Wyślij
Udostępnij:
 
 

Inhibitory konwertazy angiotensyny. Czy istnieje efekt klasy?

Źródło: Lekarz POZ 2021; 7 (3): 217-220 Autor: Anna Posadzy-Małaczyńska
Redaktor: Mariusz Radzio |Data: 13.06.2022
 
 
W randomizowanym badaniu SMILE, do którego włączono ponad 3600 osób z chorobą wieńcową, wykazano, że wczesne leczenie AMI zofenoprilem w połączeniu z ASA może zmniejszyć śmiertelność i zachorowalność w większym stopniu niż zastosowanie lizynoprilu czy ramiprilu.
Wstęp
Optymalne leczenie chorych z przewlekłymi zespołami wieńcowymi (chronic coronary syndrome – CCS) polega nie tylko na złagodzeniu objawów dławicowych i niedokrwienia powodowanego wysiłkiem, lecz także na zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym. Szeroko pojętą prewencją zdarzeń sercowo-naczyniowych jest zapobieganie zawałom serca (myocardial infarction – MI) i śmierci związanej z chorobą wieńcową, docelowo koncentrujące się głównie na zmniejszaniu zarówno częstości zdarzeń zakrzepowych, jak i postępu upośledzenia funkcjonowania mięśnia sercowego w aspekcie hemodynamicznej czynności komór. Strategie postępowania zawarte w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology – ESC) dotyczących prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego uwzględniają modyfikację stylu życia wraz z leczeniem farmakologicznym. Inhibitory konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting enzyme inhibitors – ACEI) są jedną z podstawowych grup leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego i choroby wieńcowej, a także we wczes­nej fazie zawału serca [1, 2].

Randomizowane badania dowiodły, że ACEI mogą zmniejszać śmiertelność, częstość MI, udaru i niewydolności serca (heart failure – HF) u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory serca (left ventricle – LV), chorobami naczyń w wywiadzie czy cukrzycą wysokiego ryzyka. Zaleca się zatem stosowanie ACEI lub (w przypadku ich nietolerancji) antagonistów receptora angiotensyny (angiotensin receptor blocker – ARB) w leczeniu pacjentów z CCS i współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (left ventricular ejection fraction – LVEF) ≤40%, cukrzycą lub przewlekłą chorobą nerek, pod warunkiem braku przeciwwskazań (np. ciężkiego uszkodzenia nerek, hiperkaliemii). Nie wszystkie jednak badania potwierdziły, że ACEI zmniejszają śmiertelność z dowolnej przyczyny, śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz częstość występowania MI niezakończonego zgonem, udaru lub HF u pacjentów z miażdżycą i bez upośledzonej czynności LV.

Badania dotyczące ACEI
Metaanaliza 24 badań obejmujących 61 961 pacjentów wykazała, że u osób z CCS bez HF inhibitory układu renina–angiotensyna–aldosteron (renin–angiotensin–aldosterone system – RAAS) zmniejszały częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów, ale tylko w porównaniu z grupą placebo, ponieważ w grupie otrzymującej alternatywne leczenie nie odnotowano tego efektu [3]. Dlatego zwykle nie zaleca się stosowania ACEI u chorych z CCS bez HF lub bez obciążenia dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, chyba że stosujemy leki z tej grupy zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Nadciś­nienia Tętniczego (European Society of Hypertension – ESH) i ESC w celu kontroli ciśnienia tętniczego. Inhibitory konwertazy angiotensyny, początkowo zarejestrowane jako leki pierwszego rzutu w leczeniu nadciśnienia tętniczego, obecnie są szeroko stosowane w celu poprawy rokowania klinicznego pacjentów po zawale mięśnia sercowego oraz z zastoinową niewydolnością serca. Mimo powszechności stosowania i udokumentowania korzyści w randomizowanych badaniach do tej pory dokładny mechanizm ich korzystnego działania pozostaje słabo poznany.

