Artykuł oryginalny
Rola endoskopowej cholangiopankreatografii wstecznej w diagnostyce i leczeniu nowotworów dróg żółciowych

Wstęp
Rak dróg żółciowych (ang. cholangiocarcinoma) jest pierwotnym nowotworem wywodzącym się z nabłonka przewodów żółciowych. Jest to rzadki nowotwór, w Stanach Zjednoczonych odnotowano zapadalność rzędu 1/100 tys./rok [1]. Występuje głównie w 6.–7. dekadzie życia, częściej u mężczyzn. Rak ten obejmuje zarówno wewnątrzwątrobowe, jak i zewnątrzwątrobowe drogi żółciowe. Nowotwory wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych stanowią ok. 1/3 wszystkich przypadków, natomiast nowotwory rozwijające się zewnątrzwątrobowo ok. 2/3 przypadków [2]. Wśród nowotworów obejmujących zewnątrzwątrobowe drogi żółciowe wyróżnia się w zależności od lokalizacji guzy wnęki wątroby, najczęściej występujące, zwane także guzami Klatskina (stanowiące ok. 60–80%), guzy części środkowej (10–20%) i dystalnej (10–20%) [3, 4]. Rak dróg żółciowych rozwija się skrycie, w początkowym stadium nie daje żadnych dolegliwości i odchyleń w badaniu przedmiotowym. W zaawansowanym stadium choroby najczęściej pojawia się żółtaczka, świąd skóry, bóle w obrębie jamy brzusznej i utrata masy ciała. Ze względu na skryty przebieg i trudności diagnostyczne we wczesnej fazie choroby, ponad połowa leczonych na raka dróg żółciowych w chwili rozpoznania nie kwalifikuje się do radykalnego leczenia operacyjnego. Ponadto część pacjentów zostaje zdyskwalifikowana z przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego z powodu zaawansowanego wieku i chorób współistniejących, mimo resekcyjności guza [2]. W przypadku nieoperacyjnych nowotworów dróg żółciowych wykonuje się zabiegi paliatywne mające na celu zmniejszenie żółtaczki, takie jak protezowanie dróg żółciowych, drenaż przezskórny dróg żółciowych oraz chirurgiczne zespolenia omijające. Etiologia raka dróg żółciowych nadal pozostaje niejasna, w większości przypadków brak jest znanego czynnika ryzyka. Czynniki, które dotychczas opisano, to pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, torbiele dróg żółciowych, przewlekła wewnątrzwątrobowa kamica przewodowa oraz zabiegi na drogach żółciowych [2]. Innymi rozważanymi stanami mogącymi predysponować do rozwoju raka dróg żółciowych są m.in. marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV) oraz cukrzyca typu 2 [5]. Badaniem umożliwiającym zobrazowanie wewnątrzwątrobowych i zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, łączącym metody endoskopowe i radiologiczne, jest endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna (ECPW). Jest ona badaniem bardzo pomocnym w ustaleniu lokalizacji i rodzaju przeszkody rozwijającej się w drogach żółciowych, jak i umożliwia pobranie materiału cytologicznego drogą wymazu szczoteczkowego. Pozwala także na wprowadzenie protezy do dróg żółciowych, co stanowi leczenie paliatywne żółtaczki w rakach nieoperacyjnych.
Cel pracy
Celem niniejszej pracy była analiza skuteczności diagnostycznej i terapeutycznej ECPW u chorych z podejrzeniem raka dróg żółciowych.

