Clinical contraindications to allergen immunotherapy – relative and absolute, permanent or temporary

Wprowadzenie

Immunoterapia alergenowa (allergen immunotherapy – AIT) znajduje zastosowanie w przyczynowym leczeniu chorób alergicznych zależnych od immunoglobulin E (IgE) od ponad 100 lat [1–4]. Wskazania do tej terapii są jednoznaczne i akceptowane, ale przeciwwskazania kliniczne różnią się pomiędzy prezentowanymi zaleceniami. Klinicznym przeciwwskazaniem do AIT są takie sytuacje, jak choroba czy stosowanie niektórych leków, gdy podanie szczepionki alergenowej może zagrażać zdrowiu pacjenta. W piśmiennictwie nie ma jednomyślności co do traktowania określonej choroby lub stosowanego jednocześnie leku jako przeciwwskazania. Ponadto przeciwwskazania są różne w leczeniu alergii wziewnych i alergii na jad owadów. Niektóre przeciwwskazania mają charakter czasowy. Przy ocenie ogólnego stanu zdrowia pacjenta przeciwwskazania dzieli się na względne i bezwzględne. Dotychczas nie wyjaśniono, czy te same przeciwwskazania dotyczą różnych dróg podawania szczepionki, mimo że większość przeciwwskazań do odczulania jest taka sama dla immunoterapii przezskórnej (subcutaneous immunotherapy – SCIT) i immunoterapii podjęzykowej (sublingual immunotherapy – SLIT).
Na podstawie najnowszych wytycznych dotyczących klinicznych przeciwwskazań do AIT przygotowanych przez grupę ekspertów European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) wyróżniono sytuacje kliniczne, które stanowią przeciwwskazanie do odczulania [5]. Są to: astma, choroby autoimmunologiczne, nowotwory złośliwe, stosowanie β-adrenolityków, inhibitorów konwertazy angiotensyny (angiotensin convertase enzyme inhibitors – ACEI), inhibitorów monoaminooksydazy, choroby układu krążenia, ciąża, wiek poniżej 5 lat, zaburzenia psychiczne lub upośledzenie umysłowe, przewlekłe infekcje, niedobory odporności, stosowanie leków immunosupresyjnych, inne choroby przewlekłe (tab. 1).
W dalszej części artykułu zostaną przedstawione szczegółowo stany kliniczne, które wpływają na podjęcie decyzji o rozpoczęciu lub kontynuowaniu AIT.

Astma

Chorzy na astmę ciężką lub niekontrolowaną lekami są narażeni na większe ryzyko wystąpienia anafilaksji podczas odczulania alergenami wziewnymi. W badaniu z udziałem 1738 osób, które otrzymały 60 785 zastrzyków, stwierdzono częstsze wystąpienie reakcji systemowych u chorych na astmę niż u pacjentów niechorujących na astmę (4,1% vs 1,1%) [6]. Immunoterapia alergenowa może być stosowana tylko u chorych z dobrze kontrolowaną astmą. Ocenę kontroli astmy należy przeprowadzić przed rozpoczęciem AIT oraz przed każdym zastrzykiem podczas stosowania SCIT. Wskazania do rozpoczęcia SCIT powinny być ustalane indywidualnie przez specjalistów, a terapia prowadzona w specjalistycznych ośrodkach.
Ciężka astma jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do AIT. Słabo lub źle kontrolowana astma stanowi bezwzględne (ale prawdopodobnie przejściowe) przeciwwskazanie do AIT. Częściowo kontrolowana astma jest względnym przeciwwskazaniem do AIT, natomiast utrata kontroli astmy lub zaostrzenie stanowią czasowe przeciwwskazanie do AIT.
Należy zwrócić uwagę na bardziej restrykcyjne określenie częściowo kontrolowanej astmy u dzieci (ryc. 1).

