eISSN: 1897-4317
ISSN: 1895-5770
Gastroenterology Review/Przegląd Gastroenterologiczny
Bieżący numer Archiwum Artykuły zaakceptowane O czasopiśmie Rada naukowa Bazy indeksacyjne Prenumerata Kontakt Zasady publikacji prac
Panel Redakcyjny
Zgłaszanie i recenzowanie prac online
NOWOŚĆ
Portal dla gastroenterologów!
www.egastroenterologia.pl
SCImago Journal & Country Rank
1/2012
vol. 7
 
Poleć ten artykuł:
Udostępnij:
Artykuł oryginalny

Pierwotne eozynofilowe zapalenie przełyku u dzieci

Grażyna Czaja-Bulsa
,
Aneta Gębala
,
Monika Jakubik

Przegląd Gastroenterologiczny 2012; 7 (1): 43–48
Data publikacji online: 2012/02/29
Plik artykułu:
Pobierz cytowanie
 
Metryki PlumX:
 

Wstęp

Pierwotne eozynofilowe zapalenie przełyku (eosinophilic oesophagitis – EoE) jest przewlekłym, zależnym od antygenów procesem immunologicznym, histologicznie spełniającym kryteria zapalenia eozynofilowego, którego objawy kliniczne wskazują na dysfunkcję przełyku [1–3]. Jest przewlekłym stanem zapalnym, który może przebiegać z włóknieniem i tworzeniem zwężeń. Po raz pierwszy EoE opisano w 1970 roku, natomiast jako samodzielną jednostkę chorobową wyodrębniono dopiero w 1990 roku. Od tej pory, zwłaszcza w ostatnich 10 latach, choroba ta jest coraz częściej rozpoznawana.

W wieloośrodkowych badaniach przeprowadzonych u dzieci w Polsce w latach 2004–2009 częstość EoE wynosiła 1 : 424 gastroduodenoskopii [4]. Na Pomorzu Zachodnim w ciągu ostatnich 5 lat w grupie dzieci do 18. roku życia obserwowano 6-krotne zwiększenie częstości występowania EoE. W latach 2000–2005 częstość EoE wynosiła 1 : 1305 gastroduodenoskopii, a w latach 2006–2010 wzrosła do 1 : 215. Obserwowane zwiększenie może być następstwem kilku czynników – nie tylko wzrostu zachorowalności, lecz także stosowania lepszych metod diagnostycznych. Po pierwsze, w ostatnich latach rozszerzono wskazania do pobierania biopsji przełyku. Wykonywano je u wszystkich dzieci z dolegliwościami górnego odcinka przewodu pokarmowego, co jest istotne, bo u młodszych dzieci EoE często przebiega bez zmian w obrazie endoskopowym [5]. Po drugie, w tym samym czasie patolodzy zaczęli ilościowo, a nie tylko jakościowo, określać liczbę eozynofilów w nacieku komórkowym. Było to następstwem szerokiej dyskusji, jaka obecnie toczy się w piśmiennictwie, nad histologicznym standardem różnicowania choroby refluksowej przełyku (gastroesophageal reflux disease – GERD) i EoE [6]. Wyniki opublikowanego w 2010 roku anonimowego badania 249 gastroenterologów leczących dzieci i dorosłych na świecie potwierdziły dużą częstość występowania EoE. W ostatnich 6 miesiącach takie rozpoznanie każdy z nich ustalał zazwyczaj u 6 pacjentów (0–30) [7].