Materiał i metody
Dokonano analizy retrospektywnej 929 badań ECPW wykonanych w Klinice Chorób Przewodu Pokarmowego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi od stycznia 2003 r. do kwietnia 2007 r. Przeanalizowano liczbę wykonywanych badań ECPW w kolejnych latach oraz wykonanych badań cytologicznych. Zwrócono także uwagę na liczbę procedur endoskopowych, w tym protezowania dróg żółciowych, i ich skuteczność. Na podstawie nieprawidłowości w badaniu ECPW wysunięto podejrzenie nowotworu dróg żółciowych u 55 chorych. Z analizy wykluczono pacjentów z wcześniej postawionym rozpoznaniem raka trzustki, pęcherzyka żółciowego i wątroby, a także osób z przewlekłym zapaleniem trzustki. Następnie oceniono 55 wytypowanych historii chorób, oceniając wiek, płeć, objawy kliniczne, wyniki badań laboratoryjnych, obrazowych – ultrasonografii (USG) i tomografii komputerowej (TK) jamy brzusznej, cholangiopankreatografii metodą rezonansu magnetycznego (MRCP) – oraz cytologicznych. Przeanalizowano również przebieg choroby w celu weryfikacji podejrzenia wysuniętego na podstawie ECPW. Protokół badań laboratoryjnych obejmował ocenę morfologii krwi, stężeń bilirubiny całkowitej, aminotransferazy alaninowej (ALT) i asparaginowej (AST), fosfatazy alkalicznej (ALP), g-glutamylotranspeptydazy i amylazy. Ostateczne rozpoznanie raka dróg żółciowych ustalono na podstawie wyników badań obrazowych, cytologicznych oraz laparotomii zwiadowczej. U chorych z ostatecznie rozpoznanym rakiem dróg żółciowych zanalizowano także choroby współistniejące, które wg doniesień z literatury mogłyby sprzyjać rozwojowi tego nowotworu.
Wyniki
Endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna była badaniem wykonywanym w ośrodku autorów ze wzrastającą częstością (tabela I). Obecnie większość badań ECPW stanowią zabiegi terapeutyczne, głównie usuwanie złogów z dróg żółciowych lub protezowanie dróg żółciowych i przewodu trzustkowego. Na 929 przeprowadzonych badań ECPW od stycznia 2003 r. do kwietnia 2007 r. podejrzenie zmiany nowotworowej w drogach żółciowych wysunięto u 55 chorych, co stanowiło 5,9% badanej populacji (tabela I). Grupę tę stanowiło 29 (52,7%) kobiet i 26 (47,3%) mężczyzn. Wiek pacjentów wynosił 35–87 lat (średnio 66,7±12 lat), w tym średni wiek kobiet 68,4 roku (47–87 lat), mężczyzn 64,8 roku (35–85 lat). Najczęściej zgłaszanymi dolegliwościami przez pacjentów były zażółcenie powłok ciała i białkówek (85,4%), bóle w nadbrzuszu i prawym podżebrzu (34,5%), świąd skóry (24%), utrata masy ciała (24%), odbarwienie stolca i ciemne zabarwienie moczu (16,4%), nudności i wymioty (14,5%) oraz stany podgorączkowe (11%). U większości chorych objawy pojawiły się kilka tygodni przed zgłoszeniem do szpitala (2–15 tyg., średnio 4,5 tyg.). Średnia utrata masy ciała wynosiła 7,6 kg (3–11 kg) w ciągu 4 tyg. (2–12 tyg.). Zakres stężeń bilirubiny całkowitej obejmował zarówno wartości prawidłowe (5 chorych – 9%), jak i znacznie przekraczające normy laboratoryjne (1,2–52,06 mg/dl, średnio 14,7 mg/dl). Średnie stężenia AST i ALT, ALP oraz GGTP przekraczały wartości prawidłowe odpowiednio ponad 4-, 5- i 10-krotnie. Stężenie amylazy u 42 (76,4%) chorych był prawidłowy, natomiast u 13 (23,6%) podwyższony (119–1199 IU/l) (tabela II). Podczas ECPW 36 (65,4%) pacjentom pobrano z miejsca zwężenia materiał cytologiczny drogą wymazu szczoteczkowego, w tym u 12 (52,2%) spośród 23 z ostatecznie rozpoznanym rakiem dróg żółciowych. Jedynie u 8 (22,2%) osób w wymazach z miejsca zwężenia