eISSN: 2450-4459
ISSN: 2450-3517
Lekarz POZ
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors
3/2016
vol. 2
 
Share:
Share:
more
 
 

The problem of Helicobacter pylori antibiotic resistance – overview and recent insights

Piotr Eder

Online publish date: 2016/09/26
Article file
- antybiotykoopornosc.pdf  [0.09 MB]
Get citation
ENW
EndNote
BIB
JabRef, Mendeley
RIS
Papers, Reference Manager, RefWorks, Zotero
AMA
APA
Chicago
Harvard
MLA
Vancouver
 
 

Wstęp

Helicobacter pylori jest Gram-ujemną pałeczką, której odkrycie przypisuje się dwóm australijskim patologom – J.R. Warrenowi i B.J. Marshallowi, którzy za swoje osiągnięcie otrzymali w 2005 r. Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny [1]. Uważa się, że bakteria ta współuczestniczy w patogenezie szeregu chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego, takich jak przewlekłe zapalenie błony śluzowej żołądka, choroba wrzodowa, pozawęzłowy chłoniak B-komórkowy strefy brzeżnej typu MALT czy rak żołądka. Badacze doszukują się także związku infekcji H. pylori m.in. z samoistną plamicą małopłytkową czy niedokrwistością z niedoboru witaminy B12 [1, 2].
Szacuje się, że zakażenie H. pylori może dotyczyć nawet ok. 50% populacji ludzi na świecie, aczkolwiek obserwuje się dość duże zróżnicowanie w tym zakresie między poszczególnymi krajami [1, 2]. Wydaje się, że jednym z czynników zwiększających ryzyko zakażenia H. pylori jest niski status socjoekonomiczny. Ryzyko to rośnie także wraz z wiekiem. Na przykład w Kanadzie czy USA częstość występowania zakażenia H. pylori wynosi ok. 30%, w Szwecji – 11%, Hiszpanii – 60%, a w Chinach – ponad 80% [1–3]. Dane epidemiologiczne dotyczące Polski pokazują, że nawet ponad 80% populacji dorosłej oraz 32% osób do 18. roku życia może być zakażonych H. pylori [4].

Leczenie zakażenia Helicobacter pylori

W leczeniu zakażenia H. pylori stosuje się schematy oparte na inhibitorze pompy protonowej oraz na antybiotykach – przede wszystkim amoksycylinie, klarytromycynie, metronidazolu (tynidazolu), tetracyklinie czy lewofloksacynie [2, 3]. W jednym z zalecanych schematów rekomenduje się także stosowanie preparatów cytrynianu bizmutu. Aktualne uzgodnienia Grupy Roboczej Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, oparte na konsensusie Maastricht IV/Florencja, określają wskazania do terapii eradykacyjnej oraz zalecane kombinacje leków [2, 3]. Jako leczenie pierwszego wyboru rekomendowane jest stosowanie inhibitora pompy protonowej w standardowej dawce co 12 godzin, amoksycyliny 1,0 g co 12 godzin oraz metronidazolu 500 mg co 12 godzin przez 10 dni. Alternatywnym postępowaniem pierwszego wyboru może być terapia oparta na czterech lekach z uwzględnieniem cytrynianu bizmutu stosowana przez 10–14 dni lub tzw. terapia sekwencyjna (10 dni), zwłaszcza w krajach z dużym odsetkiem szczepów opornych na klarytromycynę. Innym akceptowanym schematem pierwszego wyboru jest terapia poczwórna, trwająca 14 dni, w skład której wchodzi inhibitor pompy protonowej, amoksycylina, klarytromycyna oraz tynidazol lub metronidazol [2, 3].
Odkrycie H. pylori oraz wdrożenie leczenia eradykacyjnego stanowiło przełom w leczeniu wielu schorzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego. Dane epidemiologiczne pochodzące z USA pokazują, że we wczesnych latach 90. skuteczność eradykacji przekraczała 80% [1]. W związku z narastającą świadomością znaczenia zakażenia H. pylori i zwiększającą się częstością stosowania terapii eradykacyjnej obserwuje się jednak niepokojący trend – coraz większą oporność H. pylori na szereg antybiotyków. Efektem jest zmniejszanie się odsetka skutecznych eradykacji nawet do 50–60%. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami Kyoto Global Consensus Meeting, aby terapia empiryczna miała sens, powinna w danym regionie geograficznym charakteryzować się skutecznością przekraczającą 90% [1]. Co więcej, konsensus Maastricht IV/Floren­cja zakłada, że badanie antybiotykowrażliwości powinno być rozważone jeszcze przed włączeniem terapii w krajach o bardzo dużym odsetku oporności na klarytromycynę [1].