Ostry zawał mięśnia sercowego (acute myocardial infarction – AMI) jest związany z aktywacją RAAS, a w konsekwencji z martwicą kardiomiocytów i ogólnoustrojową wazokonstrykcją, co skutkuje niekorzystnym wpływem na strukturę i funkcję LV [4]. Ogólnie uważa się, że blokada RAAS przez ACEI okazała się przydatna w zapobieganiu kolejnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów po AMI [5]. W związku z tym aktualne wytyczne zalecają zastosowanie tych leków u wszystkich chorych z ostrym niedokrwieniem mięśnia sercowego i upośledzoną LVEF (<40%) lub z towarzyszącą HF we wczesnej fazie zawału [6]. Jedyne dostępne duże badanie oceniające skuteczność różnych ACEI po AMI jest nierandomizowane i ma charakter obserwacyjny. Hansen i wsp. zbadali w nim skuteczność różnych ACEI po AMI. Nie stwierdzili różnic w ryzyku zgonu i ponownego zawału wśród chorych leczonych trandolaprilem, ramiprilem, enalaprilem, kaptoprilem i peryndoprilem, co przemawia raczej za efektem klasy niż specyficznym działaniem pojedynczego ACEI [7].

Z kolei badanie kliniczne Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation (SMILE) obejmujące ponad 3600 pacjentów z chorobą wieńcową wykazało, że wczesne leczenie AMI zofenoprilem zmniejsza powikłania sercowo-naczyniowe w stopniu większym niż zastosowanie lizynoprilu (SMILE-2) czy ramiprilu (SMILE-4) [8–11]. Niezależnie od kontrowersji dotyczących selektywnej wyższości niektórych ACEI lub korzyści wynikających z efektu klasy wydaje się, że istnieją dowody na odmienne, przeciwniedokrwienne działanie ACEI. Niektóre badania wykazały jednak skuteczność w odniesieniu do wszystkich ACEI, w niektórych nie zaobserwowano działań przeciwniedokrwiennych, a w jeszcze innych zaobserwowano korzystny wpływ tylko ACEI zawierających grupę sulfhydrylową [12]. W ramach badań, w których wykazano pozytywny wpływ ACEI na układ sercowo-naczyniowy, nie ma jednomyślności co do mechanizmu naczynio- i kardioprotekcyjnego działania tych leków. W izolowanych modelach serca działanie przeciwniedokrwienne ACEI interpretowano wielokierunkowo – od zahamowania tworzenia angiotensyny II w sercu, poprzez zmniejszenie degradacji bradykininy, co skutkuje zwiększoną biodostępnością tlenku azotu w naczyniach i zmiataniem wolnych rodników tlenowych, po zmienioną produkcję prostaglandyn [13].

Zofenopril – potwierdzona skuteczność
Zofenopril jest sulfhydrylowym ACEI charakteryzującym się wysoką lipofilnością, długotrwałym przenikaniem do tkanek, selektywnym hamowaniem sercowego ACE, silnym działaniem przeciwutleniającym i plejotropowym, a także wysoką skutecznością obserwowaną przy podawaniu raz dziennie [14]. Zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych wykazano, że zofenopril wywiera działanie ochronne na naczynia i kardioprotekcyjne, niezależnie od jego silnego wpływu na obniżanie ciśnienia tętniczego poprzez blokadę RAAS [15]. Biorąc pod uwagę szczególne właściwości farmakologiczne zofenoprilu, można zasugerować, że korzyści naczynio- i kardioprotekcyjne wykazane w badaniach eksperymentalnych na zwierzętach oraz w badaniach klinicznych wynikają z obecności w cząsteczce zofenoprilu grup sulfhydrylowych. Pośrednio mogą one odpowiadać za blokadę szkodliwych efektów aktywacji neurohumoralnej, zapobiegając uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnemu mięśnia sercowego, której nie wykazano dla innych ACEI [16]. Z analizy zbiorczej doniesień z poszczególnych badań SMILE wynika, że leczenie zofenoprilem pacjentów z AMI, z upośledzoną lub zachowaną funkcją LV, skutecznie zmniejsza ryzyko wystąpienia złożonego punktu końcowego: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych, nie tylko w odniesieniu do placebo, lecz także innych ACEI (lizynoprilu czy ramiprilu). Co ciekawe, większość korzystnych efektów aktywnego leczenia zofenoprilem była widoczna już w pierwszych tygodniach po zastosowaniu leczenia i z biegiem czasu się utrzymywała [8–10].