przewodu żółciowego wykryto komórki atypowe. U 28 (77,8%) chorych wyniki badań cytologicznych nie potwierdziły obecności nowotworu, w tym u 4 z ostatecznie rozpoznanym rakiem dróg żółciowych (33,3% wyników fałszywie ujemnych). U 6 osób z tej grupy (21,4%) stwierdzono stan zapalny, natomiast u 22 (78,6%) prawidłowy nabłonek dróg żółciowych (tabela III). U wszystkich 55 pacjentów wykonano badania obrazowe – USG jamy brzusznej u 55 (100%) osób, TK jamy brzusznej u 38 (69%) oraz MRCP u 3 (5,5%). Ostatecznie rozpoznano raka dróg żółciowych u 23 osób, czyli u 42% spośród badanych. Stanowiło to 2,5% wszystkich chorych, u których wykonano badanie ECPW w latach 2003–2007 w Klinice Chorób Przewodu Pokarmowego UM w Łodzi. Badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej wykonane u wszystkich pacjentów z rakiem dróg żółciowych pozwoliło potwierdzić obecność guza u 12 (52%) z nich, a zwężenie dróg żółciowych u 11 (48%). Tomografia komputerowa jamy brzusznej wykonana u 17 osób z rakiem dróg żółciowych wykryła obecność guza dróg żółciowych u 14 (82%) z nich, a w pozostałych 3 (18%) przypadkach uwidoczniła jedynie zwężenie dróg żółciowych. U 5 chorych z rozpoznanym rakiem dróg żółciowych potwierdzono zaawansowanie miejscowe choroby z naciekiem narządów sąsiednich, u 3 osób przerzuty w węzłach chłonnych, natomiast u 2 obecność przerzutów odległych w wątrobie. Badania, na podstawie których rozpoznano raka dróg żółciowych, przedstawiono w tabeli IV. U pozostałych pacjentów w 10 (18,2%) przypadkach ustalono ostateczne rozpoznanie raka trzustki, u 3 (5,5%) chorych raka pęcherzyka żółciowego oraz u 2 (3,6%) raka wątroby. Proces nowotworowy potwierdzono ogółem u 38 chorych (69,1%) z analizowanej grupy 55 osób z podejrzanym obrazem ECPW. Zwężenie dróg żółciowych o charakterze łagodnym stwierdzono u 9 (16,4%) pacjentów, w tym m.in. przewlekłe zapalenie trzustki u 3 (5,5%) oraz pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych u 2 (3,6%). U 8 (14,5%) osób przeprowadzone badania obrazowe nie umożliwiły ustalenia ostatecznego rozpoznania i wyjaśnienia przyczyny zwężenia dróg żółciowych (tabela V). Protezowanie dróg żółciowych przeprowadzono u 47 (85,5%) chorych, w tym u 19 (82,6%) z rozpoznanym rakiem dróg żółciowych. Czterech (7,3%) pacjentów (wszyscy z rozpoznanym rakiem dróg żółciowych) wymagało wykonania drenażu przezskórnego przewodu żółciowego wspólnego pod kontrolą USG, w tym 1 osoba (2,1%) po wcześniejszym nieskutecznym protezowaniu dróg żółciowych. U 32 (64%) chorych po protezowaniu i/lub drenażu zewnętrznym dróg żółciowych odnotowano spadek stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy krwi średnio o 8,2 mg/dl (0,31–28,72 mg/dl), natomiast u 12 (24%) pacjentów obserwowano wzrost stężenia bilirubiny średnio o 4 mg/dl (0,01–18,33 mg/dl). Stwierdzono również obniżenie stężeń ALT o średnio 80,2 IU/l, AST o 44,7 IU/l, ALP o 90,3 IU/l, GGTP o 199 IU/l oraz amylazy o 114,5 IU/l. Wszystkie osoby z rozpoznanym rakiem dróg żółciowych przed protezowaniem miały żółtaczkę (100%), a 6 (26%) chorych również dolegliwości bólowe w nadbrzuszu i prawym podżebrzu. Pacjenci z dolegliwościami bólowymi charakteryzowali się w większości znacznym zaawansowaniem procesu nowotworowego (z naciekiem narządów sąsiednich, przerzutami w wątrobie), a protezowanie dróg żółciowych nie zmniejszyło w znaczny sposób dolegliwości. U zdecydowanej większości (91,5%) osób nie obserwowano powikłań po protezowaniu dróg żółciowych. U 1 (2,1%) chorego wystąpiło zapalenie