Antybiotykooporność Helicobacter pylori

Najwięcej danych w zakresie antybiotykooporności H. pylori dotyczy klarytromycyny. Zaobserwowano trend spadku wrażliwości na ten antybiotyk wraz narastaniem częstości zakażenia bakterią. Na przykład w Japonii odnotowano wzrost oporności z 1,8% w 1996 r. do 27,1% w 2008 r. [1, 5]. W innej analizie Okamura i wsp. wykazali, że w latach 2000–2013 średni odsetek oporności na klarytromycynę wynosił 31,1%. W tym czasie odsetek osób seropozytywnych w kierunku zakażenia H. pylori wzrósł z 40% do 55% [6]. W Chinach częstość dodatnich wyników badań serologicznych wzrosła z 65% do 83%, równolegle antybiotykooporność zwiększyła się z 14,8% w 2000 r. do 52,6% w 2014 r. [1]. W Szwecji, gdzie odsetek osób seropozytywnych nie zmienił się istotnie od 1995 r. i oscyluje wokół 20%, częstość występowania szczepów H. pylori opornych na klarytromycynę pozostaje stała i nie przekracza 5%. Mechanizmy decydujące o braku skuteczności omawianego antybiotyku obejmują głównie mutacje punktowe w genie kodującym podjednostkę 23S rRNA w obrębie dużej podjednostki 50S rybosomu, co modyfikuje docelowe miejsce wiązania klarytromycyny. Najczęstsze mutacje to A2143G (69,8%), następnie A2142G (11,7%) oraz A2142C (2,6%) [1, 5].
Dane dotyczące spadku wrażliwości H. pylori na metronidzol także są niepokojące. Problem ten narasta w wielu krajach. Średni odsetek szczepów niewrażliwych na metronidazol w Europie przekracza 30% [1]. W USA według najnowszych szacunków dotyczy to 21,5% szczepów H. pylori, w Kanadzie 18–22%, a w Japonii 9–12%. Wyższe odsetki oporności na metronidazol odnotowuje się w krajach rozwijających się (50–80%), na przykład w Meksyku wartość ta wynosi 76,3% [1]. Najprawdopodobniej w mechanizmie oporności na metronidazol główną rolę odgrywają zaburzenia wewnątrzkomórkowej aktywacji leku, która odbywa się z udziałem nitro-reduktaz i innych reduktaz powodujących uwolnienie rodników anionu azotu, które niszczą DNA bakterii. Inaktywacja wspomnianych reduktaz w wyniku mutacji kodujących je genów powoduje, że prolek nie ulega przemianom do aktywnego metabolitu w komórce bakteryjnej [1].
Dane dotyczące oporności na inne antybiotyki stosowane w eradykacji H. pylori są mniej obszerne. Na przykład w odniesieniu do tetracyklin – wydaje się, że odsetek szczepów opornych jest wyjątkowo niski i nie przekracza 1% [1]. Zaskakująco wysokie odsetki oporności H. pylori dotyczą lewofloksacyny, na przykład 32% w USA, 34% w Chinach, 22% we Włoszech. W odniesieniu do amoksycyliny dane są bardzo rozbieżne – od 0 do 2% w krajach europejskich, takich jak Niemcy czy Holandia, do nawet 38% w krajach Azji i Ameryki Południowej [1].
Dostępna literatura dotycząca problemu oporności na antybiotyki szczepów H. pylori w Polsce dostarcza zróżnicowanych danych w zależności od tego, z jakiego obszaru kraju pochodzą. Karczewska i wsp. w swojej analizie dotyczącej Polski południowej wykazali, że w tej części kraju wzrasta oporność na lewofloksacynę, a spada na klarytromycynę [7]. Dane dotyczące Dolnego Śląska sugerują, że szczepy H. pylori są w dużym odsetku oporne na klarytromycynę (24%), a także na metronidazol (42%). Wielolekowa oporność dotyczyła 26% szczepów, a szczególnie często współwystępowała oporność na klarytromycynę i metronidazol [8]. Karpiński i wsp. w analizie dotyczącej terenów zachodniej Polski oceniali zmiany w antybiotykooporności szczepów H. pylori na przestrzeni ostatnich 15 lat (szczepy z lat 1998/1999 vs szczepy z lat 2013/2014) [9]. Nie stwierdzili oporności na amoksycylinę. Oporność na tetracyklinę, klarytromycynę oraz metronidazol w latach 1998/1999 wynosiła odpowiednio 0%, 9% oraz 36%, a w latach 2013/2014 odpowiednio – 14%, 31% oraz 83%. Zaobserwowano więc znaczący wzrost oporności na klarytromycynę, ale uwagę zwracało przede wszystkim rozpowszechnienie problemu oporności na metronidazol.
Jak pokazują cytowane powyżej dane epidemiologiczne, problem narastającej antybiotykooporności H. pylori jest zjawiskiem o zasięgu światowym. Dlatego też podejmowane są próby wdrażania coraz skuteczniejszych schematów leczenia eradykacyjnego. Oprócz omawianych powyżej i ujętych w aktualnych konsensusach schematów czterolekowych z zastosowaniem preparatów soli bizmutu oraz terapii sekwencyjnej, trwają badania nad nowymi połączeniami leków, a także nad nowymi lekami. Przykładem może być tak zwana terapia hybrydowa, która stanowi odmianę terapii sekwencyjnej [1, 5]. Zakłada ona stosowanie przez 7 dni inhibitora pompy protonowej oraz amoksycyliny, a następnie inhibitora pompy protonowej, amo­ksycyliny, klarytromycyny i metronidazolu przez kolejne 7 dni. Hsu i wsp. wykazali, że skuteczność takiego schematu sięga nawet 99% w analizie per protocol (skuteczność ta dotyczyła także eradykacji szczepów opornych na klarytromycynę i metronidazol) [1]. Kolejną modyfikacją mającą zwiększyć skuteczność leczenia eradykacyjnego jest wprowadzenie do terapii lewofloksacyny, na przykład schematu LOAD, w skład którego obok lewofloksacyny wchodzi omeprazol, nitazoksanid i doksycyklina [1]. Istnieją także dowody na przydatność kombinacji z uwzględnieniem leku przeciwprątkowego – ryfabutyny, czy chemioterapeutyku – furazolidonu, jako formy terapii ratunkowej w przypadku nieskuteczności klasycznych połączeń leków przeciw H. pylori [1].

