Ocena wpływu doustnego leczenia probiotykiem i/lub doustnym płynem nawadniającym na przebieg ostrej biegunki u dzieci

Wprowadzenie
Ostra biegunka infekcyjna należy do jednej z najczęstszych przyczyn wizyt dzieci u lekarza. Szacuje się, że europejskie dzieci w wieku 0–36 mies. przebywają rocznie 0,5–1,9 epizodu biegunki tego typu [1].
Zgodnie z obowiązującymi definicjami podanymi przez Światową Organizację Zdrowia (World Health Organization – WHO) i Europejskie Towarzystwo Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition – ESPGHAN) wraz z Europejskim Towarzystwem Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego (European Society of Paediatric Infectious Diseases – ESPID) podstawowym kryterium rozpoznania biegunki czy ostrego nieżytu żołądkowo-jelitowego jest zmniejszenie się konsystencji stolca. Objaw ten skojarzony jest najczęściej ze zwiększeniem częstości wypróżnień. Typowo pacjent oddaje przynajmniej 3 stolce w ciągu doby, aczkolwiek liczba stolców nie rozstrzyga o rozpoznaniu, szczególnie w pierwszych miesiącach życia dziecka [1, 2].
U dzieci etiologia choroby jest najczęściej rotawirusowa [1]. Zależnie od charakteru nieprawidłowych stolców, czasu ich utrzymywania się oraz stanu odżywienia pacjenta, WHO wyróżniła cztery kliniczne postacie choroby: ostrą biegunkę wodnistą, ostrą biegunkę krwistą, biegunkę przewlekłą (dolegliwości utrzymują się powyżej 14 dni) oraz biegunkę u pacjentów niedożywionych. Pacjenci z ostatniej grupy w sposób szczególny są narażeni na zakażenia układowe, odwodnienie oraz uszkodzenie mięśnia sercowego. Podział ma istotne znaczenie dla wyboru odpowiedniego postępowania terapeutycznego [2].
Leczenie ostrej biegunki wodnistej opiera się na uzupełnianiu płynów oraz wyrównywaniu zaburzeń gospodarki elektrolitowej i kwasowo-zasadowej. Sposób podawania płynów jest uwarunkowany stanem pacjenta. Preferuje się drogę enteralną, a postępowaniem z wyboru jest podawanie doustnych płynów nawadniających (DPN). Niestety, stosowanie tego typu preparatów nie wpływa na czas utrzymywania się objawów klinicznych [1–3].
Na przebieg biegunki pozytywnie wpływa podawanie niektórych szczepów probiotycznych. Udowodnioną skuteczność mają Lactobacillus rhamnosus GG, Saccharomyces boulardii i Lactobacillus reuterii [1, 3].
Cel pracy
Celem pracy było porównanie skuteczności doustnego leczenia probiotykiem i/lub DPN ostrej biegunki infekcyjnej u dzieci.
Materiał i metody
Badaniem objęto 150 dzieci w wieku 2.–36. mies. życia przyjętych z powodu ostrej biegunki infekcyjnej do Kliniki Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii w Bydgoszczy. Żadne z dzieci nie oddawało krwistych stolców. Do badania nie włączano pacjentów po prawidłowo prowadzonej w warunkach ambulatoryjnych, ale zakończonej niepowodzeniem próbie nawadniania DPN oraz dzieci ze współwystępującymi schorzeniami mogącymi wpływać na przebieg biegunki.
Pacjentów po wstępnej fazie rehydratacji dożylnej w sposób randomizowany włączano do jednej z 3, liczących po 50 dzieci, grup. Każde dziecko, w zależności od tego, do której grupy zostało zakwalifikowane, doustnie otrzymywało wodny roztwór Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) (grupa P) lub DPN (grupa DPN), lub LGG skojarzony z DPN (grupa P + DPN). Lactobacillus rhamnosus GG podawano w postaci roztworu zawierającego 5 mld żywych bakterii w 200 ml. Skład DPN był dostosowany do wymogów ESPGHAN i zawierał 60 mmol/l sodu, 20 mmol/l potasu, 37 mmol/l chloru oraz 89 mmol/l węglowodanów przyswajalnych. Grupa P + DPN otrzymywała jeden roztwór zawierający jednocześnie probiotyk oraz jony i węglowodany przyswajalne w stężeniach analogicznych do tych, które przyjmowały odpowiednio dzieci z grupy P i DPN. Wszystkie roztwory podawano dzieciom w dawce 50 ml/kg m. c. Niezależnie od roztworu dzieci otrzymywały obojętne płyny do picia (herbatka).
Oceniano czas trwania leczenia, liczbę nieprawidłowych stolców oraz przypadków koniecznego dożylnego wyrównywania zaburzeń gospodarki kwasowo-zasadowej i elektrolitowej.