dróg żółciowych. U 2 (4,2%) pacjentów podejrzewano perforację dróg żółciowych podczas ECPW. Osoby te przeniesiono do Kliniki Chirurgii Ogólnej i Gastroenterologicznej UM w Łodzi. Po obserwacji na oddziale chirurgicznym odstąpiono od zabiegu operacyjnego, a chorych po ponownym protezowaniu dróg żółciowych w stanie optymalnej poprawy wypisano do domu. U 1 (2,1%) pacjenta z rozsianym procesem nowotworowym w 2. dobie po zaprotezowaniu dróg żółciowych wystąpiło krwawienie do przewodu pokarmowego. Mimo zastosowanego leczenia chory zmarł po 7 dniach hospitalizacji. Z analizowanej grupy 55 pacjentów 15 (27,3%) zakwalifikowano wstępnie do leczenia operacyjnego, w tym 6 (26,1%) z rakiem dróg żółciowych. U 2 (8,7%) osób z rakiem dróg żółciowych wykonano zespolenie przewodowo-jelitowe metodą Rouksa, natomiast u 4 (17,4%) jedynie laparotomię zwiadowczą. U pacjentów z rozpoznanym rakiem dróg żółciowych zanalizowano także choroby współistniejące, które wg doniesień z literatury mogłyby sprzyjać rozwojowi tego nowotworu. Trzynastu (56,5%) chorych miało w wywiadzie cholecystektomię (od 3 tyg. do 12 lat temu, średnio 28 mies.), u 4 (17,4%) pacjentów rozpoznano cukrzycę typu 2, natomiast u 2 (8,7%) HCV.

Omówienie
W ostatnich latach znaczenie ECPW jako techniki diagnostycznej zostało znacznie ograniczone [6–10]. Ten stan rzeczy odzwierciedla się w zmniejszeniu liczby wykonywanych zabiegów diagnostycznych przy jednoczesnym wzroście liczby zabiegów terapeutycznych. Podobnie w klinice autorów zmniejszał się odsetek badań wykonywanych jedynie w celach diagnostycznych. Z danych własnych wynika również, że z roku na rok wzrasta liczba pacjentów kierowanych na badanie ECPW z podejrzeniem nowotworu dróg żółciowych. Wymaz szczoteczkowy z dróg żółciowych jest najczęstszą – stosunkowo łatwą i bezpieczną – procedurą pobrania materiału podczas ECPW [11, 12]. W badaniu wykonano wymaz szczoteczkowy u 36 z 55 chorych podejrzanych o raka dróg żółciowych. Badanie cytologiczne pozwoliło potwierdzić rozpoznanie raka u 8 (35% spośród 23 z rakiem dróg żółciowych). Podobne wyniki wykazali Ponchon i wsp. [13], którzy za pomocą wymazu szczoteczkowego potwierdzili rozpoznanie raka dróg żółciowych u 45 (35%) ze 127 analizowanych osób. Sturm i wsp. [14] przeprowadzili badanie cytologiczne materiału pobranego drogą wymazu szczoteczkowego u 294 pacjentów, w tym 220 z nowotworem, a cytologia potwierdziła obecność nowotworu u 79 (36%) pacjentów. Z kolei Logrono i wsp. [15] wykazali znacznie wyższą czułość wymazu szczoteczkowego rzędu 48%. Przeszkodą w odpowiednim pobraniu wymazu szczoteczkowego mogą być m.in. budowa anatomiczna dróg żółciowych, stopień zwężenia dróg żółciowych i proksymalna lokalizacja zwężeń [11, 13]. W badaniu autorów wymaz szczoteczkowy wykonano jedynie u 65,5% osób podejrzanych o nowotworowy charakter zwężenia dróg żółciowych i u 52,2% z ostatecznie rozpoznanym rakiem dróg żółciowych. Wynikało to z technicznej trudności pobrania materiału ze zwężonych przewodów żółciowych. Komórki atypowe wykryto u 8 (66,7%) chorych z 12 z rakiem dróg żółciowych, u których wykonano wymaz szczoteczkowy. Mimo starannego pobrania materiału u 4 (33,3%) pacjentów z rakiem dróg żółciowych wyniki badania cytologicznego okazały się fałszywie ujemne, nie wykazując obecności komórek atypowych. Podobnie Stewart i wsp. [16] w analizie odnotowali 25% fałszywie negatywnych cytologii (w 12 przypadkach z 48). Jednak Khan i wsp. [17] podali, iż badanie histopatologiczne w kierunku raka dróg