Depresja lekooporna (treatment-resistant depression – TRD) dotyczy ok. 30% pacjentów z dużą depresją i pozostaje istotnym wyzwaniem klinicznym. Ograniczona skuteczność klasycznych leków przeciwdepresyjnych sugeruje, że patofizjologia TRD jest złożona i wykracza poza tradycyjną hipotezę monoaminergiczną. Celem pracy było przedstawienie aktualnych koncepcji neurobiologicznego podłoża TRD oraz ich implikacji terapeutycznych.

Wyniki badań wskazują na istotną rolę dysfunkcji układu glutaminergicznego i związanej z nią ekscytotoksyczności, zaburzeń funkcjonowania układu GABA, upośledzenia neuroplastyczności, dysregulacji osi podwzgórze–przysadka–nadnercza oraz procesów neurozapalnych. Coraz więcej danych podkreśla również znaczenie szlaku kynureninowego oraz inflamasomu NLRP3 jako mechanizmów łączących przewlekły stres, neurozapalenie i oporność na leczenie. Neurozapalenie wiąże się z gorszym rokowaniem, większą opornością na leczenie oraz wyższą śmiertelnością u pacjentów z depresją. Istotną rolę wydaje się odgrywać także upośledzona neuroplastyczność związana z BDNF. Przewlekły stres może zmniejszać syntezę BDNF, prowadząc do zaburzeń plastyczności neuronalnej i rozwoju objawów depresyjnych.

Wśród nowych strategii terapeutycznych szczególne zainteresowanie budzą ketamina i psylocybina ze względu na ich wpływ na układ glutaminergiczny i procesy neuroplastyczności. Badania neuroobrazowe sugerują udział obszarów czołowych oraz zmniejszoną łączność w obrębie sieci stanu domyślnego w TRD. Badania genetyczne nie wykazały dotychczas pojedynczych wariantów o istotnym znaczeniu klinicznym, jednak rosnące zainteresowanie koncentruje się na mechanizmach epigenetycznych i farmakogenomice. Obiecujące wydają się również substancje wpływające na metabolizm energetyczny komórek.

Depresja lekooporna jest zaburzeniem wieloczynnikowym obejmującym złożone mechanizmy neurotroficzne, zapalne, metaboliczne, neuroendokrynne i genetyczne. Lepsze zrozumienie tych procesów może wspierać rozwój bardziej spersonalizowanych i skutecznych metod leczenia.