Do badania SMILE-4 kwalifikowano pacjentów z wczesnym zawałem mięśnia sercowego (poniżej 24 godz.), leczonych trombolizą lub nie, u których stosowano pierwotną przezskórną angioplastykę lub pomostowanie aortalno-wieńcowe, oraz z dysfunkcją lewej komory, czyli pozawałowym uszkodzeniem mięśnia sercowego. W badaniu porównano działanie zofenoprilu z działaniem ramiprilu w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (acetylsalicylic acid – ASA). Zofenopril okazał się korzystniejszy niż ramipril pod względem występowania łącznie zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych zarówno w całej populacji włączonej do badania, jak i w podgrupach chorych z największym ryzykiem (nadciśnienie tętnicze, cukrzyca). W rzeczywistości u pacjentów leczonych zofenoprilem zmniejszenie ryzyka osiągnięto w 70% w ciągu pierwszych 6 tygodni, a dodatkowe 30% pod koniec badania. Wyniki te potwierdzają, że leczenie ACEI rozpoczęte wcześnie, w pierwszych dniach lub tygodniach po wystąpieniu incydentu niedokrwiennego, zdecydowanie poprawia rokowanie. Korzystny efekt wczesnego leczenia zofenoprilem utrzymywał się przez dłuższy czas – po 5 latach obserwacji redukcja ryzyka zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych wyniosła 30%, a liczba chorych, których trzeba było poddać temu leczeniu, by uzyskać oczekiwany efekt (number needed to treat – NNT) wyniosła 13. Oznacza to, że aby zapobiec jednemu poważnemu incydentowi sercowo-naczyniowemu, należy leczyć zofenoprilem 13 chorych.

Dane farmakoepidemiologiczne dotyczące stosowania w świecie rzeczywistym wykazały, że ramipril był powiązany z lepszym rokowaniem w HF w porównaniu z enalaprilem i kaptoprilem. W badaniu SMILE-4 u pacjentów po AMI zofenopril i ramipril były testowane bezpośrednio (head to head) w ocenie śmiertelności w praktyce klinicznej. W badanej populacji śmiertelność była podobna wśród pacjentów, którzy otrzymywali zofenopril lub ramipril, ale w grupie leczonej zofenoprilem istotnymi predyktorami przeżycia były wiek powyżej 76 lat oraz płeć męska, a także LVEF <54%. Korzyści odnotowane w tych podkategoriach względem leczonych ramiprilem to te, a priori, płynące z leczenia grup z większym prawdopodobieństwem ponownego przyjęcia do szpitala z powodu HF, a w konsekwencji generujących większe koszty leczenia [17].

Podsumowanie
Zofenopril wśród różnych ACEI okazał się bardzo skuteczny u osób z chorobą wieńcową oraz AMI dzięki unikalnemu, skutecznemu mechanizmowi działania zapewniającemu kontrolę ciśnienia krwi, poprawę funkcji LV i wpływ na niedokrwienie mięś­nia sercowego w drodze blokowania konwertazy angiotensyny. W randomizowanym badaniu SMILE, do którego włączono ponad 3600 osób z chorobą wieńcową, wykazano, że wczesne leczenie AMI zofenoprilem w połączeniu z ASA może zmniejszyć śmiertelność i zachorowalność w większym stopniu niż zastosowanie lizynoprilu czy ramiprilu. Zofenopril był skuteczny również u pacjentów z chorobami współistniejącymi, takimi jak nadciśnienie i cukrzyca, oraz w przypadku zachowanej funkcji komór, choć jego przewaga nad ramiprilem była tylko marginalna i nie zawsze istotna statystycznie, podobnie jak w całej badanej populacji. W pozawałowej prewencji powikłań sercowo-naczyniowych należy kontynuować leczenie zofenoprilem, by zmniejszyć ryzyko HF, zwłaszcza u mężczyzn i pacjentów w wieku podeszłym.