Do wykonania obliczeń statystycznych oraz wykresów wykorzystano programy Microsoft Excel 2000 oraz Statistica 8.0.
Wyniki
Badane grupy nie różniły się w sposób istotny statystycznie pod względem liczebności (p = 1), masy ciała (p = 0,32), stosunku liczby dziewczynek do chłopców, wieku (p = 0,55) oraz częstości występowania rotawirusowej etiologii choroby. Analiz statystycznych dokonano, wykorzystując testy Kruskala-Wallisa (z analizą post hoc) oraz c2. Dane charakteryzujące grupy zebrano w tab. I.
Ze względu na fakt odrzucenia hipotezy o normalności rozkładu zmiennych (test Shapiro-Wilka) czas leczenia pacjentów, liczbę stolców oddaną przez pacjenta podczas kuracji oraz średnią liczbę stolców oddanych przez pacjenta w ciągu jednej doby leczenia zaprezentowano w postaci kwartyli (quartile – Q). Do analizy istotności różnic między grupami zastosowano test Kruskala-Wallisa (z analizą post hoc). Wyniki przedstawiono w tab. II oraz graficznie na ryc. 1.–3.
Stwierdzono, że wyrażony w dniach czas leczenia pacjentów z grupy P + DPN był istotnie statystycznie krótszy od czasu leczenia pacjentów z grupy DPN (3,71 vs 5, p = 0,006). Czas terapii pacjentów z grupy P nie różnił się znamiennie statystycznie od czasu leczenia pacjentów z grupy DPN (4 vs 5, p = 0,59) oraz P + DPN (4 vs 3,71, p = 0,23).
Liczba stolców oddanych przez pacjenta w czasie całego leczenia była największa w grupie DPN, a różnica była istotna statystycznie zarówno w odniesieniu do grupy P (15 vs 10,5, p = 0,025) jak i P + DPN (15 vs 9,5, p = 0,01). Grupy P i P + DPN nie różniły się w tym zakresie (10,5 vs 9,5, p = 0,327).
Średnia liczba stolców oddanych przez pacjenta w czasie jednej doby leczenia była najmniejsza w grupie P + DPN, przy czym różnica była istotna statystycznie wyłącznie w odniesieniu do pacjentów z grupy DPN (2,58 vs 3,67, p = 0,045). Nie stwierdzono znamiennych różnic między grupami P i DPN (3,1 vs 3,67, p = 0,27), mimo że różnica między wartością mediany wynosiła ponad 15%. Wynika to ze znacznego rozrzutu zmiennych w obu grupach.
U części pacjentów w pierwszej dobie leczenia, po wstępnej fazie rehydratacji dożylnej oraz rozpoczęciu doustnego podawania odpowiedniego badanego roztworu, konieczne było pozajelitowe wyrównywanie zaburzeń gospodarki elektrolitowej i/lub kwasowo-zasadowej. Zbadano częstość tego typu przypadków w poszczególnych grupach, a następnie otrzymane dane poddano analizie statystycznej. Wyniki przedstawiono w tab. III oraz na ryc. 4. i 5.
Wyrównywania zaburzeń gospodarki kwasowo-zasadowej najczęściej wymagali pacjenci z grupy DPN. Różnica była istotna statystycznie w odniesieniu do pacjentów z grupy P (17 vs 8, p = 0,038), natomiast w stosunku do dzieci z grupy P + DPN – duża, chociaż nie osiągała znamiennego poziomu (17 vs 9, p = 0,07).
Pacjenci z grupy P w stosunku do pacjentów z grupy DPN istotnie statystycznie częściej wymagali wyrównywania zaburzeń gospodarki elektrolitowej (19 vs 10, p = 0,047). Częstość tego typu przypadków w grupach DPN i P + DPN była porównywalna (10 vs 12, p = 0,63), natomiast w grupie P była większa niż w grupie P + DPN, chociaż w sposób nieznamienny statystycznie (19 vs 12, p = 0,13).
Omówienie
Zgodnie z wynikami badań własnych, leczenie skojarzone probiotykiem z DPN o zmniejszonej osmolarności skraca czas trwania biegunki oraz redukuje liczbę nieprawidłowych stolców w stosunku do leczenia samym DPN.
Podawanie DPN o zmniejszonej osmolarności jest obowiązującym standardem w leczeniu ostrej biegunki infekcyjnej u dzieci. Zarówno WHO, jak i ESPGHAN/ ESPID zalecają takie postępowanie również w przypadku biegunki, bez klinicznych objawów odwodnienia. Stosowanie tego typu płynów w warunkach ambulatoryjnych prowadzi do zmniejszenia liczby nieplanowanych wizyt kontrolnych w przebiegu terapii, natomiast w warunkach oddziału szpitalnego skraca czas hospitalizacji oraz redukuje liczbę powikłań w porównaniu z leczeniem dożylnym. Porównując standardowy DPN z DPN o zmniejszonej osmolarności, wykazano dodatkowo, że podanie tego drugiego powoduje u dzieci zmniejszenie objętości oddawanego stolca [1, 2, 4–6].
