Subcutaneous and sublingual routes of using allergen-specific immunotherapy. Treatment protocols

Wstęp

Immunoterapia jako metoda leczenia przyczynowego alergii jest stosowana praktycznie od początku rozwoju tej dziedziny medycyny, czyli od ponad 100 lat. Pierwsze próby immunoterapii swoistej u pacjentów uczulonych na pyłki roślin podjęli Noon i Freeman w 1910 r. [1, 2]. W ciągu kolejnych lat rozwoju tej metody leczenia stworzono wiele schematów terapii i dróg podania szczepionek alergenowych. Cechą wspólną wszystkich tych metod i również aktualnie obowiązującą jest schemat leczenia polegający na stopniowym zwiększaniu dawki stosowanego w immunoterapii alergenu aż do osiągnięcia dawki maksymalnej tolerowanej przez pacjenta lub dawki maksymalnej określonej przez producenta. Tę fazę terapii nazywa się fazą leczenia początkowego.
Osiągniętą maksymalną dawkę podaje się następnie w regularnych odstępach czasowych, co określane jest jako faza leczenia podtrzymującego.

Protokół prowadzenia immunoterapii alergenowej

Sposób prowadzenia immunoterapii alergenowej nazywany jest protokołem leczenia. Przez wiele lat opracowano wiele takich protokołów. Zasadniczo składa się on z następujących elementów:
1) schemat leczenia początkowego,
2) schemat leczenia podtrzymującego,
3) moment rozpoczęcia terapii,
4) prowadzenie terapii przed ekspozycją i w sezonie naturalnej ekspozycji na alergen,
5) czas trwania terapii,
6) postępowanie w sytuacjach szczególnych.
Aktualnie protokoły leczenia w immunoterapii podskórnej (subcutaneus immunotherapy – SCIT) i podjęzykowej (sublingual immunotherapy – SLIT) wykazują duże zróżnicowanie dotyczące faz leczenia wstępnego i podtrzymującego, momentu rozpoczęcia terapii oraz leczenia przed ekspozycją i w sezonie naturalnej ekspozycji na alergeny. Ze względu jednak na czas budowania dawki w schemacie leczenia początkowego można wyróżnić protokoły konwencjonalne i szybkie, które przedstawiono w tabeli 1 [3, 4].
Schemat terapii dla poszczególnych preparatów może być zróżnicowany w zależności od producenta, użytego alergenu, rodzaju modyfikacji chemicznej alergenu, użytego nośnika i substancji dodatkowych. Z tego powodu preparaty do immunoterapii alergenowej można podzielić na dwie grupy:
1) szczepionki niemodyfikowane – zawierają liofilizaty, wyciągi lub alergeny naturalne:
a) roztwory wodne (preparaty wodne) stosowane w szczepionkach do SLIT i w odczulaniu na jad owadów błonkoskrzydłych [4–6],
b) tabletki stosowane w szczepionkach do SLIT [7–9];
2) szczepionki modyfikowane:
a) typu depot – modyfikacja (fizyczna) polega na związaniu z nośnikiem w celu uzyskania przedłużonego uwalniania składników alergenowych; zwykle stosowanymi nośnikami są wodorotlenek glinu, fosforan wapnia lub tyrozyna [4, 10–16];
b) alergoidy – modyfikacja (chemiczna) polega na poddaniu wyciągu alergenowego działaniu aldehydu, co powoduje polimeryzację alergenu ze zmianą jego struktury przestrzennej; skutkuje to zmniejszeniem ilości epitopów dla limfocytów B przy niezmienionej ilości epitopów dla limfocytów T [4, 10, 12, 14, 16].
Niektóre preparaty mogą być jednocześnie allergoi-dem i preparatem typu depot, co powoduje, że charakteryzują się krótkim schematem leczenia początkowego i podwyższonym profilem bezpieczeństwa.
Proponowany schemat leczenia dla każdego preparatu do immunoterapii alergenowej jest opracowany przez producenta na podstawie badań klinicznych i zawarty w charakterystyce produktu leczniczego (ChPL). Jest to schemat, który w przeprowadzonych badaniach zapewniał najlepszy efekt kliniczny przy minimalnym ryzyku wystąpienia działań niepożądanych, a także uwzględniający inne czynniki, takie jak czasochłonność terapii i koszty. Schemat leczenia przedstawiony w ChPL przez producenta jest zalecany dla określonego produktu, jednak producenci zwykle zastrzegają, że może on być modyfikowany przez lekarza specjalistę alergologa doświadczonego w prowadzeniu immunoterapii alergenowej w zależności od reakcji organizmu pacjenta na podawane dawki. Jest to związane z różną reaktywnością uczulonych pacjentów na te same alergeny.

