Odległa obserwacja kliniczna rodziny z agregacją zapalenia stawów i objawów pozastawowych

Wstęp
W 1973 r. autorzy opublikowali wyniki badań przeprowadzonych w rodzinie, w której u sześciorga rodzeństwa występowało ostre, nawracające zapalenie stawów rozpoczynające się w dzieciństwie. U chorych obserwowano ponadto wiele objawów pozastawowych. Badania serologiczne tylko w jednym przypadku wykazały obecność przeciwciał przeciwjądrowych (ANA).
Obraz kliniczny nie pozwalał na rozpoznanie określonej jednostki chorobowej - autorzy użyli więc wówczas określenia „zespół rzekomotoczniowy” [1]. Był to tytuł „roboczy”, który nie znalazł uzasadnienia w dalszej obserwacji. W ciągu minionych 37 lat nadal obserwowano i leczono opisanych chorych, a później ich dzieci. Choroba wystąpiła w następnym pokoleniu, przybierając w niektórych przypadkach bardzo ciężką postać. Zebrane przez ten czas obserwacje przedstawiono w niniejszej pracy. Są one niepełne, ponieważ w tym czasie chorzy przebywali w wielu szpitalach, trafiali do różnych poradni, byli leczeni w uzdrowiskach. Autorzy nie potrafili zapobiec nawrotom choroby ani jej pojawieniu się u kolejnych dzieci - trudno było w tej sytuacji wzywać członków omawianej rodziny tylko w celu prowadzenia dokumentacji.

Objawy kliniczne i wyniki badań pracownianych w obserwowanej rodzinie
Obserwację rozpoczęto wówczas, gdy kolejne dzieci z tej samej rodziny trafiały do poradni reumatologicznych z powodu ostrego zapalenia stawów (tab. I, ryc. 1). U żadnego z rodziców (I,1 i I,2) chorych dzieci nie występowały objawy kliniczne. U ojca (I,1) wykazano natomiast znaczne zwiększenie stężenia immunoglobulin klasy A (IgA) i M (IgM) w surowicy oraz fałszywie dodatni wynik testu Wassermanna i obecność czynnika reumatoidalnego (RF) w surowicy w niskim mianie.
W pokoleniu II choroba wystąpiła u wszystkich sześciorga żyjących dzieci. Przyczyna śmierci ich brata (II,3) nie jest znana. Chłopiec zmarł w wieku 10 lat - przed rozpoczęciem obserwacji - z powodu „nagłej choroby z wysoką gorączką”.
Dwie osoby z pokolenia II nie mają potomstwa. Spośród członków rodziny należących do III pokolenia, dwie osoby (III,6 i III,7), po przebadaniu ich we wczesnym dzieciństwie, nie zgłaszały się do dalszej obserwacji, ponieważ nie stwierdzono u nich objawów klinicznych choroby ani odchyleń w badaniach laboratoryjnych. Półtoraroczna dziewczynka należąca do tego pokolenia (III,8) zmarła z powodu wrodzonej wady serca (tetralogia Fallota). Obserwacje dotyczą więc 6 osób z tego pokolenia chorych na zapalenie stawów (ryc. 1). U wszystkich obserwowanych chorych pierwsze objawy wystąpiły w wieku 3-10 lat (tab. I). Było to ostre zapalenie stawów, początkowo najczęściej jednego stawu, z bardzo silnym bólem lub bolesnością, obrzękiem i wysiękiem w jamie stawowej. Najczęściej zajęte były stawy kolanowe i łokciowe, rzadziej skokowe, wyjątkowo nadgarstkowe, a w dalszym przebiegu również wyjątkowo stawy „drobne” rąk i stóp oraz skroniowo-żuchwowe. Zapaleniu stawów towarzyszyła gorączka i ogólne złe samopoczucie.
Choroba miała przeważnie charakter nawracający, u niektórych chorych nawroty były częste, w odstępach ok. 1 roku.