Odnośnie do podawania probiotyków jako metody leczenia ostrej biegunki, w opracowanych przez siebie standardach postępowania WHO nie wypowiada się w ogóle, a ESPGHAN/ESPID są bardzo ostrożne. Zaznaczają jednak, że skojarzenie DPN z LGG może przynosić korzyści, analogicznie jak samo podanie szczepów probiotycznych o udowodnionej skuteczności. Dysponuje się obecnie wynikami badań oraz wykonanymi na ich podstawie metaanaliz, zgodnie z którymi szczepami takimi są LGG i Saccharomyces boulardii [1, 2, 7–10].
W badaniach własnych autorów niniejszego opracowania czas leczenia był dłuższy, a liczba nieprawidłowych stolców większa w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie probiotykiem wśród pacjentów z grupy DPN. Reasumując, pozytywny efekt wywierany przez LGG był większy od występującego po DPN. Ze względu na stosunkowo duży rozrzut otrzymanych wyników różnica była istotna statystycznie jedynie dla całkowitej liczby stolców oddanych przez pacjenta w czasie leczenia. Nie można jednak na tej podstawie przyjąć, że podawanie probiotyków globalnie przynosi większe korzyści niż DPN. Należy pamiętać, że przed włączeniem do badania dzieci były poddawane rehydratacji dożylnej, a żadne z nich nie otrzymywało w warunkach ambulatoryjnych DPN, ewentualnie płyny te były podawane nieprawidłowo (niewielkie objętości całkowite lub zbyt duże porcje jednorazowe, co prowokowało wymioty). Niewykluczone, że gdyby nawadniano je DPN zgodnie ze standardami, nie zaistniałyby wskazania do hospitalizacji. Nikt obecnie nie kwestionuje bowiem pozytywnego wpływu DPN o zmniejszonej osmolarności na przebieg kliniczny biegunki u dzieci [11]. Korzyści z jego stosowania wykazali m.in. Kim i wsp. [12] oraz Fonseca i wsp. [13].
Bardzo ważny jest fakt addycyjnego działania DPN i LGG, który stwierdzono w badaniach własnych autorów artykułu. W zakresie parametrów, takich jak czas trwania choroby oraz liczba nieprawidłowych stolców, efekt leczenia skojarzonego był istotnie statystycznie lepszy od występującego po zastosowaniu samego DPN. Analogiczne wyniki otrzymano w wieloośrodkowym badaniu wykonanym przez Guandaliniego i wsp. [14], w którym ocenie poddano efekt wzbogacenia tradycyjnej terapii DPN podawaniem LGG. Interesujące są wyniki badań własnych dotyczące częstości dożylnego wyrównywania zaburzeń gospodarki kwasowo-zasadowej oraz elektrolitowej. Wykazano, że podawanie DPN istotnie statystycznie zmniejsza częstość zaburzeń gospodarki elektrolitowej, natomiast probiotyków – kwasowo-zasadowej.
O ile wytłumaczenie korzystnego działania DPN, zawierającego przecież w swym składzie jony, jest proste i udowodnione przez wiele zespołów naukowych, w tym Sharifiego i wsp. [11, 12, 15, 16], o tyle trudniejszy do wyjaśnienia okazuje się pozytywny wpływ probiotyków na gospodarkę kwasowo-zasadową.
Mechanizmy pozytywnego wpływu LGG na przebieg infekcji oraz czynność przewodu pokarmowego są wielokierunkowe, złożone i nie do końca poznane. Udowodniono, że LGG w jelitach moduluje czynność pompy Cl–/OH– oraz zmniejsza stopień uszkodzenia, powodowanych stresem oksydacyjnym, połączeń ścisłych między komórkami nabłonka [17, 18]. Poza tym wykazano, że probiotyki hamują zależny od czynnika martwicy nowotworów a (tumour necrosis factor a – TNF-α) proces apoptozy komórek nabłonka, syntetyzują substancje cytoprotekcyjne i przeciwdrobnoustrojowe oraz modulują czynność układu immunologicznego [17, 19, 20]. W efekcie probiotyki, działając zarówno bezpośrednio, m.in. poprzez syntezę krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, jak i pośrednio, wspomagając organizm gospodarza w walce z infekcją, poprawiają stan śluzówki jelita grubego. Jest to niezwykle korzystne w przebiegu biegunki, w której utrata zdolności absorpcyjnych nabłonka jelita grubego prowadzi m.in. do rozwoju kwasicy. Może to stanowić wytłumaczenie stwierdzonego w badaniach własnych korzystnego wpływu probiotyków na równowagę kwasowo-zasadową [19–21]. Konieczne są jednak dalsze badania w tym zakresie.
