwala na uściślenie diagnozy, a dodatkowych zmian w genach – na precyzyjne ustalenie rokowania. W kilku ośrodkach dostępna jest już aparatura służąca do sekwencjonowania genomowego: wykrywania mutacji genów (sekwencjonowanie następnej generacji; next generation sequencing – NGS). Przykładów zastosowania tej techniki w medycynie będzie coraz więcej. Za kilka lat bez niej nie obejdzie się leczenie chorób nowotworowych, nie tylko układu krwiotwórczego (tu z doborem odpowiedniej farmakoterapii i allotransplantacją). Jako narzędzie w diagnostyce genetycznej zastępuje dotychczasowe metody, gdy w grę wchodzi choroba o trudnym do ustalenia podłożu genetycznym lub podejrzewane jest współistnienie wielu mutacji o znaczeniu rokowniczym. Czasami trzeba sięgnąć do bardziej uniwersalnego narzędzia – analizy części kodującej genomu (eksomu; whole exome sequencing – WES) lub analizy całogenomowej (whole genome sequencing – WGS). Sekcja Hematologii Molekularnej Polskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka organizuje warsztaty w tym zakresie. Aparatura, którą przez wiele lat wykorzystywano w badaniach naukowych, czasem produkowała bowiem wyniki wątpliwe – artefakty. Szkolenia mają zapewnić pracowniom dysponującym tym sprzętem uzyskiwanie miarodajnych wyników. Wykrywamy geny, których ekspresja jest powiązana z niekorzystnym rokowaniem, dzięki czemu możemy daną chorobę zaliczyć np. do przewlekłych mieloproliferacji (mielofibroza). Wykrycie tzw. mutacji wysokiego ryzyka molekularnego określa rokowanie z dużo większą precyzją niż wskaźniki oparte na parametrach klinicznych (wielkość śledziony, liczba krwinek białych, stężenie hemoglobiny, liczba płytek krwi, odsetek blastow, objawy konstytucjonalne). Badania cytogenetyczne i (głębsze od nich) molekularne u ok. 20 proc. pacjentów zmieniają kategorię ryzyka. Adekwatnie do wyników badań choremu intensyfikuje się terapię (łącznie z allogeniczną transplantacją szpiku).
– To ważne szczególnie w mielofibrozie – mówi prof. Sacha. – Pamiętam czasy, kiedy pacjent, mający dobre rokowanie według wyliczonych wówczas wskaźników, na początku choroby prezentował się całkiem dobrze i wszyscy myśleli, że wykonanie transplantacji skróci mu życie. Gdy w toku leczenia choroba nagle przyspieszała, na przeszczep było już za późno. Cała sztuka polegała na uchwyceniu właściwego momentu na przeprowadzenie tej procedury – przed progresją choroby – dodaje.

Jaki jest sens badań molekularnych skutkujących opracowaniem leku do walki z konkretną mutacją odpowiadającą za oporność na leczenie? – Wykryte mutacje i niekorzystny kariotyp są wskaźnikami rokowniczymi – tłumaczy profesor. – Podpowiadają możliwość niekorzystnego wpływu na ryzyko kryzy blastycznej i przeżycie całkowite. Są potrzebne do zakwalifikowania chorego do grupy ryzyka czy do transplantacji szpiku. Określenie kariotypu za pomocą badań cytogenetycznych także temu służy. Jednak nawet jeśli okaże się on prawidłowy, to odkrycie na poziomie molekularnym mutacji genów związanych ze złym rokowaniem zmieni kwalifikację chorego – wskaże konieczność wykonania allotransplantacji, bo w tym przypadku leczenie nawet nowoczesnymi lekami jedynie opóźni rozwój choroby – wyjaśnia.

– Po wykryciu mutacji związanych z niekorzystnym rozwojem choroby – za pół roku, rok czy dłużej, staramy się nie dopuścić do jej progresji – opowiada hematolog.

– Wielokrotnie w mojej praktyce mam przed sobą pacjenta, który czuje się dobrze, jest w trakcie leczenia, nie ma nasilonych objawów, parametry krwi obwodowej są pod kontrolą. Wydawałoby się – cisza, spokój. A ja go informuję, że wykryliśmy u niego mutację wskazującą na niekorzystne rokowanie i trzeba zdecydować o transplantacji. Ponieważ ta procedura jest obciążona dużym ryzykiem, wytypowanie pacjentów, którzy jej niezbędnie potrzebują, przeżyją ją i odniosą z niej największy pożytek, jest kluczowe. U osób obciążonych niewydolnością nerek czy wątroby transplantacja skróci, a nie wydłuży przeżycie – podsumowuje prof. Sacha.

Dzięki genetyce w przewlekłej białaczce limfocytowej, w przypadku braku delecji 17p i mutacji TP53, spodziewamy się braku odpowiedzi na leczenie ukierunkowane (ibrutynib). Mutacja albo delecja genu stanowi uchwytny marker, wskazuje grupę chorych mogących skorzystać z terapii celowanej. W ostrych białaczkach szpikowych, chorobie wysokiego ryzyka, o częstych nawrotach, do opracowania gilteritynibu wykorzystano fakt występowania w niej mutacji genu FTL3. Wyniki terapii ogłoszono 2 lata temu na zjeździe Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego.

Profesor Sacha relacjonuje: – Dodanie gilteritynibu do standardowej chemioterapii znacznie poprawiło rokowanie pacjentów z ostrą białaczką szpikową z mutacją FTL3. Chorzy dobrze na niego odpowiadają, pozostają w remisji, a kontynuacja leku w monoterapii pozwala doprowadzić ich do transplantacji.

Innym obszarem postępu w hematoonkologii jest leczenie immunologiczne – nowa strategia podawania leków wpływających na tzw. punkty kontroli immunologicznej. Komórki nowotworowe często wykorzystują szlaki „regulacyjne”, np. szlaki punktów kontrolnych, aby ukryć się przed systemem immunologicznym i ochronić nowotwór przed atakiem układu odpornościowego. Pierwszym na świecie inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego PD-1 (dopuszczonym do stosowania w lipcu 2014 r.) był niwolumab, który wiąże się z receptorem punktu kontrolnego PD-1 ulegającym ekspresji na aktywowanych limfocytach T i blokuje jego oddziaływanie z ligandami: PD-L1 i PD-L2, zapobiegając hamowaniu odpowiedzi immunologicznej (atakowi na tzw. synapsę immunologiczną). Punkt kontroli immunologicznej zależny od molekuły Pd1 to mechanizm uniwersalny, leki zaś powodują odblokowanie odpowiedzi immunologicznej i remisję.

Tekst opublikowano w "Kurierze Medycznym" 3/2019.

Przeczytaj także: "Debatowali o technologii CAR-T cells" i "Prof. Giebel o nowościach w onkohematologii i związanymi z nimi kosztach".