Schemat leczenia początkowego

Faza leczenia początkowego w konwencjonalnym protokole immunoterapii SCIT polega na podawaniu kolejnych dawek szczepionki w odstępach 1–2 tygodni z 30-minutową obowiązkową obserwacją pacjenta i oceną jego stanu oraz miejsca podania preparatu po zakończeniu obserwacji. Na tej podstawie lekarz prowadzący immunoterapię decyduje przed kolejnym podaniem leku, czy zwiększać dawkę alergenu, czy potraktować ostatnio podaną dawkę jako maksymalną dobrze tolerowaną przez pacjenta i przejść do fazy leczenia podtrzymującego. W przypadku leczenia preparatami SLIT zalecana jest obserwacja w gabinecie lekarskim po podaniu pierwszej dawki, a odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami są skrócone do 1 dnia. Konwencjonalne protokoły SCIT prowadzi się szczepionkami modyfikowanymi typu depot i alergoidami, choć możliwe jest również użycie preparatów wodnych.
W przypadku pacjentów silnie uczulonych stosuje się schematy wydłużone, w których aplikowane są mniejsze dawki przy kolejnych podaniach. Powoduje to wydłużenie fazy leczenia początkowego, ale jest bezpieczniejsze dla pacjenta. W przypadku niektórych preparatów schematy leczenia wydłużonego są opracowane przez producentów z wykorzystaniem dodatkowej fiolki 0 z bardzo niskim stężeniem [12, 13, 15]. Również w przypadku innych preparatów możliwe jest stosowanie mniejszych dawek, częściej podawanych, by osiągnąć dawkę maksymalną lub maksymalną dobrze tolerowaną przez pacjenta, która będzie stosowana w leczeniu podtrzymującym. Modyfikację odczulania w tych przypadkach przeprowadza lekarz alergolog prowadzący immunoterapię.
Obecnie obserwuje się tendencję do skracania fazy leczenia początkowego w immunoterapii SCIT – schematy skrócone. Należy jednak wiedzieć, że skrócenie fazy leczenia początkowego redukuje czas konieczny do osiągnięcia docelowej dawki terapii podtrzymującej, ale niesie ze sobą zwiększone ryzyko wystąpienia alergicznych reakcji niepożądanych oraz wzrost częstości występowania odczynów miejscowych w miejscu podania preparatu. Przykładowe schematy konwencjonalne i skrócone leczenia początkowego w immunoterapii SCIT i SLIT przedstawiono w tabelach 2 i 3.
Schematy przyspieszone w SCIT stosuje się w immunoterapii na jad owadów błonkoskrzydłych. W tych schematach wykorzystuje się tylko szczepionki w postaci preparatów wodnych. Do schematów przyspieszonych zalicza się: leczenie zgrupowane (cluster) umożliwiające osiągnięcie dawki podtrzymującej w krótkim, kilkutygodniowym okresie przez podawanie kolejnych wzrastających dawek preparatu częściej niż raz dziennie [17, 18], schemat szybki (rush), który pozwala na osiągnięcie dawki podtrzymującej w ciągu 3–5 dni, oraz schemat bardzo szybki (ultra rush), gdzie dawkę podtrzymującą osiąga się w czasie 3–5 godzin [18, 19]. Leczenie początkowe schematami przyspieszonymi wymaga jednak bezwzględnie prowadzenia immunoterapii w warunkach hospitalizacji, w sali intensywnego nadzoru alergologicznego przez personel doświadczony w leczeniu reakcji anafilaktycznych, gdyż ryzyko wystąpienia miejscowych i uogólnionych reakcji alergicznych jest większe niż w schematach konwencjonalnych. Przykładowe schematy odczulania fazy wstępnej w immunoterapii na jad owadów błonkoskrzydłych z przykładami terapii cluster i rush przedstawiono w tabeli 4.

Schemat leczenia podtrzymującego

W konwencjonalnym protokole SCIT polega na podawaniu w odstępach 4–8 tygodni maksymalnej dobrze tolerowanej przez pacjenta dawki lub maksymalnej dawki zalecanej przez producenta. W przypadku SLIT kolejne dawki w leczeniu podtrzymującym podawane są codziennie lub co drugi dzień (niektóre preparaty). Polega ona na podawaniu dawki podtrzymującej co 2 dni od poniedziałku do soboty z dodatkową przerwą w niedzielę (np. poniedziałek, środa, piątek). Zaletą takiego schematu jest jego cykliczność (lek jest podawany w te same dni), co poprawia regularność stosowania szczepionki.