Etiologia EoE nie jest w pełni poznana. W patogenezie choroby istotne znaczenie mają czynniki genetyczne (polimorfizm genu białka limfopoetyny podścieliska grasicy, genu dla eotaksyny 3), ekspozycja na alergeny pokarmowe i środowiskowe oraz zależna od immunoglobuliny E (IgE) aktywacja systemu immunologicznego [2]. Większość pacjentów jest uczulonych w mechanizmie IgE-zależnym na alergeny pokarmowe i powietrznopochodne oraz cierpi na choroby alergiczne, chociaż tylko u nielicznych udaje się udowodnić, który z alergenów jest czynnikiem przyczynowym – zazwyczaj u chorych na EoE jest to pokarm [8–10]. Tych pacjentów leczy się dietą eliminacyjną, pozostali otrzymują kortykosteroidy wziewne i systemowe. W 1995 roku Kelly i wsp. udowodnili, że alergeny pokarmowe mogą prowadzić do powstania nacieków eozynofilowych w przełyku. Obserwację tę potwierdziło wielu innych badaczy – diagnostyka w kierunku alergii pokarmowej należy obecnie do standardu diagnostycznego EoE, ale jak wskazuje ogólnoświatowe badanie gastrologów, obecnie 77% dzieci i tylko 16% dorosłych z EoE jest badanych w kierunku alergii pokarmowej [1, 2, 7, 11]. Na modelach eksperymentalnych udowodniono, że alergeny kurzu domowego i pleśni mogą również powodować powstanie nacieków eozynofilowych w przełyku [12]. Jak wskazują badania z ostatnich lat, nieliczni chorzy, u których nie udaje się potwierdzić uczulenia, lokalnie – w błonie śluzowej przełyku – syntetyzują IgE [13].

Cel

Analiza obrazu klinicznego i endoskopowego u dzieci z EoE.

Materiał i metody

W latach 2000–2010 eozynofilowe zapalenie przełyku rozpoznano u 21 dzieci (15 chłopców i 6 dziewcząt), w tym pierwotne (EoE) u 14, a wtórne u 7 (ryc. 1.). Dzieci z wtórnym eozynofilowym zapaleniem przełyku cierpiały na GERD, chorobę Leśniowskiego-Crohna lub na eozynofilowe zapalenie żołądka i jelit. Wszyscy pacjenci zgłaszali dolegliwości dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, a w błonie śluzowej przełyku stwierdzano u nich co najmniej 15 eozynofilów w polu widzenia (wpw) przy powiększeniu 400 razy. Po rozpoznaniu eozynofilowego zapalenia przełyku przez 8 tygodni pacjenci otrzymywali inhibitory pompy protonowej (proton pump inhibitor – PPI) (2 mg/kg m.c./dobę w dwóch dawkach) i prokinetyk (trimebutynę) w celu odróżnienia EoE od GERD [14]. U wszystkich, zgodnie z konsensusem, pobierano także wycinki z błony śluzowej żołądka i dwunastnicy w celu wykluczenia eozynofilowego zapalenie żołądka i jelit [2]. U dzieci z EoE, w przeciwieństwie do dzieci z GERD, po leczeniu PPI stwierdzono tylko zmniejszenie dolegliwości (mniejszy ból brzucha i lepszy apetyt), żadne nie osiągnęło pełnej poprawy klinicznej, którą obserwowano u osób z GERD. Również obraz endoskopowy i histopatologiczny przełyku u żadnego dziecka z EoE się nie poprawił, a u 1/3 wręcz się pogorszył.

W badaniu retrospektywnie analizowano dane z dokumentacji szpitalnej i ambulatoryjnej 14 dzieci z EoE (3 dziewczynki i 11 chłopców) w średnim wieku 9,2 roku (0,8–17 lat), u których w błonie śluzowej przełyku stwierdzano średnio 46,8 eozynofila wpw (18–80). Uwzględniono dolegliwości zgłaszane przez pacjentów oraz cechy obrazu endoskopowego i histopatologicznego stwierdzane przed rozpoczęciem leczenia. Porównywano grupę młodszych dzieci (0–10 lat, n = 8) ze starszymi (11–17 lat, n = 6).

Większość dzieci (12 z 14) chorowała na choroby alergiczne: alergię pokarmową (5 z 14), astmę oskrzelową (6 z 14), katar alergiczny całoroczny i okresowy (8 z 14) oraz atopowe zapalenie skóry (4 z 14). U wszystkich w badaniu kontrolnym po leczeniu PPI pobierano po 2–3 wycinki z dolnego i górnego odcinka przełyku. Preparaty barwiono hematoksyliną oraz eozyną i oceniano histologicznie z ilościowym oznaczeniem eozynofilów w co najmniej jednym polu widzenia przy powiększeniu 400 razy, zazwyczaj w 2–4 polach. Badania przeprowadzono w Katedrze Patomorfologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie (kierownik: prof. dr hab. n. med. Wenancjusz Domagała).

