Multisystem inflammatory syndrome in children – allergist and immunologist point of view

Wprowadzenie

W pierwszych miesiącach pandemii COVID-19 doniesienia o zakażeniu SARS-CoV-2 u dzieci były uspokajające – stwierdzano niski odsetek zakażeń i kilka ciężkich przypadków [1–4]. Jednak pod koniec kwietnia 2020 roku z Wielkiej Brytanii nadeszły alarmujące informacje o dzieciach z objawami wstrząsu, wieloukładowym zespołem zapalnym oraz cechami choroby Kawasakiego, które podejrzewano o związek z ekspozycją na SARS-CoV-2. Ostatecznie tę jednostkę chorobową nazwano w piśmiennictwie wieloukładowym zespołem zapalnym u dzieci (multisystem inflammatory syndrome in children – MIS-C) [5, 6]. W nomenklaturze angielskojęzycznej czasami określana jest ona jako paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with COVID-19 (PIMS-TS) [7]. W pierwszym opracowaniu opisującym ten zespół pięcioro dzieci z ośmiorga wymagało wentylacji mechanicznej. U jednego dziecka wystąpił olbrzymi tętniak wieńcowy, a jedno dziecko zmarło, co potwierdziło ciężki przebieg tego zespołu i złe rokowanie [6]. Opisy przypadków dzieci z MIS-C wskazywały na ostre, wybitnie nasilone objawy zapalenia wielonarządowego prowadzącego do wstrząsu. Niektóre cechy tego zespołu były podobne do zespołu Kawasakiego (Kawasaki diseases – KD) i zespołu wstrząsu toksycznego (toxic shock syndrome – TSS). Kolejne opisy potwierdziły związek zakażenia SARS-CoV-2 z objawami KD. Wczesne serie przypadków z północnych Włoch wykazały 30-krotny wzrost liczby przypadków KD w 2020 roku w porównaniu z 5 latami poprzedzającymi pandemię COVID-19. U tych dzieci wystąpiła również ciężka choroba, z niezwykle wysokim odsetkiem zespołu aktywacji makrofagów i wstrząsem. Łącznie 80% dzieci we włoskim badaniu było seropozytywnych pod względem SARS-CoV-2, co wzmacnia domniemany związek z wcześniejszą infekcją COVID-19 [8].

Definicja

Pomimo wielu badań i opisów dzieci z objawami MIS-C zespół ten jest trudny do zdefiniowania [9]. By pomóc lekarzom i rodzicom w szybkim rozpoznawaniu, właściwej reakcji na początkowe objawy oraz wdrożeniu odpowiedniego postępowania, stworzono kryteria rozpoznania MIS-C. Obecnie funkcjonują kryteria stworzone przez Światową Organizację Zdrowia (WHO), Centers for Disease Control (CDC) oraz brytyjskie Royal College of Paediatrics and Child Health (tab. 1) [9, 10]. Kryteria te bazują na wczesnych opisach serii przypadków u dzieci z ciężkim przebiegiem choroby, co może wpłynąć na przeoczenie łagodniejszych fenotypów MIS-C [9]. Jest to ważne, gdyż do tej pory nie wiadomo, jakie mogą być późne konsekwencje przebycia i nieleczenia skąpoobjawowego MIS-C. Ze względu jednak na konieczność szybkiej reakcji i zgłaszania takich przypadków, te kryteria są szerokie, a to niesie ze sobą możliwość definiowania innych chorób przebiegających z gorączką jako MIS-C. Na podstawie światowych kryteriów przedstawiono również polskie kryteria rozpoznania MIS-C [11].