Choroby autoimmunologiczne

Nie ma danych potwierdzających, że AIT wywołuje choroby lub zaburzenia autoimmunologiczne. Obserwacje z pojedynczych opisów przypadków wskazujące na związek AIT z chorobami autoimmunologicznymi nie zostały potwierdzone w dużych badaniach obserwacyjnych [7]. Wykazano nawet rzadsze występowanie chorób autoimmunologicznych u osób odczulanych [7, 8]. We wszystkich opisanych przypadkach klinicznych, poza jednym, nie potwierdzono występowania choroby autoimmunologicznej przed rozpoczęciem AIT [9–14]. Większość przedstawionych przypadków wystąpiła w latach 1980–1993.
Brakuje też istotnych danych na temat częstszych i groźniejszych objawów ubocznych bądź mniejszej skuteczności AIT u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi. Należy zaznaczyć, że choroby immunologiczne częściej występują u kobiet [15].
Immunoterapia alergenowa powinna być zalecana z dużą ostrożnością pacjentom z chorobami z autoagresji. W momencie rozpoznania choroby z autoagresji terapia powinna zostać przerwana. Immunoterapia alergenowa jest przeciwwskazana u pacjentów z czynną chorobą autoimmunologiczną. Z powodu braku dostępnych danych obowiązuje względne przeciwwskazanie do AIT u chorych w okresie remisji.
Do chorób autoimmunologicznych, które w okresie remisji nie stanowią przeciwwskazania do AIT, zalicza się: zapalenie tarczycy, chorobę Hashimoto, reumatoidalne zapalenie stawów, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, chorobę Leśniowskiego-Crohna i cukrzycę typu 1 [16].
Immunoterapia alergenowa jest przeciwwskazana u pacjentów z systemowymi chorobami autoimmunologicznymi oraz uwarunkowanymi immunologicznie, takimi jak toczeń rumieniowaty układowy, łuszczyca, bielactwo, celiakia [16, 17].

Choroby nowotworowe

Nowotwory złośliwe stanowią bezwzględne przeciwwskazanie do AIT z zastosowaniem alergenów wziewnych. Immunoterapia alergenowa jadem owadów (venom immunotherapy – VIT) może być stosowana jedynie u chorych z dużym ryzykiem wystąpienia ciężkiej reakcji anafilaktycznej po kolejnym użądleniu (chorzy na mastocytozę, po przebytej ciężkiej reakcji anafilaktycznej).
Nie ma informacji dotyczących pogorszenia się przebiegu nowotworu złośliwego wskutek zastosowania AIT. Podczas 20-letniej obserwacji pacjentów po zastosowaniu AIT stwierdzono rzadsze występowanie białaczek szpikowych i limfatycznych u osób odczulanych [8]. Typ i stopień złośliwości powinien być zawsze brany pod uwagę podczas podejmowania decyzji o odczulaniu.

Stosowanie -mimetyków

Pojedyncze badania oraz obserwacja wskazują na nieprzewidywalny wpływ β-mimetyków podanych doustnie lub miejscowo na przebieg reakcji alergicznej.
Opublikowano dwa duże badania dotyczące VIT z udziałem 1389 i 680 chorych i jedno dotyczące SCIT z udziałem 3178 chorych, w których analizowano ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych podczas stosowania AIT u osób przyjmujących β-adrenolityki [18–20]. Stwierdzono, że leczenie β-adrenolitykami nie zwiększa częstości występowania reakcji systemowych, a obserwowane podczas VIT reakcje anafilaktyczne nie były bardziej nasilone w grupie pacjentów stosujących β-adrenolityki niż w grupie kontrolnej. Wydaje się, że objawy uboczne nie występują częściej, ale mogą być groźniejsze u pacjentów leczonych β-adrenolitykami.
W czasie anafilaksji β-adrenolityki osłabiają działanie andrenaliny na receptory β-adrenergiczne, dlatego leczenie adrenaliną może być nieskuteczne lub może ułatwiać pobudzenie receptorów α wskutek blokady receptorów β1 i β2.
Nie ma przeciwwskazań do stosowania β-adrenolityków w czasie VIT. Względnie przeciwwskazana jest AIT alergenami wziewnymi.
Jeżeli jest to możliwe, zaleca się zastąpienie β-adrenolityków lekiem alternatywnym. W przeciwnym wypadku decyzję o dalszym leczeniu należy podjąć indywidualnie, uwzględniając korzyści i ryzyko.