Wyniki

Najczęstszymi objawami EoE były bóle brzucha, niechęć do jedzenia, wymioty i nudności. Każdy z nich występował u wszystkich młodszych dzieci oraz u większości starszych dzieci – u 5 z 6 lub 6 z 6 (ryc. 2.). U starszych dzieci stwierdzano także ból za mostkiem, zaburzenia połykania, bolesne połykanie oraz uczucie zalegania pokarmu w przełyku lub jego zatrzymania, które dotyczyły od 3 z 6 do 4 z 6 dzieci. U 2/3 młodszych dzieci nie stwierdzono zmian w obrazie endoskopowym przełyku, u pozostałych w odcinku dalszym obserwowano pierścienie okrężne (ryc. 3.). U starszych dzieci zmiany w obrazie endoskopowym występowały zawsze. Zajmowały całą długość przełyku (u 3 z 6) lub tylko odcinek dalszy (u 2 z 6), a u 1 dziecka tylko odcinek bliższy. Były to pierścienie okrężne (u 5 z 6), podłużne bruzdowania (u 3 z 6) oraz granulowanie śluzówki i zwężenie przełyku (u 1 z 6) (ryc. 3.). Nacieki eozynofilowe najczęściej stwierdzano na długości całego przełyku (u 7 z 14) lub tylko w odcinku dalszym (u 6 z 14), u 1 dziecka tylko w odcinku bliższym, tak samo u młodszych i starszych dzieci.

Omówienie

Rozpoznanie EoE opiera się na określeniu liczby eozynofilów w błonie śluzowej przełyku. Ponieważ typową cechą EoE u dzieci jest zmienny stopień nacieczenia różnych obszarów błony śluzowej (patch lesion), istotne okazuje się określenie liczby wycinków, która zapewnia dużą czułość rozpoznania. U większości pacjentów nacieki lokalizują się na całej długości przełyku, dlatego zaleca się pobieranie wycinków z co najmniej dwóch różnych miejsc, zazwyczaj z górnego i dolnego odcinka, rzadziej z środkowego odcinka przełyku [15, 16]. Z badań Shah i wsp. wynika, że pobranie trzech wycinków błony śluzowej przełyku pozwala potwierdzić rozpoznanie u 97% chorych, a 5–6 wycinków – u 100% [17]. Wielu autorów w związku z ogniskowym występowaniem nacieków eozynofilowych zaleca pobranie co najmniej 5 wycinków, zawsze z górnego i dolnego odcinka przełyku [16]. Konsensus zaleca pobieranie 2–4 biopsji śluzówki z bliższej i dalszej części przełyku [2]. W materiale własnym nacieki eozynofilowe z taką samą częstością znajdowano na całej długości przełyku lub tylko w jego odcinku dalszym (u 7 z 14 vs u 6 z 14). W badaniach Shah i wsp. nacieki tylko w odcinku dalszym przełyku stwierdzano rzadziej – u 17% dzieci (u 5 z 30). Najrzadziej nacieki eozynofilowe znajdowały się tylko w odcinku bliższym przełyku, w badaniach własnych u 1 z 14 dzieci, a w badaniach Shah i wsp. u 1 z 30. Sytuacja ta stwarza ryzyko nierozpoznania EoE w przypadku pobierania wycinków tylko z przełyku dalszego [17].

Istotne jest, aby wycinki będące podstawą rozpoznania EoE pobierać po 6–8 tygodniach leczenia PPI (podawanych 2 razy dziennie) lub po uzyskaniu ujemnego wyniku pH-metrii. Takie postępowanie pozwala zróżnicować EoE z GERD i jest wymagane przez konsensus [1, 2]. W tym celu konieczne jest wykonanie kontrolnej endoskopii po leczeniu PPI.