U większości chorych pojawiły się także objawy pozastawowe - zapalenie mięśnia sercowego, powiększenie wątroby i/lub śledziony. W niektórych przypadkach obserwowano często nawracające zakażenia (zapalenie zatok przynosowych, dróg moczowych) (tab. II).
W badaniach laboratoryjnych (tab. III) podczas nawrotu zapalenia stawów stwierdzano znacznie przyspieszone opadanie krwinek (OB) i zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP). U części chorych następowało zmniejszenie stężenia hemoglobiny,
w 2 przypadkach powtarzał się krwiomocz (II,6 i II,7). U 3 chorych wykazano hipergammaglobulinemię, czynnik reumatoidalny badany odczynem Waalera-Rosego był obecny w niskim mianie jednorazowo u jednej chorej (II,4), przeciwciała przeciwjądrowe pojawiły się u innej chorej (II,6) w 9. roku życia - badania kontrolne w ciągu dalszej obserwacji wykazywały wynik ujemny.
Płyn stawowy badany wielokrotnie miał zawsze charakter zapalny, był jałowy. U członków rodziny należących do I i II pokolenia wykonano na początku obserwacji (lata 70. ubiegłego wieku) badania kariotypu, które nie wykazały nieprawidłowości. W latach 80. u członków rodziny z pokolenia I (I - 1, 2), II (II - 1, 2, 4, 5, 6) i III (III - 1, 2, 3, 4, 6, 7) wykonano badania antygenów zgodności tkankowej klasy I (tab. IV). W żadnym przypadku nie wykryto antygenu HLA-B27.
Podczas nawrotów zapalenia stawów stosowano niesteroidowe leki przeciwzapalne, glikokortykosteroidy podawane doustnie, dożylnie (w „pulsach”) i dostawowo, u niektórych chorych sulfasalazynę.
Przebieg choroby w 4 przypadkach z pokolenia II (II - 1, 2, 4 i 7), po początkowych ostrych objawach, miał charakter łagodny. Jej konsekwencją były jedynie niewielkie przykurcze mięśni. U chorej II,5 po 12. roku życia nawroty zapalenia stawów nie powtarzały się, wystąpiła natomiast piodermia zgorzelinowa. Z kolei u chorej II,6 choroba po częstych nawrotach przybrała postać przewlekłą, zajęte są głównie stawy kolanowe i nadgarstkowe. U chorej tej w 25. roku życia wykonano synowektomię obydwu stawów kolanowych. Badanie mikroskopowe usuniętej błony maziowej (prof. E. Małdyk) wykazało: „Znaczny przerost podścieliska łączno-tkankowego, skąpe nacieki złożone z komórek plazmatycznych i pojedynczych limfocytów, martwicę włóknikowatą oraz obfite nacieki z granulocytów obojętnochłonnych na powierzchni błony maziowej. Obraz mógłby odpowiadać reumatoidalnemu zapaleniu stawów (RZS) o słabym nasileniu zmian, powikłanemu zapaleniem ropnym. Nie ma jednak podstaw do takiego rozpoznania, gdyż posiewy płynu stawowego były jałowe” (ryc. 2, tab. V). Omawiana chora obecnie ma zmiany zwyrodnieniowe w stawie kolanowym lewym (ryc. 3) i została zakwalifikowana do endoprotezoplastyki tego stawu. Spośród objawów pozastawowych obserwowano u niej w dzieciństwie zapalenie mięśnia sercowego, często nawracał krwiomocz. Badania układu krzepnięcia, cystoskopia i urografia nie wykazały przyczyny wystąpienia tego objawu.
W pokoleniu III specjalnego omówienia wymaga czworo chorych.
