Depresję lekooporną definiuje się zwykle jako depresję, w której nie uzyskano zadowalającego efektu po zastosowaniu dwóch lub więcej prawidłowo przeprowadzonych kuracji przeciwdepresyjnych. W dalszym postępowaniu można zmienić lek przeciwdepresyjny na lek o szerszym mechanizmie działania, zastosować leczenie skojarzone dwoma lekami przeciwdepresyjnymi lub dodać inny lek w celu potencjalizacji efektu przeciwdepresyjnego. Dla uzyskania potencjalizacji często stosowane są leki normotymiczne, co może wskazywać, że w patomechanizmie depresji lekoopornej istotną rolę odgrywa nierozpoznana depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Najczęstszą procedurą zabiegową w depresji lekoopornej jest terapia elektrowstrząsami, a z nowych metod można wyróżnić przezczaszkową stymulację magnetyczną, stymulację nerwu błędnego i głęboką stymulację mózgu.