eISSN: 1897-4317
ISSN: 1895-5770
Gastroenterology Review/Przegląd Gastroenterologiczny
Bieżący numer Archiwum Artykuły zaakceptowane O czasopiśmie Rada naukowa Bazy indeksacyjne Prenumerata Kontakt Zasady publikacji prac
NOWOŚĆ
Portal dla gastroenterologów!
www.egastroenterologia.pl
SCImago Journal & Country Rank
5/2011
vol. 6
 
Poleć ten artykuł:
Udostępnij:
więcej
 
 
Artykuł oryginalny

Skuteczność i bezpieczeństwo terapii biologicznej w przebiegu choroby Leśniowskiego-Crohna – doświadczenia własne

Danuta Domżał-Magrowska
,
Renata Talar-Wojnarowska
,
Justyna Kotynia
,
Łukasz Durko
,
Ewa Małecka-Panas

Przegląd Gastroenterologiczny 2011; 6 (5): 304–309
Data publikacji online: 2011/11/11
Plik artykułu:
Pobierz cytowanie
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

Wstęp

Choroba Leśniowskiego-Crohna (ChLC) należy do nieswoistych zapaleń przewodu pokarmowego. Zmiany zapalne obejmujące całą ścianę jelita pojawiają się odcinkowo i mogą dotyczyć każdej części przewodu pokarmowego, jednak najczęściej lokalizują się w okolicy krętniczo-kątniczej. Choroba występuje głównie w rozwiniętych krajach Europy Zachodniej i Ameryki Północnej, zwłaszcza u osób w wieku 20–40 lat. Zachorowalność oceniana jest na 5–10 nowych przypadków na 100 tys. ludności rocznie [1] i stale się zwiększa, także u dzieci.

Etiologia choroby nie została dotychczas poznana. Postuluje się udział czynników genetycznych, środowiskowych oraz immunologicznych. W patogenezie ważną rolę odgrywa zaburzenie immunoregulacji, polegające na przewadze cytokin prozapalnych (szczególnie TNF-) w stosunku do cytokin przeciwzapalnych [2, 3].

Choroba Leśniowskiego-Crohna stanowi istotny problem zdrowotny, dotyczy młodych ludzi, a jej przewlekły przebieg wpływa na jakość życia, aktywność i zdolność do pracy. Celem jej leczenia jest uzyskanie i podtrzymanie remisji (głęboka remisja – deep remission – obejmuje wygojenie zmian śluzówkowych, ustąpienie objawów oraz normalizację markerów biochemicznych zapalenia), zapobieganie powikłaniom, takim jak: przetoki, zwężenia i ropnie, modyfikacja naturalnego przebiegu choroby i zmniejszenie śmiertelności. Leczenie klasyczne obejmuje zastosowanie pochodnych kwasu 5-aminosalicylowego (sulfasalazyna, mesalazyna), kortykosteroidów i leków immunosupresyjnych (azatiopryna, metotreksat, 6-merkaptopuryna) [4].

Leczenie konwencjonalne często nie daje zadowalających efektów, dlatego wciąż poszukuje się nowych form terapii, wśród których leki biologiczne zyskują coraz większe znaczenie. Obecnie w terapii biologicznej stosuje się przeciwciała monoklonalne anty-TNF-: infliksymab (IFX) – chimeryczne przeciwciało ludzko- -mysie, oraz adalimumab (ADA) – rekombinowane ludzkie przeciwciało [2]. Coraz więcej zwolenników zyskuje strategia top-down, zakładająca stosowanie jako leczenia pierwszego rzutu w ChLC terapii biologicznej – bardzo skutecznej, ale o potencjalnie większej toksyczności. Celem takiego postępowania jest zahamowanie progresji choroby i niedopuszczenie do wystąpienia jej powikłań. W przebiegu naturalnym ChLC właśnie w początkowym okresie patologii przeważa komponent zapalny, który można opanować dzięki odpowiedniej farmakoterapii [5, 6].