Moment rozpoczęcia immunoterapii

W przypadku uczulenia na alergeny całoroczne immunoterapię można rozpocząć w każdym okresie roku, natomiast w przypadku uczuleń na alergeny sezonowe immunoterapię rozpoczyna się przed sezonem naturalnej ekspozycji, czyli pylenia roślin wiatropylnych. Okres rozpoczęcia jest różny dla różnych preparatów do immunoterapii SCIT i wynosi od 4 do 13, a nawet 24 tygodni przed sezonem pylenia. W przypadku immunoterapii SLIT do wyboru mamy dwa momenty rozpoczęcia terapii w zależności od wybranego preparatu i jego rejestracji – leczenie przedsezonowe lub leczenie okołosezonowe [6–9, 20, 21]. W przypadku leczenia przedsezonowego terapię rozpoczyna się 16 tygodni przed sezonem pylenia i kończy tuż przed sezonem pylenia, natomiast w przypadku immunoterapii okołosezonowej odczulanie rozpoczyna się co najmniej 8 tygodni przed sezonem pylenia i prowadzi się przez kolejne 8 tygodni w sezonie pylenia (protokół 2 + 2) lub 16 tygodni przed sezonem pylenia i prowadzi się przez 8 tygodni w sezonie pylenia (protokół 4 + 2) [21]. Producenci zalecają jednak dla uzyskania najlepszych efektów rozpoczęcie terapii 4 miesiące przed sezonem pylenia i kontynuowanie do końca sezonu pylenia [6–9].

Czas prowadzenia immunoterapii

Zarówno w przypadku immunoterapii SCIT, jak i SLIT zaleca się, by immunoterapia była prowadzona co najmniej 3 lata. Po tym okresie należy przeprowadzić ocenę efektywności terapii i albo ją zakończyć – jeżeli efekty są bardzo dobre, albo kontynuować do 5 lat, gdy efekty są dobre, ale nie osiągnięto zadowalającej tolerancji alergenu. Gdy efekt jest niezadowalający, powinno się zweryfikować istotność kliniczną uczuleń na alergeny i ewentualnie zmienić rodzaj preparatu i/lub drogę podania. W przypadku SLIT alergenami sezonowymi zaleca się przeprowadzenie pierwszej oceny już po pierwszym sezonie odczulania [6, 8, 9].
Immunoterapia na alergeny całoroczne zarówno przy zastosowaniu SCIT, jak i SLIT powinna być prowadzona całorocznie przez podawanie kolejnych maksymalnych lub maksymalnych dobrze tolerowanych dawek preparatu w równych odstępach czasowych – w przypadku preparatów SCIT w odstępach co 4–6 tygodni, a w przypadku preparatów SLIT codziennie lub co 2 dni w zależności od zastosowanego preparatu i protokołu zalecanego przez producenta.
Immunoterapia na alergeny sezonowe w przypadku SCIT może być prowadzona przedsezonowo. Leczenie należy rozpocząć przed sezonem pylenia i zakończyć na początku sezonu pylenia lub prowadzić całorocznie. Metoda odczulania całorocznego jest bardziej zalecana ze względu na większą sumaryczną dawkę podanego alergenu, a także lepszy efekt kliniczny. Stosując schemat odczulania całorocznego SCIT na alergeny sezonowe, trzeba pamiętać o tym, że może być konieczna redukcja dawki o 30–50% w sezonie pylenia w przypadku wystąpienia objawów alergii w czasie naturalnej ekspozycji. W przypadku odczulania metodą SLIT stosuje się w kolejnych sezonach opisane schematy odczulania przedsezonowego lub okołosezonowego, choć zaleca się stosowanie schematu odczulania całorocznego.