Inhibitory konwertazy angiotensyny

Wydaje się, że objawy uboczne nie występują częściej, ale mogą być groźniejsze u osób leczonych ACEI [21, 22]. Inne dane wykazują częstsze występowanie reakcji systemowych podczas uRush u pacjentów stosujących ACEI [23].
Nie ma przeciwwskazań do stosowania ACEI podczas AIT alergenami wziewnymi. Przyjmowanie ACEI stanowi względne przeciwwskazanie do VIT.
Jeżeli jest to możliwe, u osób uczulonych na jad owadów błonkoskrzydłych ACEI powinny być zastąpione alternatywnymi lekami. Według wytycznych niemiec-kich stosowanie ACEI jest także przeciwwskazaniem do VIT [16].

Choroby serca i układu krążenia, starszy wiek

Przed rozpoczęciem AIT wspólnie z kardiologiem należy przeanalizować stopień zaawansowania choroby, stosowane leczenie oraz ryzyko anafilaksji (konieczność podania adrenaliny) [21]. W dużym badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym w Danii stwierdzono rzadsze występowanie choroby wieńcowej i zawałów u osób poddanych odczulaniu niż w grupie kontrolnej [7].
Na podstawie wskaźnika ryzyko–korzyść choroby układu krążenia nie stanowią przeciwwskazania do VIT, ale są względnym przeciwwskazaniem do AIT alergenami wziewnymi [22, 23].

Dzieci poniżej 5. roku życia

Nie należy stosować AIT u małych dzieci, tj. do 2. roku życia. Wiek przedszkolny (2–5 lat) jest względnym przeciwwskazaniem do AIT. Immunoterapia alergenowa powinna być u nich stosowana jedynie w wybranych przypadkach.

Ciąża

Bezpieczeństwo AIT podczas ciąży potwierdzono w kilku badaniach. Kontynuowanie SCIT w czasie ciąży nie wiązało się z częstszym występowaniem wcześniactwa, zatrucia ciążowego, poronień, śmierci noworodka i wad wrodzonych niż w populacji ogólnej. U kobiet w ciąży z atopią częściej obserwowano poronienia.
Częstość występowania wcześniactwa, zatrucia ciążowego i poronień była większa u pacjentek, które odmówiły kontynuowania odczulania, w porównaniu z kobietami w ciąży odczulanymi SCIT [24, 25]. W tym samym badaniu stwierdzono, że częstość występowania objawów niepożądanych podczas SCIT była taka sama jak w populacji ogólnej [25].

Kontynuowanie immunoterapii alergenowej w ciąży

Znane są publikacje, które potwierdzają brak zwiększonego ryzyka u kobiet w ciąży podczas stosowania AIT. Podczas stosowania AIT u kobiet w ciąży nie stwierdzono częstszych i groźniejszych objawów niepożądanych, jeżeli dawka podtrzymująca była dobrze tolerowana.
Bezwzględnie przeciwwskazane jest rozpoczynanie AIT w czasie ciąży. Zaleca się kontynuowanie dobrze tolerowanej dotychczas AIT z zachowaniem dużej ostrożności.