Obraz kliniczny

Najwięcej przypadków MIS-C stwierdza się w ciągu 3–6 tygodni po szczycie występowania zakażeń SARS-CoV-2 w danej populacji. Z obecnie dostępnych danych wydaje się, że MIS-C pojawia sie najczęściej średnio po 21–25 dniach od początkowych objawów ze strony układu oddechowego związanych z zakażeniem SARS-Cov-2. W przeważającej liczbie badań odnotowuje się przewagę chłopców, a większość dzieci była wcześniej zdrowa [9]. Chociaż początkowo MIS-C opisano jako zespół pediatryczny, coraz częściej prawie identyczne objawy kliniczne są zgłaszane u dorosłych (MIS-A) [12]. Większość dzieci ma gorączkę (temperatura powyżej 38°C) trwającą kilka dni wraz z innymi objawami, takimi jak drażliwość lub ospałość, ból brzucha, biegunka, wymioty, wysypka, zmiany śluzówkowo-skórne, zapalenie spojówek albo nastrzyknięcie spojówek, powiększony węzeł chłonny na szyi, przekrwione, popękane wargi lub czerwony język, który wygląda jak truskawka, zaczerwienione policzki, opuchnięte dłonie i stopy, które również mogą być czerwone [5, 9, 13]. Wytyczne grupy eksperckiej przy Polskim Towarzystwie Pediatrycznym i konsultancie krajowym w dziedzinie pediatrii, oprócz utrzymującej się gorączki > 38,5C przez co najmniej
3 dni, wskazują na następujące objawy MIS-C:
• z przewodu pokarmowego: silny ból brzucha, wymioty, biegunka,
• z układu krążenia: niedociśnienie, wstrząs, cechy zapalenia mięśnia sercowego,
• w badaniu echokardiograficznym lub w badaniach laboratoryjnych: tętniaki tętnic wieńcowych, płyn w osierdziu, zaburzenia rytmu serca,
• z układu nerwowego: apatia, drażliwość, cechy aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, niedowłady lub porażenia nerwów obwodowych, silny ból głowy, ból głowy o nowym charakterze, • z układu oddechowego: kaszel, duszność, cechy zapalenia płuc, płyn w opłucnej, ból w klatce piersiowej,
• skórno-śluzówkowe: wysypka (polimorficzna), zapalenie lub nastrzyknięcie spojówek, „truskawkowy język”, suche, czerwone wargi, obrzęki dłoni i stóp,
• objawy ze strony nerek: cechy ostrego uszkodzenia nerek, bezmocz,
• cechy koagulopatii.
Whittaker na podstawie 58 przypadków dzieci z MIS-C zidentyfikował trzy różne typy obrazu klinicznego zespołu [14]: 1) uporczywa gorączka i podwyższone markery stanu zapalnego – pacjenci nie mieli cech dysfunkcji narządów, KD ani zespołu wstrząsu toksycznego; 2) gorączka wraz z niewydolnością sercowo-naczyniową i podwyższonymi biomarkerami sercowymi – u tych pacjentów przeważały objawy ze strony serca, w tym dysfunkcja lewej komory oraz arytmie; znacząco podwyższone były troponina i NT-pro-BNP (hormon uwalniany przez komórki mięśniowe komór serca podczas wzrostu ich napięcia, przy narastającym obciążeniu – wzrost występuje w przebiegu niewydolności serca); 3) pacjenci, u których występują klasyczne objawy KD (spełniali kryteria rozpoznania), czasami z towarzyszącym wstrząsem. Utrzymująca się gorączka oraz tzw. stan hiperzapalny mogą prowadzić do dysfunkcji wielonarządowej. W takich przypadkach (nawet do 80% dzieci) pacjenci wymagają intensywnej opieki, wentylacji mechanicznej (do 20% chorych) lub pozaustrojowej oksygenacji membranowej (extra corporeal membrane oxygenation – ECMO, do 4%) [10]. Powikłania sercowo-naczyniowe, takie jak wstrząs, zapalenie mięśnia sercowego, pogorszenie czynności serca i poszerzenie tętnicy wieńcowej, są najbardziej widocznymi objawami u pacjentów z MIS-C (od 47% do 100% przypadków) [15]. Biomarkery sercowe, w tym stężenia NT-pro-BNP i troponiny, są niezwykle wysokie i wskazują na niewydolność serca i uszkodzenie mięśnia sercowego w MIS-C. Objawowe zapalenie mięśnia sercowego stwierdzono u 40–80% pacjentów z MIS-C [8, 16, 17]. Dysfunkcja mięśnia sercowego i rozwinięcie się wstrząsu jest znacznie częstsze u dzieci z MIS-C niż w KD [16–18].