Wskazaniami do leczenia biologicznego są: ChLC z przetokami bez poprawy po leczeniu konwencjonalnym oraz umiarkowana lub ciężka zapalna postać tej choroby bez poprawy klinicznej po leczeniu konwencjonalnym (w tym postać steroidozależna) [7]. Ponadto ADA stosuje się u chorych, którzy przestali reagować lub wykazali nietolerancję na IFX [8–11].

Cel

Celem pracy była analiza skuteczności i bezpieczeństwa terapii biologicznej przeciwciałami monoklonalnymi – IFX lub ADA – w przebiegu choroby Leśniowskiego--Crohna w badanym materiale.

Materiał i metody

Przeanalizowano przebieg ChLC u 43 pacjentów (27 mężczyzn i 16 kobiet) hospitalizowanych w Klinice Chorób Przewodu Pokarmowego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, których w latach 2008–2010 zakwalifikowano do terapii biologicznej. Do oceny stopnia nasilenia choroby oraz monitorowania skuteczności terapii wykorzystano skalę biorącą pod uwagę zarówno kliniczne dowody procesu zapalnego oraz wyniki badań dodatkowych, jak i subiektywne odczucia pacjenta – indeks aktywności ChLC (Crohn Disease Activity Index – CDAI) [12, 13]. Pacjenci w momencie rozpoczęcia leczenia mieli rozpoznaną i potwierdzoną chorobę Leśniowskiego-Crohna o aktywności powyżej 300 pkt CDAI oraz wykluczone: aktywną gruźlicę, zakażenie HIV, HBV, HCV i symptomatyczne zwężenie jelita. Zgodnie z wytycznymi Narodowego Funduszu Zdrowia (NFZ) [14] wszyscy chorzy w celu kwalifikacji do programu mieli obliczony wskaźnik CDAI oraz wykonane badanie: rentgenograficzne (RTG) klatki piersiowej, elektrokardiograficzne (EKG), endoskopowe, a także wiele badań laboratoryjnych, takich jak: morfologia krwi, odczyn Biernackiego, aktywność aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, stężenie kreatyniny w surowicy, białko C-reaktywne (C-reactive protein – CRP), badanie ogólne moczu, antygen HBs, przeciwciała anty-HCV, antygen wirusa HIV oraz stężenie elektrolitów w surowicy. Infliksymab podawano dożylnie w minimum 2-go­dzinnym wlewie (dawka indukcyjna – 5 mg/kg m.c. w tygodniach 0–2.–6., dawka podtrzymująca – 5 mg/ kg m.c. co 8 tygodni). Adalimumab stosowano podskórnie w dawce indukcyjnej 160 mg i 80 mg w tygodniach 0 i 2. oraz w dawkach podtrzymujących 40 mg co 2 tygodnie.

Oceniono wiek i płeć pacjentów, objawy kliniczne, wyniki badań laboratoryjnych oraz skuteczność i bezpieczeństwo leczenia na podstawie wskaźnika aktywności ChLC (CDAI).

Wyniki

Spośród 43 pacjentów Kliniki Chorób Przewodu Pokarmowego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi poddanych w latach 2008–2010 leczeniu biologicznemu z powodu ChLC mężczyźni, w liczbie 27, stanowili 62,8% badanej populacji, kobiety natomiast 37,2% (16 osób). Wiek chorych wynosił 18–64 lat, średnio 33 ±13,7 roku (kobiety: 18–64 lat, średnio 39,5 ±16,1 roku; mężczyźni: 18–58 lat, średnio 32 ±11,4 roku).

W badaniu własnym 21 pacjentów (48,8%) leczono IFX, z czego u 11 chorych (52,4%) stosowano jedynie leczenie indukcyjne, u 10 (47,6%) kontynuowano terapię podtrzymującą remisję. Jedenastu pacjentów (25,6%) otrzymywało ADA – u 2 chorych (18,2%) były to tylko dawki indukcyjne, u 9 (81,8%) także podtrzymujące. U 11 pacjentów (25,6%) prowadzono terapię z użyciem obu leków w różnej kolejności. Najczęściej IFX zastępowano ADA (5 chorych), w 3 przypadkach ADA zmieniono na IFX, u 3 pacjentów natomiast stosowano oba leki naprzemiennie w kilku cyklach. Wskazaniami do zmiany leku biologicznego były: pojawienie się działań niepożądanych (5 chorych), brak odpowiedzi pierwotnej (3 miesiące dla ADA, 2 miesiące dla IFX – 3 osoby) lub utrata odpowiedzi w trakcie leczenia (3 pacjentów).