Nabyte i pierwotne niedobory odporności

Infekcja HIV jest względnym przeciwwskazaniem do AIT, która może być prowadzona według indywidualnych wskazań. Wszystkie opublikowane opisy przypadków dotyczą osób stosujących terapię antyretrowirusową (highly active anti-retroviral therapy – HAART). Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa AIT u nieleczonych pacjentów HIV-dodatnich, dlatego nie stosuje się u nich tej terapii. Zaawansowane postacie choroby są bezwzględnym przeciwwskazaniem do AIT.
Wydaje się, że AIT z zastosowaniem pyłku roślin i roztoczy kurzu domowego jest bezpieczna u pacjentów HIV-dodatnich, którzy nie mają ciężkich objawów, ze stężeniem CD4 > 200/μl. Wskazane jest regularne monitorowanie chorych co miesiąc do 3 miesięcy.
Przewlekłe infekcje, niedobory odporności, zaburzenia psychiczne i konieczność stosowania leków immunosupresyjnych ze względu na zmniejszenie skuteczności odczulania są względnymi przeciwwskazaniami do AIT.
W licznych wytycznych pierwotne niedobory odporności jako cała grupa schorzeń stanowią przeciwwskazanie do AIT alergenami wziewnymi, z wyjątkiem odczulania jadami owadów [26, 27]. Należy zauważyć, że poszczególne zaburzenia odporności mają odmienny patomechanizm i różnie wpływają na funkcjonowanie organizmu. Przykładowo niedobór IgA bardzo często bywa nierozpoznawany z powodu niewielkiego wpływu na zdrowie. Z pewnością wielu takich niezdiagnozowanych pacjentów jest odczulanych.
Współpraca z pacjentem to podstawa skutecznej i bezpiecznej AIT. Osoby umysłowo lub fizycznie niezdolne do porozumiewania się nie są dobrymi kandydatami do AIT i VIT ze względu na problemy ze zgłaszaniem wczesnych objawów reakcji anafilaktycznej lub innych niespodziewanych sytuacji. Immunoterapia przezskórna może być podejmowana u pacjentów z zaburzeniami umysłowymi jedynie wtedy, gdy lek podawany jest przez opiekuna, natomiast VIT jedynie z dużą ostrożnością. Chorzy psychicznie przed rozpoczęciem VIT lub ITA powinni być w dobrym stanie; wskazana jest współpraca z ich terapeutą.
Przebyta w przeszłości ciężka reakcja anafilaktyczna podczas AIT stanowi względne przeciwwskazanie do leczenia alergii wziewnej [16].
Przewlekłe zapalenia wątroby typu B i C nie są wymianiane w piśmiennictwie jako przeciwwskazania do AIT.
U chorych na sarkoidozę mogą występować zmiany ziarniniakowate w miejscu podania zastrzyku, dlatego SCIT jest u nich przeciwwskazana. Dobrą alternatywę dla tych chorych stanowi SLIT [28]. Należy podkreślić, że nie ma jednoznacznych dowodów na związek AIT z wystąpieniem sarkoidozy podczas leczenia trójki pacjentów [28].
Przeciwwskazania do SLIT obejmują: przewlekłe zmiany zapalne w obrębie jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej, liszaj płaski, eozynofilowe zapalenie przełyku. Czasowym przeciwwskazaniem są zabiegi stomatologiczne.
Splenektomia nie jest przeciwwskazaniem do AIT (tab. 2).

Podsumowanie

Nie ma jednoznacznych wytycznych dotyczących przeciwwskazań do AIT, co jest źródłem częstych problemów klinicznych, prawnych i etycznych. Dlatego lekarz przed przystąpieniem do AIT powinien dokładnie przedstawić choremu argumenty przemawiające za jej rozpoczęciem, a także wszystkie zalety i ryzyko związane z tym leczeniem.
Przedstawione rekomendacje, oparte na dotychczasowym piśmiennictwie oraz stanowiskach ekspertów, stanowią zalecenia do dalszego postępowania. Należy pamiętać, że ostateczną decyzję o rozpoczęciu odczulania podejmuje alergolog na podstawie indywidualnej wnikliwej oceny stanu zdrowia pacjenta.