Chora III,1 przebyła wielokrotnie nawroty zapalenia stawów kolanowych i łokciowych. Dwukrotnie wykonano u niej synowektomię chirurgiczną obu stawów kolanowych, a także synowektomię lewego stawu łokciowego. Ostatnio chora została zakwalifikowana do endoprotezoplastyki lewego stawu kolanowego. Z powodu znacznego powiększenia śledziony, leukopenii (granulocytopenii) u pacjentki przeprowadzono splenektomię. Do objawów pozastawowych dołączyła się niedawno łuszczyca. Chora przebyła częste anginy i zapalenie płuc. Kobieta urodziła dwie dziewczynki (w 2006 i 2008 r.), starsza z nich skarży się na ból w okolicy lewego stawu skokowego - przedmiotowo nie stwierdzono zmian w jego obrębie.
Chora III,3 przebyła wielokrotnie zapalenie wielu stawów (tab. II), dwukrotnie powtarzaną synowektomię chirurgiczną obu stawów łokciowych i stawu kolanowego prawego. Opis badania histopatologicznego błony maziowej usuniętej ze stawu kolanowego był następujący: „Pomimo braku pełnych wykładników obraz przemawia za reumatoidalnym zapaleniem stawów”
(tab. IV). Zdjęcie rentgenowskie stawów kolanowych chorej wykazuje obecnie zwężenie szpar stawowych i obecność osteofitów. Z powodu znacznego powiększenia śledziony i neutropenii wykonano w tym przypadku również splenektomię. Badanie histopatologiczne śledziony wykazało „cechy przerostu miazgi czerwonej, liczne centra rozrodcze” (tab. V). Chora miewała częste anginy, zapalenie zatok przynosowych, zapalenie dróg moczowych, nawracające biegunki.
Chory III,4 przebył wielokrotnie zapalenie stawów kolanowych i łokciowych, a także nawracające zapalenie zatok przynosowych. W 13. roku życia pojawił się u niego białkomocz, rozpoznano wówczas skrobiawicę nerek. Stopniowo doszło do niewydolności nerek, stosowano dializoterapię, a w 21. roku życia dokonano przeszczepienia nerki. Przez następne lata stan chorego był stabilny. W 28. roku życia chorego nastąpił nagły zgon, którego przyczyny nie udało się autorom ustalić.
Chora III,5 przebyła wielokrotne nawroty zapalenia stawów - najczęściej stawu skokowego prawego. W obrębie tego stawu wykonano synowektomię artroskopową i usunięte tkanki oceniono badaniem mikroskopowym (dr L. Łazowski). Wynik tego badania brzmiał: „W błonie maziowej obfite nacieki limfocytów, plazmocytów, granulocytów obojętnochłonnych i nielicznych kwasochłonnych. Drobne ogniska złożone z granulocytów obojętnochłonnych = >mikroropnie<. Na powierzchni złogi włóknika nacieczone granulocytami” (tab. V). Oprócz objawów zapalenia stawów chora przebyła zapalenie mięśnia sercowego, miewała często zapalenie zatok przynosowych, oskrzeli i dróg moczowych. Stwierdzano powiększenie wątroby, śledziony i węzłów chłonnych. Badanie histopatologiczne węzła wykazało nieswoiste zmiany zapalne, badanie szpiku kostnego - „przesunięcie w lewo”.

Próba diagnostyki różnicowej
Chorzy z obserwowanej rodziny, jak już wspomniano, byli leczeni w różnych ośrodkach. Rozpoznanie choroby zawsze sprawiało trudności. Najczęściej chorobę określano jako młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) o początku nielicznostawowym lub jako reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). W niektórych przypadkach, z uwagi na niezwykle ostry charakter zapalenia pojedynczego stawu, podejrzewano dnę moczanową lub zakażenie stawu - te możliwości jednak szybko wykluczano.
Opisane objawy wymagają głównie różnicowania z MIZS, postacią nielicznostawową (tab. VI). Za takim rozpoznaniem przemawiałoby zajęcie głównie dużych stawów z wyjątkiem ramiennych i biodrowych. W tej postaci nie dochodzi jednak na ogół do tak ostrego jak u opisywanych chorych zapalenia stawów z tak znacznym nasileniem bólu ani do objawów ogólnych (gorączka), a także pozastawowych. Częste jest natomiast zapalenie błony naczyniowej oka, które nie występowało u żadnego z obserwowanych przez autorów niniejszej pracy chorych. Omawianej postaci MIZS nie towarzyszą także wysokie wartości OB i CRP stwierdzane u opisywanych chorych [2]. Typ 2 tej choroby [3] wykazuje często zbieżność z obecnością antygenu HLA-B27, którego nie wykryto u żadnego z członków omawianej rodziny.