żółciowych jest pozytywne zaledwie w ok. 1/3 przypadków. Fogel i wsp. [18] przeprowadzili badania nad efektywnością nowo wprowadzonej długiej szczoteczki do wymazu dróg żółciowych w zwężeniach nowotworowych. Nowa, dłuższa szczoteczka nie zwiększyła wykrywalności nowotworów dróg żółciowych (28% przy użyciu długiej szczoteczki vs 31% przy krótkiej). Nadal większość technik pobierania materiału z dróg żółciowych do badania histopatologicznego charakteryzuje się niską czułością [16, 19]. W badaniach autorzy nie odnotowali wyników histopatologicznych fałszywie dodatnich. Istnieją doniesienia, w których wykazano zmniejszoną swoistość wymazu szczoteczkowego rzędu 98,1%, przy zmianach zapalnych nabłonka dróg żółciowych, w tym u chorych z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych [13]. W badaniu własnym u 82,6% chorych na raka dróg żółciowych wykonano protezowanie dróg żółciowych. U większości z nich nastąpiły stopniowe zmniejszenie dolegliwości i poprawa parametrów biochemicznych. Zgodnie z danymi zawartymi w piśmiennictwie metoda protezowania dróg żółciowych doprowadza do ustąpienia lub znacznego zmniejszenia żółtaczki u 80–90% pacjentów [7]. Podobnie Albu i wsp. [20] wykonali protezowanie dróg żółciowych u 74,5% osób z rozpoznanym rakiem dróg żółciowych w ECPW, uzyskując obniżenie stężenia bilirubiny i enzymów cholestatycznych odpowiednio dla bilirubiny z 14,1 mg/dl do średnio 9,2 mg/dl, ALP z 892 do 582 IU/l, GGTP z 287 do 189 IU/l. Również Al-Mofleh i wsp. [21] wykonując protezowanie dróg żółciowych u 77,8% chorych z nowotworowym zwężeniem dróg żółciowych, opisywali podobne do autorów wyniki odległe. Wśród analizowanych przez autorów niniejszej pracy chorych, jako powikłanie po ECPW stwierdzono podejrzenie perforacji u 2 (4,2%) z nich, zapalenie dróg żółciowych u 1 (2,1%) oraz krwawienie z przewodu pokarmowego także u 1 (2,1%). Chociaż najczęstszym wg doniesień literaturowych [22–25] powikłaniem po ECPW jest ostre zapalenie trzustki, u pacjentów nie obserwowano tego powikłania. Williams i wsp. [26] przeprowadzając wieloośrodkowe badania, stwierdzili występowanie po ECPW ostrego zapalenia trzustki u 1,6% osób, zapalenia dróg żółciowych u 1%, krwawienia u 0,9%, natomiast perforację u 0,4%. Z kolei w badaniu Andriulliego i wsp. [27] ostre zapalenie trzustki wystąpiło u 3,47% pacjentów, zapalenie dróg żółciowych u 1,44%, krwawienie u 1,34%, natomiast perforacja u 0,6%. Różnice w odsetkach procentowych opisywanych powikłań mogą wynikać ze znacznych różnic w liczbie analizowanych chorych i rodzaju przeprowadzonych procedur endoskopowych. U osób leczonych na raka dróg żółciowych autorzy przeanalizowali również obecność chorób współistniejących, które mogły mieć znaczenie w rozwoju nowotworu w drogach żółciowych. W badaniu tym aż 13 (56,5%) pacjentów z rakiem dróg żółciowych przeszło zabieg usunięcia pęcherzyka żółciowego z powodu zapalenia pęcherzyka żółciowego na tle kamicy. Natomiast jedynie u 2 (8,7%) chorych stwierdzono HCV, a u 4 (17,4%) cukrzycę typu 2, co nie wyróżniało grupy 23 pacjentów z rozpoznanym rakiem dróg żółciowych spośród 55 analizowanych z nieprawidłowym obrazem ECPW. Yamamoto i wsp. [28] wykazali rolę HCV w predyspozycji do rozwoju raka wewnątrzwątrobowego dróg żółciowych. Podobnie Shaib i wsp. [5] stwierdzili, iż cukrzyca i zakażenie wirusem HCV zwiększają ryzyko jego wystąpienia. Welzel i wsp. [29] w badaniach potwierdzili, iż choroby dróg żółciowych, w tym m.in. kamica przewodowa i pęcherzyka żółciowego, zwiększają