Ostatnio w piśmiennictwie pojawiły się opisy EoE odpowiadającego na leczenie PPI (PPI-responsic EoE) [2]. Przypadki te dotyczą pacjentów z typowymi objawami EoE, u których metodą pH-metryczną wykluczono GERD i którzy po leczeniu PPI uzyskują wyleczenie w aspekcie klinicznym, endoskopowym i histologicznym [18, 19]. Występowanie tej postaci EoE wymaga wykonywania badania pH-metrycznego u każdego chorego z naciekiem eozynofilowym jako metody różnicującej EoE od GERD. Różnicowanie pacjentów za pomocą testu diagnostycznego z PPI, co wykonano w przedstawianej pracy, uniemożliwia rozpoznanie chorych na EoE, którzy odpowiadają na leczenie PPI.

Podejrzewając EoE, należy pobierać wycinki nie tylko ze zmienionej, lecz także z niezmienionej błony śluzowej przełyku [20]. Jak wykazują badania, brak zmian w obrazie endoskopowym nie wyklucza zapalenia eozynofilowego [21]. Liacouras i wsp., analizując dane 381 dzieci z EoE, wykazali, że u 1/3 pacjentów w ocenie endoskopowej błona śluzowa przełyku była prawidłowa [5]. W przedstawianej grupie prawidłową błonę śluzową przełyku stwierdzano częściej, bo u 43% dzieci (u 6 z 14) – były to dzieci poniżej 10. roku życia. Z piśmiennictwa wynika, że u dorosłych z EoE prawidłowa błona śluzowa przełyku występuje znacznie rzadziej – w badaniach Pasha i wsp. u 7% [22].

W przedstawianym badaniu u 57% (u 8 z 14) dzieci z EoE, w tym u wszystkich dzieci powyżej 10 lat, w czasie badania endoskopowego w przełyku stwierdzano zmiany charakterystyczne dla tej jednostki chorobowej: najczęściej pierścienie okrężne (57%), rzadziej podłużne bruzdowania (21%), a u 1 dziecka najcięższe powikłanie – zwężenie przełyku. W wieloośrodkowych badaniach polskich obejmujących 84 dzieci w wieku od 4 miesięcy do 18 lat najczęściej obserwowano granulowanie błony śluzowej przełyku (43%), rzadziej podłużne bruzdowania (25%), pierścienie okrężne (23%) i białe naloty (11%), najrzadziej przegrodę błoniastą – u 2 dzieci (2%) [4]. Odmienny obraz endoskopowy EoE występuje u dorosłych, u których najczęściej stwierdza się przegrodę błoniastą (55%) lub zwężenie przełyku (38%) [22]. Zwężenia przełyku są następstwem włóknienia podnabłonkowego – procesu specyficznego dla EoE (nie występuje w GERD), które stwierdzono u dzieci i dorosłych z objawami dysfagii i uwięźnięcia pokarmu [23]. Charakterystyczną cechą obrazu endoskopowego EoE, niezależną od wieku, jest brak nadżerek w dystalnym odcinku [24]. Endoskopowy obraz przełyku nie może być podstawą rozpoznania EoE, może je tylko potwierdzić, ponieważ żadna z występujących zmian nie jest patognomiczna dla tej jednostki chorobowej. Rozpoznanie EoE musi się opierać na wskaźnikach kliniczno--histopatologicznych [1, 2, 14].