Powiększenie śledziony w 6 przypadkach spośród obserwowanych 11 chorych, leukopenia w 3 i skłonność do zakażeń w 6 przypadkach, przy równoczesnych objawach zapalenia stawów, wskazują na konieczność różnicowania z zespołem Felty’ego (tab. VI). Do triady objawów składających się na ten zespół należy jednak pełnoobjawowe RZS, przeważnie o długim przebiegu, z obecnością w surowicy czynnika reumatoidalnego w wysokim mianie [4]. U opisanych chorych zapalenie stawów miało charakter zupełnie odbiegający od obrazu klinicznego RZS, a czynnika reumatoidalnego nie udało się wykryć.

Dyskusja
Agregacja rodzinna objawów chorobowych to sytua-cja, w której częstość zachorowań wśród krewnych probanda pierwszego stopnia przewyższa częstość występowania danej choroby w rodzinach kontrolnych lub jego średnią częstość w ogólnej populacji [5]. Sam fakt agregacji nie dowodzi, czy jest ona wynikiem działania czynników genetycznych czy środowiskowych [6]. Skłonność do częstego występowania w rodzinach obserwuje się m.in. w chorobach autoimmunologicznych. Agregacja może dotyczyć jednej choroby lub różnych chorób zaliczanych do tej grupy, pojawiających się w danej rodzinie [7-11]. Najwięcej spostrzeżeń odnosi się do RZS [12-14] oraz tocznia rumieniowatego układowego (TRU) [15-17]. Obserwowano także współwystępowanie w tych samych rodzinach pierwotnego zespołu Sjögrena, autoimmunologicznego zapalenia tarczycy, TRU i RZS [18]. Prahalad i wsp. [19] w dużej grupie krewnych pierwszego i drugiego stopnia osób chorych na MIZS wykazali u nich bardzo znaczną przewagę występowania różnych chorób autoimmunologicznych w porównaniu z populacją rodzin zdrowych ochotników (p < 0,000001). U potomstwa osób chorych na seronegatywne MIZS obserwowano występowanie seropozytywnego RZS rozpoczynającego się w wieku dojrzałym [20].
Zespół objawów powtarzający się wśród członków obserwowanej przez autorów niniejszej pracy rodziny należy z dużym prawdopodobieństwem zaliczyć do chorób związanych z autoimmunizacją, chociaż próby wykrycia autoprzeciwciał wypadały negatywnie. W błonie maziowej stawów była obecna skąpa ziarnina, która jednak pozwalała na stwierdzenie, że „obraz przemawia za RZS”. W pierwszym pokoleniu, u osoby I,1 wykazano znacznie zwiększone stężenie IgA i IgM, fałszywie dodatni odczyn Wassermanna oraz obecność RF w surowicy w niskim mianie. Czynnik reumatoidalny wykryto także u jednej chorej (II,4), w jednym przypadku (II,6) stwierdzono jednorazowo obecność przeciwciał przeciwjądrowych. U dwóch chorych z opisanej rodziny zapaleniu stawów towarzyszyły objawy chorób, których „podłoże autoimmunologiczne” jest znane - a mianowicie łuszczyca (chora III,1) i piodermia zgorzelinowa (chora II,5). Piodermia należy do zmian w obrębie skóry towarzyszących m.in. RZS i przez niektórych autorów jest uważana za postać reumatoidalnego zapalenia naczyń [21-24].