Czynniki ryzyka

Obraz MIS-C jest bardzo różnorodny, dlatego ważne jest, aby zidentyfikować czynniki ryzyka wystąpienia cięższego przebiegu choroby, ponieważ ich zrozumienie może mieć wpływ na rokowanie. W ostatnio opublikowanej analizie dotyczącej 1080 dzieci z MIS-C stwierdzono, że cięższy przebieg, który wiązał się z przyjęciem dziecka na oddział intensywnej opieki medycznej (OIOM), był bardziej prawdopodobny u pacjentów w wieku 6–12 lat (OR = 1,9; 95% CI: 1,4–2,6) i w wieku 13–20 lat (OR = 2,6; 95% CI: 1,8–3,8), w porównaniu z pacjentami w wieku 0–5 lat. Przyjęcie na oddział intensywnej terapii (OIT) było bardziej prawdopodobne u pacjentów z dusznością (OR = 1,9; 95% CI: 1,2–2,9), bólem brzucha (OR = 1,7; 95% CI: 1,2–2,7) oraz ze zwiększonym stężeniem białka C-reaktywnego (CRP), troponiny, ferrytyny, D-dimerów, BNP i NT-pro BNP, interleukiny 6 lub ze zmniejszoną liczbą płytek krwi lub limfocytów. Podobne zależności stwierdzono u pacjentów z niewydolnością serca, wstrząsem i zapaleniem mięśnia sercowego. Nieprawidłowości tętnic wieńcowych były częstsze u chorych ze zmianami śluzówkowo-skórnymi lub nastrzykniętymi spojówkowymi [19]. Podobne czynniki ryzyka wynikały z metaanalizy 56 badań klinicznych obejmujących prawie 80 tysięcy pacjentów z COVID-19 [20]. Identyfikacja znaczących cech demograficznych i klinicznych może pomóc we wczesnym rozpoznaniu i szybkim leczeniu potencjalnie ciężkich postaci MIS-C [19].

Rola układu immunologicznego w powstawaniu MIS-C

Białko S wirusa SARS-CoV-2 jako superantygen

Białko S (spike protein) wirusa SARS-CoV-2 to glikoproteina, która wyrasta z powierzchni wirusa i tworzy wokół niego specyficzny wieniec przypominający w obrazie mikroskopowym koronę. Pełni ono kluczową funkcję w procesie zakażania komórek gospodarza. Umożliwia wniknięcie wirusa do wnętrza komórki i jej zainfekowanie. Białko S może zachowywać się jak superantygen, wywołując burzę cytokinową, która powoduje rozwój objawów MIS-C podobnych do zespołu wstrząsu septycznego (TSS). Białko S ma wysokie powinowactwo do receptora toll-like (TLR) i podobną strukturę do gronkowcowej enterotoksyny B – superantygenu, który pośredniczy w rozwoju TSS poprzez interakcję zarówno z cząsteczkami TCR, jak i MHC klasy II. Obecnie nie jest jeszcze do końca wyjaśniona oraz potwierdzona rola i droga działania białka S. Sugeruje się, że aktywacja limfocytów T w MIS-C odbywa się za pośrednictwem właśnie superantygenu [21, 22].