Piśmiennictwo
1. Grupa Robocza Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) do spraw postępowania w przewlekłych zespołach wieńcowych. Wytyczne ESC dotyczące rozpoznawania i leczenia przewlekłych zespołów wieńcowych (2019). Kardiol Pol Zeszyty Edukacyjne 2020; 1: 10-87.
2. Wytyczne ESC dotyczące postępowania w ostrym zawale serca z uniesieniem odcinka ST w 2017 roku. Kardiol Pol 2018; 76: 229-313.
3. Bangalore S, Fakheri R, Wandel S i wsp. Renin angiotensin system inhibitors for patients with stable coronary artery disease without heart failure: systematic review and meta-analysis of randomized trials. BMJ 2017; 356: j4.
4. Ma TK, Kam KK, Yan BP i wsp. Renin-angiotensin-aldosterone system blockade for cardiovascular diseases: current status. Br J Pharmacol 2010; 160: 1273-1292.
5. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction: systematic overview of individual data from 100,000 patients in randomized trials. Circulation 1998; 97: 2202-2212.
6. Flather MD, Yusuf S, Kober L i wsp. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Lancet 2000; 355: 1575-1581.
7. Hansen ML, Gislason GH, Kober L i wsp. Different angiotensin converting enzyme inhibitors have similar clinical efficacy after myocardial infarction. Br J Clin Pharmacol 2008; 65: 217-223.
8. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B. The effect of the angiotensin-converting enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. The Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation (SMILE) Study Investigators. N Engl J Med 1995; 332: 80-85.
9. Borghi C, Ambrosioni E, Novo S i wsp. Comparison between zofenopril and ramipril in combination with acetylsalicylic acid in patients with left ventricular systolic dysfunction after acute myocardial infarction: results of a randomized, double-blind, parallel group, multicenter, European study (SMILE-4). Clin Cardiol 2012; 35: 416-423.
10. Borghi C, Ambrosioni E; Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 Working Party. Doubleblind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study. Am Heart J 2003; 145: 80-87.
11. Franconi F, Omboni S, Ambrosioni E i wsp. Effects of treatment with zofenopril in men and women with acute myocardial infarction: gender analysis of the SMILE Program. PLoS One 2014; 9: e111558.
12. Westlin W, Mullane K. Does captopril attenuate reperfusion-induced myocardial dysfunction by scavenging free radicals? Circulation 1988; 77: I30-I39.
13. Li K, Chen X. Protective effects of captopril and enalapril on myocardial ischemia and reperfusion damage of rat. J Mol Cell Cardiol 1987; 19: 909-915.
14. DeForrest JM, Waldron TL, Krapcho J i wsp. Preclinical pharmacology of zofenopril, an inhibitor of angiotensin I converting enzyme. J Cardiovasc Pharmacol 1989; 13: 887-894.
15. Borghi C, Bacchelli S, Degli Esposti D. Long-term clinical experience with zofenopril. Expert Rev Cardiovasc Ther 2012; 10: 973-982.
16. Bucci M, Vellecco V, Cantalupo A i wsp. Hydrogen sulfide accounts for the peripheral vascular effects of zofenopril independently of ACE inhibition. Cardiovasc Res 2014; 102: 138-147.
17. Borghi C, Omboni S, Novo S i wsp. Efficacy and safety of zofenopril versus ramipril in the treatment of myocardial infarction and heart failure: a review of the published and unpublished data of the randomized double-blind SMILE-4 Study. Adv Ther 2018; 35: 604-618.
 

Kierownictwo naukowe e-Akademii NT

  •  
    prof. dr hab. n. med.
    Andrzej Januszewicz
  • Aleksander Prejbisz
    prof. dr hab. n. med.
    Aleksander Prejbisz
  • Piotr Dobrowolski
    dr hab. n. med.
    Piotr Dobrowolski, prof. Inst.
 
facebook linkedin twitter
© 2022 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.