Główne objawy stwierdzane u 12 członków dwóch pokoleń obserwowanej przez autorów niniejszej pracy rodziny to zapalenie stawów rozpoczynające się w dzieciństwie, mające charakter nielicznostawowy, ostry przebieg i skłonność do nawrotów. W większości zajęte były duże stawy kończyn, najczęściej kolanowe i łokciowe, w żadnym przypadku zapalenie nie obejmowało stawów ramiennych ani biodrowych. U 4 chorych doszło do przewlekłych zmian w stawach, częściowo związanych z procesem zwyrodnieniowym.
Zapaleniu stawów towarzyszyły objawy pozastawowe - powiększenie wątroby i/lub śledziony oraz zapalenie mięśnia sercowego. Częsta była skłonność do zakażeń bakteryjnych, występował także krwiomocz o niewyjaśnionej przyczynie. W jednym przypadku doszło do skrobiawicy nerek i ich niewydolności, która po dializoterapii wymagała przeszczepienia nerki.
Podczas nawrotów choroby występowały objawy „ogólne” (gorączka), znaczny wzrost wartości OB i CRP, niedokrwistość. U 3 chorych stwierdzono leukopenię. Płyn stawowy miał charakter zapalny, zawsze był jałowy.
Diagnostyka różnicowa obejmowała głównie MIZS o początku nielicznostawowym. Jednak ostry charakter zmian zapalnych w stawach, wielokrotne nawroty choroby, występowanie zmian narządowych, w znacznym stopniu podwyższone wartości wskaźników ostrej fazy zaprzeczały temu rozpoznaniu. U żadnej obserwowanej osoby nie wykazano ponadto antygenu HLA-B27, obecnego często w podgrupie chorych z cechami „typu 2” omawianej postaci MIZS.
W trzech przypadkach, w których wystąpiło znaczne powiększenie śledziony i zmniejszenie liczby leukocytów (głównie granulocytów obojętnochłonnych) we krwi obwodowej, w różnicowaniu wzięto pod uwagę zespół Felty’ego, który należałoby również wykluczyć, gdyż - jak wspomniano - zasadniczym objawem w tym zespole jest seropozytywne RZS.
Autorzy starali się wykazać w opisanej rodzinie ewentualną predyspozycję do zachorowań uwarunkowaną czynnikami genetycznymi. Jak podano wyżej, nie można było jednak wyciągnąć wniosków dotyczących ewentualnej zbieżności występowania choroby z antygenami zgodności tkankowej klasy I, przy tak znacznej agregacji objawów. Zamierzeniem autorów było przeprowadzenie badań genetycznych metodą analizy sprzężeń i próby identyfikacji genu, którego zmiany mogłyby mieć wpływ na występowanie choroby. Taka możliwość nie jest na razie realna.
Nie udało się także znaleźć czynników środowiskowych odpowiadających za objawy choroby - głównie zakażeń. Na rolę zakażenia w zajętych stawach mogły wskazywać wyniki badań histopatologicznych materiału pochodzącego z synowektomii, w którym obecne były liczne granulocyty. Wielokrotnie wykonywane badania bakteriologiczne płynu stawowego we wszystkich przypadkach nie potwierdzały jednak zakażenia.
U chorych należących do opisanej rodziny nie można również ustalić rozpoznania, które odpowiadałoby kryteriom „klasycznych” chorób reumatycznych - konieczna jest dalsza obserwacja i wykonanie odpowiednich badań genetycznych - teraz już także w czwartym pokoleniu rodziny.

Piśmiennictwo
1. Sternalowa L, Zimmermann-Górska I, Mackiewicz S. Zespół rzekomotoczniowy u sześciorga rodzeństwa. Pol Arch Med Wewn 1973; 50: 595-602.
2. Nistala K, Woo P, Wedderburh LR. Juvenile idiopathic arthritis. Kelley’s Textbook of Rheumatology. Firestein GS, Budd RC, Harris ED, et al. (eds.). 8th ed., Saunders Elsevier, Philadel-phia 2009; 1657-1675.