ryzyko wystąpienia wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych, chociaż zabieg usunięcia pęcherzyka żółciowego nie zmienia tego ryzyka. Natomiast w badaniu Ahrensa i wsp. [30] wykazano, że kamica pęcherzyka żółciowego stanowi czynnik ryzyka głównie guzów pęcherzyka żółciowego. Rak dróg żółciowych ze względu na skryty przebieg i trudności diagnostyczne nadal pozostaje dużym wyzwaniem klinicznym, a leczenie paliatywne jedynym możliwym sposobem postępowania. Część autorów uważa, że leczenie operacyjne jest najlepszą metodą leczenia paliatywnego zwężeń dróg żółciowych [31, 32]. Jednak większość dowodzi, że protezowanie endoskopowe dróg żółciowych daje lepsze wyniki i jest bezpieczniejsze [33, 34]. Vitale i wsp. [35] podali, iż porównując metody endoskopowe i chirurgiczne żółciowe zespolenie omijające, metody endoskopowe są bardziej skuteczne i wiążą się z mniejszym ryzykiem powikłań (w tym śmiertelności). Dlatego też u chorych z nieoperacyjnym rakiem dróg żółciowych paliatywny drenaż dróg żółciowych z założeniem protezy podczas ECPW jest najczęściej metodą z wyboru.


Piśmiennictwo
1. Sohn TA, Lillemoe KD. Tumors of the gallbladder, bile ducts and ampulla. W: Gastrointestinal and Liver Diseas. 7. wyd. Sleisenger & Fordtran (red.). Saunders, Philadelphia 2002; 1158-61. 2. Lazaridis KN, Gores GJ. Cholangiocarcinoma. Gastroente-rology 2005; 128: 1655-67. 3. Acalovschi M. Tumorile maligne ale cailor biliare extrahepatice. W: Tumorile cailor biliare. Acalovschi M (red.) National, Bucharest 1999; 141-217. 4. Nakeeb A, Pitt HA, Sohn TA i wsp. Cholangiocarcinoma. A spectrum of intrahepatic, perihilar, and distal tumors. Ann Surg 1996; 224: 463-75. 5. Shaib YH, El-Serag HB, Davila JA i wsp. Risk factors of intrahepatic cholangiocarcinoma in United States: a case-control study. Gastroenterology 2005; 128: 620-6. 6. Jałocha Ł, Wojtuń S, Gil J. Technical difficulties in endoscopic retrograde cholangiopancreatography depending on scale of difficulty and types of procedures. Merk Lek 2007; 22: 492-4. 7. Wojtuń S, Gil J, Zyśko B. The use of endoscopic method in treatment of strictures of biliary tree. Merk Lek 2007; 22: 477-81. 8. Jałocha L, Wojtuń S, Gil J. Incidence and prevention methods of complications of gastrointestinal endoscopy procedures. Merk Lek 2007; 22: 495-8. 9. Liu XF, Zhou XT, Zou SQ. An analysis of 680 cases of cholangiocarcinoma from 8 hospitals. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2005; 4: 585-8. 10. Xu AM, Cheng HY, Jiang WB i wsp. Multi-slice three-dimensional spiral CT cholangiocarcinoma: a new technique for diagnosis of biliary disease. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2004; 4: 595-603. 11. Papachristou GI, Smyrk TC, Baron TH. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography tissue sampling: when and who? Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 783-90. 12. Vandervoort J, Soetikno RM, Montes H i wsp. Accuracy and complication rates of brush cytology from bile duct versus pancreatic duct. Gastrointest Endosc 1999; 49: 322-7. 13. Ponchon T, Gagnon P, Berger F i wsp. Value of endobiliary brush cytology and biopsies for the diagnosis of malignant bile duct stenosis: results of a prospective study. Gastrointest Endosc 1995; 42: 565-72. 14. Sturm PD, Rauws EA, Hruban RH i wsp. Clinical value of K-ras codon 12 analysis and endobiliary brush cytology for the diagnosis of malignant extrahepatic bile duct stenosis. Clin Cancer Res 1995; 5: 629-35. 