Jak wynika z piśmiennictwa, obraz kliniczny EoE zależy od wieku. U niemowląt i młodszych dzieci obserwuje się przede wszystkim trudności w karmieniu, u dzieci w wieku szkolnym – wymioty i bóle brzucha, a u nastolatków przeważa dysfagia [4, 23, 25]. W badanej grupie dzieci najczęstszymi symptomami EoE były objawy niespecyficzne – bóle brzucha, niechęć do jedzenia, wymioty i nudności, które występowały u większości z nich (83–100%). Objawy typowe dla EoE, takie jak zaburzenia połykania, bolesne połykanie oraz uczucie zalegania pokarmu w przełyku lub jego zatrzymania, nie pojawiały się u dzieci poniżej 10 lat. Stwierdzano je u połowy starszych dzieci. U dorosłych z EoE typowe objawy obejmują dysfagię, bóle w klatce piersiowej, uczucie uwięźnięcia pokarmu i bóle nadbrzusza. Najczęstszym objawem są zaburzenia połykania pokarmów stałych, które zgłasza 80% chorych [22, 26]. Jak wynika z systematycznego przeglądu 14 badań, u dorosłych średni czas trwania dysfagii przed ustaleniem rozpoznania EoE wynosi 8 lat (1–30 lat) [22]. W czasie rozpoznania większość dorosłych ma przegrodę błoniastą lub zwężenie przełyku, które rzadko występują u dzieci [22]. Pierwotne eozynofilowe zapalenie przełyku dotyczy blisko 15% wszystkich dorosłych pacjentów z dysfagią [27]. Ricker i wsp., którzy prospektywnie analizowali 135 dorosłych pacjentów z dysfagią, zalecają stosować u nich skrining w kierunku EoE, czyli wprowadzić praktykę rutynowych biopsji przełyku z oceną liczby eozynofilów u wszystkich osób z dysfagią [28]. U dorosłych drugim co do częstości występowania objawem EoE są bóle w klatce piersiowej [19], trzecim natomiast jest uwięźnięcie pokarmu, które dotyczy 33–54% dorosłych [29]. Ciężkie powikłania EoE, które są typowym obrazem klinicznym EoE u dorosłych, wymagają pilnej endoskopii pozwalającej na usunięcie zalegającego w przełyku pokarmu lub wykonania zabiegów rozszerzania przełyku [24].

Typowym pacjentem z EoE wśród młodszych dzieci jest chłopiec z atopią oraz zaburzeniami karmienia i/lub objawami refluksu, a wśród nastolatków i dorosłych – młody mężczyzna z atopią, objawami dysfagii i uwięźnięcia pokarmu [14].

Jak wynika z aktualnych badań, u dorosłego z dysfagią 92% gastrologów podejrzewa EoE i wykonuje endoskopię z biopsją, u dziecka z dysfagią tylko 54% pediatrów podejrzewa EoE i wykonuje endoskopię z biopsją, 38% rozpocznie diagnostykę od badań radiologicznych przewodu pokarmowego, podejrzewając wadę wrodzoną [7].

Wnioski

Eozynofilowe zapalenie przełyku różni się obrazem klinicznym, endoskopowym i histologicznym od GERD, wymaga również odmiennej diagnostyki i leczenia. Kliniczny obraz EoE zmienia się z wiekiem. U młodszych dzieci objawy kliniczne są niespecyficzne, a u starszych dzieci, podobnie jak u dorosłych, mogą występować dysfagia, odynofagia i uczucie zatrzymania pokarmu w przełyku. Występowanie EoE u młodszych dzieci z niezmienioną błoną śluzową przełyku stwarza duże ryzyko przeoczenia tego schorzenia podczas badania endoskopowego, dlatego konieczne wydaje się pobieranie wycinków do oceny histologicznej u każdego dziecka z dolegliwościami w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego, zwłaszcza gdy cierpi na choroby alergiczne.

Piśmiennictwo

 1. Furuta GT, Forbes D, Boey C, et al. Eosinophilic Gastrointestinal Diseases Working Group. Eosinophilic gastrointestinal diseases (EGIDs). J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47: 234-8.  

2. Liacouras CA, Furuta GT, Hirano I, et al. Eosinophilic esophagitis: updated consensus recommendations for children and adults. J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 3-20.  

3. Brown-Whitehorn TF, Spergel JM. The link between allergies and eosinophilic esophagitis: implications for management strategies. Expert Rev Clin Immunol 2010; 6: 101-9.  

4. Iwańczak B, Iwańczak F. Eozynofilowe choroby zapalne przewodu pokarmowego. Pediatr Współcz 2010; 3: 91-6.  

5. Liacouras CA, Spergel JM, Ruchelli E, et al. Eosinophilic esophagitis: a 10-year experience in 381 children. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 1198-206.  

6. Genevay M, Rubbia-Brandt L, Rougemont AL. Do eosinophil numbers differentiate eosinophilic esophagitis from gastroesophageal reflux disease? Arch Pathol Lab Med 2010; 134: 815-25.  

7. King J, Khan S. Eosinophilic esophagitis: perspectives of adult and pediatric gastroenterologists. Dig Dis Sci 2010; 55: 973-82.  