Po zastosowaniu terapii biologicznej w różnych zestawach u 32 pacjentów (74,4%) uzyskano remisję choroby, ze średnią redukcją wartości wskaźnika CDAI z 308 pkt do 93,5 pkt (CDAI < 150 po 2 miesiącach leczenia IFX lub 3 miesiącach ADA). Istotnie statystycznie zmniejszyło się także średnie stężenie CRP w surowicy pacjentów, nie wykazano natomiast wpływu leczenia biologicznego na pozostałe badane wskaźniki laboratoryjne, takie jak: poziom hemoglobiny, hematokrytu oraz liczba leukocytów, erytrocytów i trombocytów we krwi badanych chorych (tab. I). U 2 chorych (4,7%) nie uzyskano odpowiedzi klinicznej. W przypadku 9 pacjentów (20,9%) przerwano terapię biologiczną, u 7 (16,3%) bowiem wystąpiły działania niepożądane, a 2 (4,7%) wymagało interwencji chirurgicznej z powodu trwałego zwężenia jelita cienkiego i wgłobienia.

W analizowanym przedziale czasowym obserwowano następujące powikłania: reakcje nadwrażliwości na lek (7 chorych – 16,3%: 5 po terapii IFX, 2 po ADA) w postaci reakcji poprzetoczeniowych (zaczerwienienie i pieczenie w miejscu podania leku), wysypki lub duszności, nawracające infekcje (3 chorych – 7%: 2 po ADA, 1 po IFX), bezsenność (1 przypadek trudności w zasypianiu po ADA), przejściowe zaburzenia widzenia (1 przypadek subiektywnych zaburzeń widzenia podczas stosowania IFX – objawy podawane przez chorą nie zostały potwierdzone w badaniu okulistycznym i neurologicznym; ustąpiły po odstawieniu leku, który zastąpiono ADA) oraz gruźlica (u 1 pacjentki podczas terapii IFX rozpoznano gruźlicę płucną, co było wskazaniem do przerwania leczenia biologicznego i włączenia terapii przeciwprątkowej). Wśród pacjentów własnych 1 chorego zakwalifikowano do terapii biologicznej po wyleczeniu gruźlicy jelit (ze względu na nawracające infekcje dróg oddechowych konieczne było przerwanie terapii biologicznej), u 1 z chorych z powodu nadmiernie dodatniej próby tuberkulinowej zastosowano profilaktycznie leczenie przeciwprątkowe (terapia biologiczna przebiegła następnie bez powikłań). Ogółem 61,5% odnotowanych działań niepożądanych wystąpiło po terapii IFX, natomiast 38,5% po ADA.

Omówienie

Skuteczność leczenia biologicznego w ChLC potwierdzono wieloma badaniami klinicznymi z randomizacją. W badaniu ACCENT I [15] dotyczącym leczenia IFX w ChLC bez przetok u 58% pacjentów uzyskano odpowiedź na indukcję leczenia (u 39% osiągnięto remisję), natomiast po zastosowaniu pełnej dawki indukcyjnej odsetek odpowiedzi klinicznych zwiększył się do 69%. Według badania ACCENT II [16] dotyczącego ChLC z przetokami 69% pacjentów z sączącymi przetokami odpowiedziało na leczenie indukcyjne IFX. Podobną skuteczność w indukcji remisji wykazano także w przypadku ADA. W badaniu CLASSIC I [13] odnotowano znamiennie większy odsetek remisji wśród pacjentów leczonych ADA w stosunku do placebo (36% vs 12%).