15. Logrono R, Kurtycz DF, Molina CP i wsp. Analysis of false-negative diagnosis on endoscopic brush cytology of biliary and pancreatic duct strictures. The experience of at 2 university hospitals. Arch Pathol Lab Med 2000; 124: 387-92. 16. Stewart CJ, Mills PR, Carter R i wsp. Brush cytology in the assesment of pancreaticobiliary strictures: a review of 406 cases. J Clin Pathol 2001; 54: 449-55. 17. Khan SA, Davidson BR, Goldin R i wsp. Guidelines for the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma: consensus document. Gut 2002; 51 (Suppl 6): 61-9. 18. Fogel EL, deBellis M, McHenry L i wsp. Effectiveness of a new long cytology brush in the evaluation of malignant biliary obstruction. Gastrointest Endosc 2006; 63: 71-7. 19. Jailwala J, Fogel EL, Sherman S i wsp. Triple tissue sampling at ERCP in malignant biliary obstruction. Gastrointest Endosc 2000; 51: 383-90. 20. Albu S, Tantau M, Sparchez Z i wsp. Diagnosis and treatment of extrahepatic cholangiocarcinoma: results in a series of 124 patients. Rom J Gastroenterol 2005; 14: 33-6. 21. Al-Mofleh IA, Al-Rashed RS, AL-Amri SM i wsp. Malignant biliary strictures. Diagnosis and management. Saudi Med J 2003; 24: 1360-3. 22. Masci E, Toti G, Mariani A i wsp. Complications of diagnostic and therapeutic ERCP: a prospective multicenter study. Am J Gastroenterol 2001; 96: 417-23. 23. Freeman ML, DiSario JA, Nelson DB i wsp. Risk factors for post-ERCP pancreatitis: a prospective, multicenter study. Gastrointest Endosc 2001; 54: 425-34. 24. Vandervoort J, Soetikno RM, Tham TC i wsp. Risk factors for complications after performance of ERCP. Gastrointest Endosc 2002; 56: 652-6. 25. Cotton PB, Lehman G, Vennes J i wsp. Endoscopic sphincterotomy complications and their managements: an attempt at consensus. Gastrointest Endosc 1991; 37: 383-93. 26. Williams EJ, Tylor S, Fairclough P i wsp. Risk factors for complication following ERCP; results of a large-scale, prospective multicenter study. Endoscopy 2007; 39: 793-801. 27. Andriulli A, Loperfido S, Napolitano G i wsp. Incidence rates of post-ERCP complications: a systematic survey of prospective studies. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1781-8. 28. Yamamoto S, Kubo S, Hai S i wsp. Hepatitis C virus infection as a likely etiology of intrahepatic cholangiocarcinoma. Cancer Sci 2004; 95: 592-5. 29. Welzel TM, Mellemkjaer L, Gloria G i wsp. Risk factors for intrahepatic cholangiocarcinoma in a low-risk population: a nationwide case-control study. Int J Cancer 2007; 120: 638-41. 30. Ahrens W, Timmer A, Vyberg M i wsp. Risk factors for extrahepatic biliary tract carcinoma in men: medical conditions and lifestyle: results from a European multicentre case-control study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007; 19: 623-30. 31. Jarnagin WR, Burke E, Powers C i wsp. Intrahepatic biliary enteric bypass provides effective palliation in selected patients with malignant obstrution at the hepatic duct confluence. Am J Surg 1998; 175: 453-60. 32. Lillemoe KD, Pitt HA. Palliation. Surgical and otherwise. Cancer 1996; 78 (3 Suppl): 605-14. 33. Davids PH, Rauws EA, Coene PP i wsp. Endoscopic stenting for post-operative biliary strictures. Gastrointest Endosc 1992; 38: 12-8. 34. Vitale GC, Larson GM, George M, Tatum C. Management of malignant biliary strictures with self expanding metal stent. Surg Endosc 1996; 10: 970-3. 35. Vitale GC, Rangnekar NJ, Hewlett SC. Advanced interventional endoscopy. Curr Probl Surg 2002; 39: 968-1053.