Wnioski
1. Leczenie DPN w skojarzeniu z LGG skraca czas trwania biegunki oraz zmniejsza liczbę oddawanych stolców w stosunku do leczenia samym DPN.
2. Mniejszą częstość zaburzeń gospodarki kwasowo-zasadowej stwierdzono w grupie otrzymującej LGG oraz LGG z DPN, natomiast elektrolitowej u dzieci przyjmujących DPN oraz DPN z LGG.
Piśmiennictwo
1. Guarino A, Albano F, Ashkenazi S i wsp.; European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition; European Society for Paediatric Infectious Diseases. European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition/European Society for Paediatric Infectious Diseases evidence-based guideines for the management of acute gastroenteritus in children in Europe. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 46 (Suppl 2): 81-122.
2. World Health Organization, Department of Child and Adolescents Health and Development: The traetment of diarrhoea. A manual for physicians and other senior health workers. WHO Press 2005, Geneva.
3. Szajewska H. Zastosowanie probiotyków w pediatrii. Standardy Medyczne. Pediatria 2008; 4: 380-92.
4. CHOICE Study Group: Multicenter, Randomized, Double-Blind Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and safety of Reduced Osmolarity Oral Rehydratation Salts Solution in Children With Acute Watery Diarrhoea. Pediatrics 2001; 107: 613-8.
5. Duggan C, Lasche J, McCarty M i wsp. Oral rehydration solution for acute diarrhea prevents subsequent unscheduled follow-up visits. Pediatrics 1999; 104: e29.
6. Hahn SK, Kim YJ, Garner P. Reduced osmolarity oral rehydration solution for treating dehydration due to diarrhoea in children: systemic review. BMJ 2001; 323: 81-5.
7. Canani RB, Cirillo P, Terrin G, et al. Probiotics for treatment of acute diarrhoea in children: randomised clinical trial of five different preparations. BMJ 2007; 335: 340-2.
8. Huang JS, Bousvaros A, Lee JW i wsp. Efficacy of probiotic use in acute diarrhoea in children: a meta-analysis. Dig Dis Sci 2002; 47: 2625-34.
9. Szajewska H, Mrukowicz JZ. Probiotics in the treatment and prevention of acute infetious diarrhoea in infants and children: a systemic review of published randomized, double-blind, placebo-controlled trials. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001; 33 (Suppl 2): S17-25.
10. Allen SJ, Martinez EG, Gregorio GV, Dans LF. Probiotics for treating infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2004, 2: CD003048.
11. Desjeux JF, Briend A, Butzner JD. Oral rehydratation solution in the year 2000: pathophysiology, efficacy and effectivness. Baillieres Clin Gastroenterol 1997; 11: 509-27.
12. Kim Y, Hahn S, Garner P. Reduced osmolarity oral rehydration solution for treating dehydrataion caused by acute diarrhoea in children. Cochrane Database Syst Rev 2001; 2: CD002847.
13. Fonseca BK, Holdgate A, Craig JC. Enteral vs intravenosus rehydratation therapy for children with gastroenteritis. A meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Pediatr Adolescent Med 2004; 158: 483-90.
14. Guandalini S, Pensabene L, Zikri MA i wsp. Lactobacillus GG administrated in oral rehydration solution to children with acute diarrhoea: a multicenter European trial. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30: 54-60.
15. Dutta P. Usefulness of ORT in certain special situations of diarrhoeal diseases. Indian J Public Health 1994; 38: 44-9.
16. Sharifi J, Ghavami F, Nowrouzi Z i wsp. Oral versus intravenosus rehydration therapy in severe gastroenteritis. Arch Dis Child 1985; 60: 856-60.
17. Seth A, Yan F, Polk DB, Rao RK. Probiotics ameliorate the hydrogen peroxidase-induced epithelial barrier disruption by a PCK- and MAP kinase-dependent mechanism. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 294: G1060-9.
18. Borthakur A, Gill RK, Tyagi S i wsp. The probiotic Lactobacillus acidophilus stimulates chloride/hydroxyl exchange activity in human intestinal epithelial cells. J Nutr 2008; 138: 1355-9.
19. Borchers AT, Selmi C, Meyers FJ i wsp. Probiotics and immunity. J Gastroenterol 2009; 44: 26-46.
20. FAO/WHO. Evolution of Health and Nutritional Properties of Probiotics in Food Including Powder Milk with Live lactic Acid Bacteria. Expert Consultation Report: Córdoba, Argentina: Food and Agriculture Organization of the United nations and World Health Organization, 1-4 October 2004.
21. Hałoń A, Samet A, Gładysz A, Inglot M. Biegunki – etiopatogeneza i klinika w świetle współczesnej wiedzy. Przew Lek 2000; 10: 19-26.