Oprócz terapii zaostrzeń ChLC, bardzo ważnym aspektem jest także skuteczność leczenia podtrzymującego. W badaniu przeprowadzonym przez Caviglia i wsp. [17] u 80% osób przyjmujących IFX utrzymywała się trwała odpowiedź kliniczna lub choroba pozostawała w remisji podczas leczenia podtrzymującego. W badaniu CLASSIC II [14] dotyczącym leczenia podtrzymującego ADA uzyskano remisję u 79% pacjentów otrzymujących ADA co 2. tydzień (w grupie przyjmującej placebo – 44%).

W badaniu własnym remisję w odpowiedzi na leczenie biologiczne (terapia indukcyjna i podtrzymująca) z zastosowaniem różnych zestawów ADA i IFX, wyrażoną jako redukcja wskaźnika CDAI poniżej 150 pkt, osiąg­nięto u 74,4% pacjentów, co jest wynikiem zbliżonym do danych z piśmiennictwa. Duża skuteczność leków anty-TNF- może mieć związek z dużymi wartościami wskaźników stanu zapalnego (średnie stężenie CRP wśród pacjentów przed wdrożeniem terapii wynosiło 15,44 mg/l), zaobserwowano bowiem większy odsetek pozytywnych odpowiedzi w grupach chorych z CRP po­wyżej 5 mg/l [18].

Pacjenci, którzy przestali odpowiadać na jeden z leków biologicznych lub wykazali jego nietolerancję, w analizowanej przez autorów grupie stanowili 25,6%. W sytuacji osłabienia odpowiedzi wskazane jest zwiększenie dawki leku, a w przypadku wystąpienia działań niepożądanych zmiana leku na inny. Według badania GAIN [9] po 4 tygodniach leczenia ADA wdrożonego po przerwaniu podawania IFX remisję osiągnięto jedynie u 21% chorych. Także w badaniu własnym osiągnięcie remisji było trudniejsze u pacjentów wykazujących nietolerancję lub brak pierwotnej odpowiedzi na pierwszy z podawanych leków. U takich chorych najczęściej dochodziło do zamiany IFX na ADA (5 osób), u 3 pacjentów kolejność stosowania leków była odwrotna, u kolejnych 3 natomiast stosowano oba przeciwciała naprzemiennie w kilku cyklach.

Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania leków biologicznych są reakcje związane z infuzją oraz nadwrażliwością na lek. Po zastosowaniu ADA reakcje poprzetoczeniowe (głównie ból i pieczenie w miejscu podania) opisywano z częstością występowania 11% w badaniu GAIN [9], a w CLASSIC I – 38% [10]. Podczas terapii IFX (ACCENT I i II) [15, 16] natomiast pojawiły się one u 4,5% pacjentów. W analizie własnej nadwrażliwość na lek w postaci reakcji poprzetoczeniowych, wysypki lub duszności opisano u 7 chorych (16,3%), z czego u 5 pacjentów po zastosowaniu IFX, a u 2 po ADA.

Innymi z częściej opisywanych działań niepożądanych podczas terapii antagonistami TNF- są powikłania infekcyjne. Po zastosowaniu IFX, wg badania ACCENT II [16], zakażenia wymagające leczenia przeciwdrobnoustrojowego zaobserwowano u niemal 1/3 pacjentów, natomiast u 5% wystąpiła ciężka infekcja. Wydaje się, że stosowanie ADA niesie ze sobą mniejsze ryzyko wystąpienia powikłań infekcyjnych, gdyż wg badania CHARM [8] ciężkie infekcje pojawiały się z podobną częstością jak po przyjęciu placebo. Poważne działania niepożądane po ADA, wg badań CLASSIC I oraz GAIN, występują rzadko (1–4%). W analizowanej grupie pacjentów infekcje górnych dróg oddechowych lub ucha opisano u 7% chorych, nieznacznie częściej po ADA (2 pacjentów) niż po IFX (1 osoba). Ten niewielki odsetek powikłań infekcyjnych, znacznie mniejszy niż w danych z piśmiennictwa, może mieć związek z małą wartością średniego wieku pacjentów objętych analizą (wynosił on 18–64 lat, średnio 33 ±13,7 roku), gdyż wg Cottone i wsp. [19] większe ryzyko wystąpienia infekcji, a nawet wyższą śmiertelność obserwowano u pacjentów leczonych antagonistami TNF- powyżej 65. roku życia.