Zmiany immunologiczne zachodzące w trakcie MIS-C

Mimo wielu badań dokładne mechanizmy patogenetyczne oraz immunofenotypowanie MIS-C po zakażeniu SARS-CoV-2 nadal są niejasne [9, 17, 22–25]. MIS-C może być wywołany poprzez rozregulowanie odpowiedzi immunologicznych po infekcji SARS-CoV-2. Wirus, inicjując MIS-C, wywołuje specyficzny szlak immunologiczny, w wyniku odrębnego profilu ekspresji cytokin (tab. 2) [26]. Pierwsze badania nad immunofenotypowaniem dzieci z MIS-C wykazały, że na początku choroby u nieleczonych pacjentów z MIS-C stwierdzano wysokie poziomy wielu cytokin w surowicy, a faza ostra była związana z aktywowanymi neutrofilami i monocytami. Poziomy krążących limfocytów CD4+, CD8+ i γδT zmniejszyły się wcześnie w przebiegu MIS-C w porównaniu ze zdrowymi dziećmi dobranymi pod względem wieku, z wyjątkiem limfocytów T CD4+CCR7+ [27, 28]. Chociaż dzieci z MIS-C są w stanie wytworzyć przeciwciała neutralizujące przeciwko SARS-CoV-2, to miały one niższy poziom całkowitej liczby limfocytów B, efektorowych limfocytów B i limfocytów B pamięci niż osoby zdrowe. Po ustąpieniu objawów zespołu obserwowano normalizację układu odpornościowego, a liczba plazmoblastów i limfocytów T-regulatorowych wzrastała. Badania te udowodniły zmieniający się obraz immunologiczny w przebiegu MIS-C [25, 27].
Nieprawidłowa aktywacja komórek odpornościowych u pacjentów z MIS-C może wynikać z kilku czynników:
• zakażenie konkretnymi wariantami SARS-CoV-2 może wywołać reakcje hiperzapalne;
• predyspozycje genetyczne wynikające z wariantów w genach kodujących receptory rozpoznające wzorce, receptory Fcγ i składniki kaskad sygnałowych odpowiedzi immunologicznej, a także mutacje w genach, takich jak SOCS1, które regulują reakcje zapalne, mogą przyczyniać się do nasilenia odpowiedzi zapalnych na infekcję;
• rozregulowana aktywacja limfocytów z wytwarzaniem IgG odpowiadającym drobnoustrojowym patogenom lub autoantygenom może powodować aktywację komórek wrodzonych, w której pośredniczy kompleks immunologiczny, poprzez przekazywanie sygnału przez receptory Fcγ;
• wytwarzanie autoprzeciwciał może również prowadzić do aktywacji dopełniacza i uszkodzenia śródbłonka za pośrednictwem autoprzeciwciał.
Ostatnio opublikowane badania wykazały, że u pacjentów z rozpoznanym lub prawdopodobnym MIS-C konsekwentnie stwierdzano podwyższone stężenia IL-6, IL-10 i sIL2R oraz chemokin CXCL5, CXCL11, CXCL1 i CXCL6 w porównaniu z dziećmi bez zespołu [22–24]. Badania te potwierdzają analogiczny profil cytokin jak w KD, co świadczy o podobieństwie patofizjologicznym obu jednostek chorobowych. U dzieci z MIS-C, u których przez cały czas był obecny wirus SARS-CoV-2, występowały wyższe stężenia cytokin TNF-α, IL-10 i IL-6. Poziom tych cytokin jest również podwyższony w pierwotnym zakażeniu i z objawami COVID-19 z układu oddechowego. Ponadto wyższe stężenia IL-2, sIL2R, IL-10 i IL-6 stwierdzono u pacjentów z MIS-C wymagających opieki na OIOM-ie, co wskazuje na silniejszą lub być może przyspieszoną odpowiedź immunologiczną. Obserwowano również większą liczbę limfocytów T zasiedlających śluzówkę i wyższą ekspresję IL-17 u dzieci z MIS-C w porównaniu z dziećmi bez MIS-C [10]. Taki profil cytokin prozapalnych może przyczyniać się do reakcji hiperzapalnej, pojawienia się objawów klinicznych MIS-C oraz uszkodzenia narządów. Ostatnie doniesienia wskazują, że za objawy z układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza niewydolność serca, głównie odpowiada reakcja z udziałem IL-6 i IL-8. Ten profil cytokin predysponuje do uszkodzenia serca. Szlaki odpowiedzi z IL-6 i IL-8 są bardziej istotne niż inne szlaki prozapalne [17].

Podobieństwa wieloukładowego zespołu zapalnego u dzieci i zespołu Kawasakiego

Obraz kliniczny oraz immunologiczny profil patofizjologiczny wskazują na podobieństwa MIS-C i KD, choć pewne różnice epidemiologiczne i symptomatologiczne świadczą, że są to różne zespoły (tab. 3) [22, 26, 29]. Na podstawie danych porównano częstości występowania poszczególnych objawów w tych dwóch zespołach (ryc. 1) i pomimo różnic uzasadnione jest nazywanie wieloukładowego zespołu zapalnego u dzieci związanego z COVID-19 (MIS-C) chorobą podobną do zespołu Kawasakiego (Kawasaki like diseases – KLD). Nadal jednak istnieją duże różnice między obydwoma zespołami i pozostaje pytanie, czy MIS-C jest nową jednostką czy KD o ciężkim przebiegu [29]. Pod względem immunopatologii możemy stwierdzić, że profil limfocytów T jest inny u dzieci z KD i MIS-C, a IL-17A powodująca hiperzapalenie w KD nie wywołuje go w MIS-C [30].