3. Hakim A, Clunie GPR. Oxford handbook of rheumatology. Oxford University Press 2004; 292-296.
4. Pinals RS. Felty’s syndrome. Kelley’s Textbook of Rheumatology GS Firestein, RC Budd, ED Harris, Jr, IB McInnes, R Shawn, JS Sergent (eds.). 8th ed., Saunders Else-vier, Philadelphia, 2009; 1145-1148.
5. Risch N. Linkage strategies for genetically complex traits. I. Multi-
locus models. Am J Hum Genet 1990; 46: 222-228.
6. Laird NM, Cuenco KT. Regression methods for assessing familial aggregation of disease. Stat Med 2003; 22: 1447-1455.
7. Anaya JM, Castiblanco J, Tobón GJ, et al. Familial clustering of autoimmune diseases in patients with type 1 diabetes mellitus. J Autoimmun 2006; 26: 208-214.
8. Anaya JM, Castiblanco J, Rojas-Villarraga A. The multiple autoimmune syndromes. In: Diagnostic criteria in autoimmune diseases. Shoenfeld Y, Cervera R, Gershwin M (eds.). Humana Press, Totowa, New York 2008; 65-69.
9. Anaya JM, Corena R, Castiblanco J, et al. The kaleidoscope of autoimmunity: multiple autoimmune syndromes and familial autoimmunity. Expert Rev Clin Immunol 2007; 3: 623-635.
10. Castiblanco J, Anaya JM, The nature and nurture of common autoimmunity. Ann NY Acad Sci 2007; 1109: 1-9.
11. Sloka S. Observations on recent studies showing increased Co-occurrence of autoimmune diseases. J Autoimmun 2002;
18: 251-257.
12. Laivoranta-Nyman S, Möttönen T, Luukkainen R, et al. Immunogenetic differences between patients with familial and non-familial rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2000;
59: 173-177.
13. Radstake TRDJ, Barrera P, Albers JMC, et al. Familial vs sporadic rheumatoid arthritis (RA). A prospective study in an early RA inception cohort. Rheumatology 2000; 39: 267-273.
14. Zimmermann-Górska I. Genetic and environmental factors in familial aggregation in clinical and serological studies on rheumatoid arthritis. Ann Immunol 1974; 6: 21-41.
15. Deapen D, Escalante A, Weinrib L, et al. A revised estimate of twin concordance in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1992; 24: 19-28.
16. Harlen JB, Kelly JA, Moser KL. Genetic of lupus. In: Rheumatology, 3thed., edited by MC Hochberg, AJ Silman, JS Smolen, ME Weinblatt, MH Weisman, Mosby Edinburg, London, New York, Philadelphia, Sydney, Toronto 2003; 1317-1322.
17. Pistiner M, Walace DJ, Nessim S, et al. Lupus erythematosus in the 1980s: a survey of 570 patients. Semin Arthritis Rheum 1991; 21: 55-64.
18. Anaya JM, Tobon GJ, Vega P, Castiblanco J. Autoimmune disease aggregation in families with primary Sjögren’s syndrome. J Rheumatol 2006; 33: 2227-2234.
19. Prahalad S, Shear ES, Thompson SD, et al. Increased prevalence of familial autoimmunity in simplex and multiplex families with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46: 1851-1856.
20. Rossen RD, Brewer EJ, Sharp RM, et al. Familial rheumatoid arthritis: a kindred identified through a proband with seronegative juvenile arthritis includes members with seropositive, adult-onset disease. Hum Immunol 1982; 4: 183-196.
21. Callen JP. Pyoderma gangrenosum. Lancet 1998; 351: 581-585.
22. Hefferman MP, Anadkat MJ, Smith DI. Adalimumab treatment for pyoderma gangrenosum. Arch Dermatol 2007; 143: 306-308.
23. Holt PJ, Davies MG, Saunders KC, Nuki G. Pyoderma gangrenosum: clinical and laboratory findings in 15 patients with special reference to polyarthritis. Medicine 1980; 59: 114-133.
24. Sayah A, English JC. Rheumatoid arthritis: a review of the
cutaneous manifestations. J Am Acad Derm 2005; 53: 191-209.