Konflikt interesów

Autor nie zgłasza konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Bousquet J, Lockey RF, Malling HJ. WHO Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 1998; 102: 558-62.
2. Wesley BA, Calderon MA, Casale T, et al. Update on allergy immunotherapy: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology/European Academy of Allergy and Clinical Immunology/PRACTALL consensus Report. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 1288-96.
3. Calderon MA, Demoly P, Gerth van Wijk R, et al. EAACI: A European Declaration on Immunotherapy. Designing the future of allergen specific immunotherapy. Clin Transl Allergy 2012; 2: 20.
4. Pesek RD, Lockey RF. Treatment of Hymenoptera venom allergy: an update. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2014; 14: 340-6.
5. Pitsios C, Demoly P, Bilo MB, et al. Clinical contraindications to allergen immunotherapy: an EAACI position paper. Allergy 2015; 70: 897-909.
6. Schiappoli M, Ridolo E, Senna G, et al. A prospective Italian survey on the safety of subcutaneous immunotherapy for respiratory allergy. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1569-74.
7. Linneberg A, Jacobsen RK, Jespersen L, Abildstrom SJ. Association of subcutaneous allergen-specific immunotherapy with incidence of autoimmune disease, ischemic heart disease, and mortality. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 413-23.
8. Bożek A, Kozlowska R, Jarzab J. The safety of specific immunotherapy for patients allergic to house-dust mites and pollen in relation to the development of neoplasia and autoimmune disease: a long-term, observational case-control study. Int Arch Allergy Immunol 2014; 163: 307-12.
9. Nakajima H, Ohtsuka S, Nishina T, et al. Multiple sclerosis after allergen-specific immunotherapy and influenza vaccination. Eur Neurol 2003; 50: 248-9.
10. Maciel BM, Morfin BM. Specific immunotherapy-related scleroderma. Case report. Rev Alerg Mex 2009; 56: 135-44.
11. Quirce S, Fernandez RM, Losada E, et al. Recurrent pericarditis: a rare complication of allergen immunotherapy. Allergy 1992; 47: 343-5.
12. Taylor RJ. Hypersensitivity vasculitis occurring in a patient receiving immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1991; 87: 889-90.
13. Berbis P, Carena MC, Auffranc JC, Privat Y. Cutaneo-systemic necrotizing vasculitis occurring during desensitization. Ann Dermatol Venereol 1986; 113: 805-10.
14. Ghoreschi K, Fischer J, Biedermann T. Manifestation of rheumatoid arthritis during subcutaneous allergen-specific immunotherapy with bee venom. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 1438-9.
15. Gleicher N, Barad DH. Gender as risk factor for autoimmune diseases. J Autoimmun 2007; 28: 1-6.
16. Pfaar O, Bachert C, Bufe A, et al. Guideline on allergen-specific immunotherapy in IgE-mediated allergic diseases – S2k Guideline of the German Society for Allergology and Clinical Immunology (DGAKI). Allergo J Int 2014; 23: 282-319.
17. Jutel M, Gonerko P, Cichocka-Jarosz E, Samoliński B. Grupa Robocza Sekcji Immunoterapii PTA. Stanowisko Sekcji Immunoterapii Polskiego Towarzystwa Alergologicznego w sprawie prowadzenia alergenowo swoistej immunoterapii (AIT) u pacjentów zagrożonych wystąpieniem lub z rozpoznanymi chorobami na tle autoimmunizacji. Alergol Pol 2015; 2: 28-36.
18. Muller UR, Haeberli G. Use of beta-blockers during immunotherapy for Hymenoptera venom allergy. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 606-10.
19. Rueff F, Przybilla B, Bilo MB, et al. Predictors of side effects during the buildup phase of venom immunotherapy for Hymenoptera venom allergy: the importance of baseline serum tryptase. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 105-20.
20. Hepner MJ, Ownby DR, Anderson JA, et al. Risk of systemic reactions in patients taking beta-blocker drugs receiving allergen immunotherapy injections. J Allergy Clin Immunol 1990; 86: 407-11.
21. Lee S, Hess EP, Nestler DM, et al. Antihypertensive medication use is associated with increased organ system involvement and hospitalization in emergency department patients with anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 1103-8.
22. Stoevesandt J, Hain J, Stolze I, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors do not impair the safety of Hymenoptera venom immunotherapy build-up phase. Clin Exp Allergy 2014; 44: 747-55.
23. Bernkopf K, Rönsch H, Spornraft-Ragaller P, et al. Safety and tolerability during build-up phase of a rush venom immunotherapy. Ann Allergy Asthma Immunol 2016; 116: 360-5.
24. Metzger WJ, Turner E, Patterson R. The safety of immunotherapy during pregnancy. J Allergy Clin Immunol 1978; 61: 268-72.
25. Shaikh WA. A retrospective study on the safety of immunotherapy in pregnancy. Clin Exp Allergy 1993; 23: 857-60.
26. Walker SM, Durham SR, Till SJ, et al. BSACI guidelines immunotherapy for allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 2011; 41: 1177-200.
27. Alvarez-Cuesta E, Beristain A. Conduite pratique de l’immunoth_erapie. Practical management of immunotherapy. Revue Franc_aise d’Allergologie et Immunologie Clinique 2003; 43: 301-9.
28. Marcoval J, Moreno A, Mana Titel J. Subcutaneous sarcoidosis localized to sites of previous desensitizing injections. Clin Exp Dermatology 2007; 33: 132-4.