Zespół Kawasakiego a choroby alergiczne

Z punktu widzenia alergologa bardzo istotne jest znaczenie innych chorób na pojawienie się lub zaostrzenie schorzeń alergicznych oraz ewentualne wzajemne nasilenie objawów. Obecne dane wskazują, że nie ma związku pomiędzy zakażeniem SARS-CoV-2 i COVID-19 a chorobami alergicznymi [31]. Jednak krótki czas od pojawienia się pierwszych chorych z nowym zespołem MIS-C, niewielka liczba pacjentów (w kontekście epidemiologicznym) oraz brak wystandaryzowanych kryteriów rozpoznania powoduje, że obecnie nie dysponujemy ani jednym badaniem analizującym MIS-C w przypadku chorób alergicznych. Jednak analogie patofizjologiczne, zbliżony profil immunologiczny i wspólne cechy kliniczne MIS-C i KD sugerują, że warto przyjrzeć się zależnościom pomiędzy KD a chorobami alergicznymi, gdyż mogą one być podobne. Najlepiej potwierdzone jest zwiększone ryzyko rozwoju alergicznego nieżytu nosa u pacjentów po przebyciu KD. Są to dość spójne i wiarygodne dane, a iloraz szans (OR) w różnych badaniach waha się między 1,28 a 2,90 i zależność ta jest znamiennie statystyczna [32–36]. Korelacja ta może potencjalnie wynikać ze wzrostu IL-5, eozynofilów i całkowitego IgE u dzieci z KD. Ustalenie, czy inne choroby alergiczne (alergia pokarmowa, zapalenie spojówek, pokrzywka itp.) również nasilają się po KD, wymaga dodatkowych badań [37]. Również do analiz dotyczących astmy (OR pomiędzy 1,03 a 2,919, ale nieznamienny statystycznie) i atopowego zapalenia skóry (OR pomiędzy 0,95 a 9,0) u pacjentów z KD potrzebne są dodatkowe badania i bardziej spójne dane [32–36, 38, 39].
Większą uwagę należy zwrócić na występowanie chorób alergicznych w trakcie i po przebiegu KD. Genetyczna predyspozycja do alergii może być związana z podatnością na wystąpienie kaskady immunologicznej prowadzącej do rozwoju KD. Może to być również związane z zaprogramowaną immunologicznie nadmierną reakcją na takie czynniki drażniące, jak infekcje lub wnikanie antygenu ze skóry i błon śluzowych [36]. Wywiad rodzinny obciążony chorobami alergicznymi był znacznie częstszy u dzieci z KD niż w grupie kontrolnej [36]. Prowadzone przez Burnsa i wsp. [40] rodzinne badanie genotypowania pacjentów z KD sugerowało, że zmienność genetyczna w genie IL-4 (-589) odgrywa ważną rolę w patogenezie KD i podatności na tę chorobę. Dzieci, które wcześniej cierpiały na złożone choroby alergiczne (atopowe zapalenie skóry, alergiczny nieżyt nosa i pokrzywka), są w grupie zwiększonego ryzyka zachorowania na KD zdiagnozowanego w ciągu średnio ok. 3 lat [41]. Dodatkowo stwierdzono, że występuje zwiększone ryzyko rozwoju KD u dzieci, które potrzebowały opieki medycznej z powodu chorób alergicznych więcej niż dwa razy w roku, w porównaniu z tymi, które odbyły mniej wizyt lekarskich. Analiza z podziałem na płeć wykazała istotnie zwiększone skumulowane ryzyko wystąpienia KD w okresie obserwacji u dzieci płci męskiej z atopowym zapaleniem skóry oraz u obu płci w przypadku pacjentów z alergicznym nieżytem nosa i pokrzywką [41]. Obserwacje te wskazują, że przebycie KD może mieć konsekwencje w przyszłym życiu dzieci i przyczyniać się do rozwoju chorób alergicznych. Jak już wspomniano, obecnie nie ma badań oceniających w tym świetle MIS-C, ale dane dotyczące KD wskazują na konieczność podjęcia takich badań.

Konflikt interesów

Autor nie zglasza konfliktu interesów.

Piśmiennictwo