Postępowanie w sytuacjach szczególnych

Immunoterapia alergenowa jest leczeniem długotrwałym. W czasie jej prowadzenia u pacjenta mogą wystąpić różne zdarzenia medyczne niezwiązane z odczulaniem, które mogą mieć wpływ na jego przebieg. Do najczęściej obserwowanych zalicza się: infekcje, wydłużenie odstępu pomiędzy kolejnymi dawkami (z różnych przyczyn) oraz reakcje alergiczne. W takich przypadkach wskazana jest modyfikacja schematu odczulania, która różni się w zależności od zastosowanego preparatu. Szczegółowe informacje zawarte są w ChPL. Zasady ogólne modyfikacji dawkowania i szczegółowe dla wybranych preparatów w różnych sytuacjach klinicznych przedstawiono w tabeli 5.
Immunoterapia SLIT jest zasadniczo lepiej tolerowana przez pacjenta i rzadziej obserwuje się poważne działania niepożądane. Do najczęściej obserwowanych objawów ubocznych podczas prowadzenia SLIT zalicza się: świąd i obrzęk ust, języka, śluzówek jamy ustnej, podrażnienie gardła, nudności, bóle brzucha, wymioty, biegunki i ból w klatce piersiowej. Nasilenie wymienionych objawów ma różny stopień – od łagodnego do uciążliwego dla pacjenta. Objawy łagodne, nawet jeśli wymagają dodatkowego leczenia objawowego, nie powodują modyfikacji terapii. Objawy uciążliwe są wskazaniem do redukcji dawki do dobrze tolerowanej przez pacjenta, natomiast ciężkie objawy niepożądane – wskazaniem do przerwania terapii.
Przerwy w SLIT do 7 dni nie wymagają zmiany dawkowania, natomiast przerwy dłuższe niż 7 dni powodują redukcję kolejnej dawki [6–9, 22, 23].

Podsumowanie

Przedstawione protokoły immunoterapii alergenowej umożliwiają dokładne zaplanowanie i prowadzenie leczenia, tak by uzyskać najlepsze efekty terapeutyczne. Przedstawione schematy immunoterapii, chociaż mają charakter orientacyjny, zostały przygotowane na podstawie wieloletnich doświadczeń i badań klinicznych. Warto z nich korzystać, zwłaszcza gdy doświadczenie lekarza alergologa w prowadzeniu immunoterapii jest niewielkie.
Trzeba również pamiętać, że w przebiegu immunoterapii alergenowej, szczególnie SCIT, mogą wystąpić poważne działania niepożądane, takie jak wstrząs anafilaktyczny, stąd zalecana jest ostrożność w prowadzeniu leczenia.

Konflikt interesów

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Romański B. Historia immunoterapii alergenowej. W: Immunoterapia alergenowa. Kowalski ML (red.). Mediton, Łódź 2003; 11-8.
2. Noon L, Cantab BC, Eng FRCS. Prophylactic inoculation against hay fewer. Lancet 1911; 177: 1572-3.
3. Jutel M, Agache I, Bonini S, et al. International consensus on allergy immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2015; 136: 556-68.
4. Nitter-Marszalska M. Immunoterapia alergenowa. W: Alergia, choroby alergiczne, astma. Fal AM (red.). Medycyna Praktyczna, Kraków 2011; 195-212.
5. Chpl Venomenhal: www.pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl
6. Chpl Staloral: www.pub.rejestry medyczne.csioz.gov.pl
7. Chpl Acarizax: www.pub.rejestry medyczne.csioz.gov.pl
8. Chpl Grazax: www.pub.rejestry medyczne.csioz.gov.pl
9. Chpl Oralair: www.pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl
10. Chpl Allergovit: www.pub.rejestry medyczne.csioz.gov.pl
11. Chpl Alutard: www.pub.rejestry medyczne.csioz.gov.pl
12. Chpl Catalet: www.pub.rejestry medyczne.csioz.gov.pl
13. Chpl Novo-Helisen Depot: www.pub.rejestry medyczne.csioz.gov.pl
14. Chpl Purethal: www.pub.rejestry medyczne.csioz.gov.pl
15. Chpl Phostal: www.pub.rejestry medyczne.csioz.gov.pl
16. Chpl Pollinex: www.pub.rejestry medyczne.csioz.gov.pl
17. Kowalski ML. Immunoterapia alergenowa. Mediton, Łódź 2003; 93-106.
18. Sturm J, Varga EM, Roberts G, et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: Hymenoptera venom allergy. Allergy 2018; 73: 744-64.
19. Nitter-Marszalska M. Alergia na jad owadów błonkoskrzydłych. Mediton, Łódź 2003; 99-118.
20. Chpl Pharmalgen: www.pub.rejestry medyczne.csioz.gov.pl
21. Nitter-Marszalska M. SLIT w alergiach układu oddechowego – status quo 2017. Alergia Astma Immunologia 2017; 22: 24-9.
22. Cichocka-Jarosz E. Immunoterapia alergenowa (AIT) w leczeniu chorób alergicznych. W: Alergologia. Obtułowicz K (red.). PZWL, Warszawa 2016; 114-43.
23. Alvarez-Cuesta E, Bousquet J, Canonica GW, et al. Standards for practical allergen-specific immunotherapy. Allergy 2006; 61 (Suppl. 82): 1-20.