8. Gupte AR, Draganov PV. Eosinophilic esophagitis. World J Gastroenterol 2009; 15: 17-24.  

9. Yan BM, Shaffer EA. Primary eosinophilic disorders of the gastrointestinal tract. Gut 2009; 58: 721-32.

10. Jyonouchi S, Brown-Whitehorn TA, Spergel JM. Association of eosinophilic gastrointestinal disorders with other atopic disorders. Immunol Allergy Clin North Am 2009; 29: 85-97.

11. Spergel JM, Andrews T, Brown-Whitehorn TF, et al. Treatment of eosinophilic esophagitis with specific food elimination diet directed by a combination of skin prick and patch tests. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 95: 336-43.

12. Rayapudi M, Mavi P, Zhu X, et al. Indoor insect allergens are potent inducers of experimental eosinophillic esophagitis in mice. J Leukoc Biol 2010; 88: 337-46.

13. Vicario M, Blanchard C, Stringer K, et al. Local B cells and IgE production in the oesophageal mucosa in eosinophilic oesophagitis. Gut 2010; 59: 12-20.

14. Furuta GT, Liacouras CA, Collins MH, et al.; First International Gastrointestinal Eosinophil Research Symposium (FIGERS) Subcommittees. Eosinophilic esophagitis in children and adults: a systematic review and consensus recommendations for diagnosis and treatment. Gastroenterology 2007; 133: 1342-63.

15. Collins MH. Histopathologic features of eosinophilic esophagitis. Gastrointest Endosc Clin N Am 2008; 18: 59-71.

16. Gonsalves N, Policarpio-Nicolas M, Zhang Q, et al. Histopathologic variability and endoscopic correlates in adults with eosinophilic esophagitis. Gastrointest Endosc 2006; 64: 313-9.

17. Shah A, Kagalwalla AF, Gonsalves N, et al. Histopathologic variability in children with eosinophilic esophagitis. Am J Gastroenterol 2009; 104: 716-21.

18. Peterson KA, Thomas KL, Hilden K, et al. Comparison of esomeprasole to aerosolized, swallowed fluticasone for eosinophilic esophagitis. Dig Dis Sci 2010; 55: 1313-9.

19. Molina-Infante J, Ferrando-Lamana L, Ripoll C, et al. Esophageal eosinophilic infiltration responds to proton pump inhibition in most adults. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 110-7.

20. Odze RD. Pathology of eosinophilic esophagitis: what the clinician needs to know. Am J Gastroenterol 2009; 104: 485-90.

21. Yan BM, Shaffer EA. Primary eosinophilic disorders of the gastrointestinal tract. Gut 2009; 58: 721-32.

22. Pasha SF, DiBaise JK, Kim HJ, et al. Patient characteristics, clinical, endoscopic, and histologic findings in adult eosinophilic esophagitis: a case series and systematic review of the medical literature. Dis Esophagus 2007; 20: 311-9.

23. Arora AS, Yamazaki K. Eosinophilic esophagitis: asthma of the esophagus? Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 523-30.

24. Aceves SS, Newbury RO, Dohil MA, et al. A symptom scoring tool for identifying pediatric patients with eosinophilic esophagitis and correlating symptoms with inflammation. Ann Allergy Asthma Immunol 2009; 103: 401-6.

25. Mukkada VA, Haas A, Maune NC, et al. Feeding dysfunction in children with eosinophilic gastrointestinal diseases. Pediatrics 2010; 126: e672-7.

26. Gonsalves N. Approach to dysphagia in the young patient in the era of eosinophilic esophagitis. Curr Gastroenterol Rep 2010; 12: 181-8.

27. Mackenzie SH, Go M, Chadwick B, et al. Eosinophillic oesophagitis in patients presenting with dysphagia – a prospective analysis. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 1140-6.

28. Ricker J, McNear S, Cassidy T, et al. Routine screening for eosinophilic esophagitis in patients presenting with dysphagia. Therap Adv Gastroenterol 2011; 4: 27-35.

29. Desai TK, Stecevic V, Chang CH, et al. Association of eosinophyllic inflammation with esophageal food impaction in adults. Gastrointest Endosc 2005; 61: 795-801.
Copyright: © 2012 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
© 2024 Termedia Sp. z o.o.
Developed by Bentus.