Istotnym problemem związanym z terapią biologiczną przeciwciałami anty-TNF- jest wzrost częstości występowania zakażeń oportunistycznych, zwłaszcza gruźlicy [20]. W badaniach CLASSIC I oraz GAIN nie odnotowano pojawienia się gruźlicy po zastosowaniu ADA, natomiast podczas długoterminowej obserwacji pacjentów przyjmujących IFX opisano 1 przypadek gruźlicy brzusznej [11]. Wśród pacjentów własnych 1 chorego zakwalifikowano do terapii biologicznej po wyleczeniu gruźlicy jelit, jednak ze względu na nawracające infekcje dróg oddechowych odstąpiono u niego od dalszego stosowania przeciwciał anty-TNF-. Choć dane nie są jednoznaczne, Furst i wsp. [21] podali, że mniejsza częstość aktywacji ukrytej gruźlicy występuje po podaniu ADA niż IFX, co może mieć związek z drogą podania i osiąganym stężeniem leku we krwi. Niemniej zawsze przed wdrożeniem terapii biologicznej konieczne jest wykluczenie zarówno czynnej, jak i utajonej postaci gruźlicy. W analizowanej grupie pacjentów podczas kwalifikacji do leczenia biologicznego u 1 z chorych, z powodu nadmiernie dodatniej próby tuberkulinowej, zgodnie z zaleceniami ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation), zastosowano profilaktycznie leczenie przeciwprątkowe, a następnie przeprowadzono leczenie biologiczne, które przebiegło bez powikłań. U 1 pacjentki natomiast podczas terapii IFX rozpoznano gruźlicę płucną, co było wskazaniem do przerwania leczenia biologicznego i włączenia terapii przeciwprątkowej.

Wśród powikłań neurologicznych, głównie z rodzaju chorób demielinizacyjnych, odnotowuje się także zaburzenia widzenia i czucia ocznego [22], które całkowicie lub częściowo ustępują po przerwaniu terapii biologicznej lub włączeniu typowego leczenia neurologicznego [16, 23]. W analizie własnej autorzy odnotowali 1 przypadek subiektywnych zaburzeń widzenia podczas stosowania IFX (objawy podawane przez chorą nie zostały potwierdzone w badaniu okulistycznym i neurologicznym; ustąpiły po odstawieniu leku, który zastąpiono ADA). W badaniu własnym zaobserwowano także 1 przy­padek trudności w zasypianiu podczas stosowania ADA, co jest zgodne z podawanymi danymi dla terapii biologicznej [22].

Podsumowanie

Terapia z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych anty-TNF- – IFX i ADA – jest stosunkowo skuteczną i bezpieczną metodą umożliwiającą osiągnięcie i utrzymanie remisji w ChLC o ciężkim przebiegu. Stanowi ona duży postęp w leczeniu tego schorzenia. Odpowiedni dobór pacjentów, z dużym a priori prawdopodobieństwem odpowiedzi na leczenie biologiczne, a także skrupulatna kwalifikacja do takiej terapii z uwzględnieniem wszelkich przeciwwskazań pozwala na osiągnięcie większych korzyści i zminimalizowanie ryzyka. Jak wynika z danych z piśmiennictwa oraz doświadczeń włas­nych, zamiana jednego leku biologicznego na drugi może być pomocna w uzyskaniu remisji i uniknięciu działań niepożądanych. Większość takich działań nie stanowiła istotnego problemu klinicznego i tylko wyjątkowo uniemożliwiały one całkowicie kontynuację leczenia biologicznego. Ponieważ jednak dotychczasowe doświadczenia kliniczne z zastosowaniem IFX i ADA są wciąż ograniczone, a także wciąż poszukuje się kolejnych przeciwciał anty-TNF- potencjalnie skutecznych w leczeniu ChLC, konieczne jest prowadzenie dalszych badań, zwłaszcza nad wieloletnim bezpieczeństwem stosowania tej grupy leków.