Podsumowanie

Podsumowując, należy podkreślić, że o ile obecnie wyraźnie widoczny jest problem oporności H. pylori na antybiotyki stosowane w schematach eradykacyjnych, to poważnych z medycznego punktu widzenia skutków tego zjawiska należy się spodziewać w niedalekiej przyszłości. Jest to część bardziej złożonego zagadnienia, z którym zmaga się aktualnie cały medyczny świat – narastającej oporności coraz większej liczby gatunków bakterii na antybiotyki. Zjawisko to jest skorelowane z coraz powszechniejszym stosowaniem antybiotyków, zwłaszcza tych o szerokim spektrum działania. W jednej z najbardziej aktualnych analiz wykazano, że w latach 2000–2010 spożycie antybiotyków wzrosło na świecie o ponad 30% [10]. Szczególnie często stosowane są makrolidy, których zużycie wzrosło w omawianym czasie o 20%. Z tego powodu, aby poprawić skuteczność schematów eradykacyjnych w leczeniu zakażenia H. pylori, potrzebne jest wdrożenie bardziej ogólnych działań mających na celu racjonalizację antybiotykoterapii na świecie. W odniesieniu do eradykacji H. pylori jednym z rozważanych rozwiązań w przyszłości może być daleko idąca indywidualizacja terapii, z oceną lokalnej wrażliwości szczepów charakterystycznych dla danego regionu geograficznego lub nawet z oceną wrażliwości szczepu H. pylori u konkretnego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia. Obecnie wydaje się jednak, że zwłaszcza ta druga forma optymalizacji farmakoterapii najprawdopodobniej nieprędko znajdzie zastosowanie w codziennej praktyce lekarskiej z uwagi na ograniczoną dostępność odpowiednich metod diagnostycznych oraz wysokie koszty.

Piśmiennictwo

1. Thung I, Aramin H, Vavinskaya V i wsp. Review article: the global emergence of Helicobacter pylori antibiotic resistance. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43: 514-533.
2. Bartnik W, Celińska-Cedro D, Dzieniszewski J i wsp. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii dotyczące diagnostyki i leczenia zakażenia Helicobacter pylori. Med Prakt 2014; 5: 46-60.
3. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA i wsp. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht IV/Florence consensus report. Gut 2012; 61: 646-664.
4. Łaszewicz W (kierownik projektu). Wyniki badań nad zakażeniem Helicobacter pylori. Trans Humana, Wydawnictwo Uniwersyteckie, Białystok 2004.
5. Gatta L, Vakil N, Vaira D i wsp. Global eradication rates for Helicobacter pylori infection: systematic review and meta-analysis of sequential therapy. BMJ 2013; 347: f4587.
6. Okamura T, Suga T, Nagaya T i wsp. Antimicrobial resistance and characteristics of eradication therapy of Helicobacter pylori in Japan: a multi-generational comparison. Helicobacter 2014; 19: 214-220.
7. Karczewska E, Klesiewicz K, Skiba I i wsp. Variability in prevalence of Helicobacter pylori strains resistant to clarithromycin and levofloxacin in Southern Poland. Gastroenterol Res Pract 2012; 2012: 418010.
8. Biernat MM, Poniewierka E, Błaszczuk J i wsp. Antimicrobial susceptibility of Helicobacter pylori isolates from Lower Silesia, Poland. Arch Med Sci 2014; 10: 505-509.
9. Karpiński TM, Andrzejewska E, Eder P i wsp. Evaluation of antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in the last 15 years in West Poland. Acta Microbiol Immunol Hun 2015; 62: 287-293.
10. Van Boeckel TP, Gandra S, Ashok A i wsp. Global antibiotic consumption 2000 to 2010: an analysis of national pharmaceutical sales data. Lancet Infect Dis 2014; 14: 742-750.

Adres do korespondencji:

dr hab. n. med. Piotr Eder
Katedra i Klinika Gastroenterologii, Żywienia Człowieka i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Szpital Kliniczny im. Heliodora Święcickiego ul. Przybyszewskiego 49, 60-355 Poznań
tel. +48 61 869 13 43, faks +48 61 869 16 86
e-mail: piotr.eder@op.pl
This is an Open Access journal, all articles are distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0). License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2019 Termedia Sp. z o.o. All rights reserved.
Developed by Bentus.
PayU - płatności internetowe