Praca finansowana z prac statutowych Uniwersytetu Medycznego w Łodzi nr 503/1-002-01/503-01.

Piśmiennictwo

 1. Loftus EV Jr, Sandborn WJ. Epidemiology of inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am 2003; 31: 1-20.  

2. Bosani M, Ardizzone S, Porro GB. Biologic targeting in the treatment of inflammatory bowel diseases. Biologics 2009; 3: 77-97.  

3. Hecht GA. Infl ammatory bowel disease – live transmission. N Engl J Med 2008; 358: 528-30.  

4. Pawlik M, Milewski P, Rydzewska G. Terapia biologiczna w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna. Przew Lek 2005; 10: 60-4.  

5. Hommes D, Baert F, van Assche G, et al. The ideal management of Crohn’s disease: top down versus step up strategies, a randomized controlled trial. Gastroenterology 2006; 130: A-108.  

6. D’Haens GR, Hommes D, Baert F, et al. A combined regimen of infliximab and azathioprine induces better endoscopic healing than classic step-up therapy in newly diagnosed Crohn’s disease. Gastroenterology 2006; 130: A-110.  

7. Paradowski L, Neubauer K, Reszczyńska M i wsp. Zmiany w konsensusie ECCO 2010 dotyczącym postępowania w chorobie Leśniowskiego-Crohna. Gastroenterol Pol 2010; 17: 123-6.  

8. Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn’s disease: the CHARM trial. Gastroenterology 2007; 132: 52-65.  

9. Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, et al. Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously treated with infliximab. A randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146: 829-38.

10. Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn’s disease. The CLASSIC-trial. Gastroenterology 2006; 130: 323-33.

11. Sandborn WJ, Hanauer SB, Rutgeerts P, et al. Adalimumab for maintenance treatment of Crohn’s: results of the CLASSIC II trial. Gut 2007; 56: 1232-9.

12. Ardizzone S, Porro GB. Inflammatory bowel disease: new insights into pathogenesis and treatment. J Intern Med 2002; 252: 475-96.

13. Podolsky D. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 2002; 347: 417-29.

14. Terapeutyczne Programy Zdrowotne 2008. Leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna. Załącznik nr 27 do zarządzenia Nr 98/2008/DGL Prezesa NFZ z dnia 27 października 2008 roku.

15. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359: 1541-9.

16. Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn’s disease. N Engl J Med 2004; 350: 876-85.

17. Caviglia R, Ribolsi M, Rizzi M, et al. Maintenance of remission with infliximab in inflammatory bowel disease: efficacy and safety long-term follow-up. World J Gastroenterol 2007; 13: 5238-44.

18. Louis E, Vermeire S, Rutgeerts P, et al. A positive response to infliximab in Crohn’s disease: association with higher systemic inflammation before treatment but not with -308 TNF gene polymorphism. Scand J Gastroenterol 2002; 37: 818-24.

19. Cottone M, Kohn A, Daperno M, et al. Advanced age is an independent risk factor for severe infections and mortality in patients given anti-tumor necrosis factor therapy for inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 30-5.

20. Gardam MA, Keystone EC, Menzies R, et al. Anti-tumour necrosis factor agents and tuberculosis risk: mechanisms of action and clinical management. Lancet Infect Dis 2003; 3: 148-55.

21. Furst DE, Schiff MH, Fleischmann RM, et al. Adalimumab, a fully human anti tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis). J Rheumatol 2003; 30: 2563-71.

22. Ksiądzyna D, Rybak M. Działania niepożądane antagonistów TNF- w leczeniu nieswoistych zapaleń jelit. Gastroenterol Pol 2009; 16: 403-8.

23. Lozeron P, Denier C, Lacroix C, et al. Long-term course of demyelinating neuropathies occuring during tumor necrosis factor-alpha-blocker therapy. Arch Neurol 2009; 66: 490-7.
Copyright: © 2011 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
© 2020 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe