Układowe zapalenia naczyń

Definicja

Zapalenia naczyń to niejednorodna grupa schorzeń cechujących się pierwotnymi zmianami w postaci nacieków zapalnych w ścianie naczynia indukowanych przez procesy immunologiczne, z następczymi zmianami niedokrwiennymi w obrębie tkanek zaopatrywanych przez te naczynia.

Diagnostyka

Wobec braku kryteriów diagnostycznych umożliwiających odróżnienie poszczególnych jednostek chorobowych od podobnych chorób niezapalnych używane są kryteria klasyfikacyjne wg Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego (ACR) lub Chapell Hill Consensus Conference (CHCC) przedstawione w tabelach I–VIII. Europejska Liga do Walki z Chorobami Reumatycznymi (European League Against Rheumatism – EULAR) zaleca użycie w diagnostyce „punktów do rozważenia” zestawionych w tabeli IX.

Komentarz do tabeli IX

Ad 1–3. Brakuje jednolitych kryteriów histologicznych rozpoznania zapalenia naczyń z wyjątkiem obecności złogów IgA w plamicy Henocha i Schönleina. Czułość biopsji w różnych zapaleniach wynosi 0–87%.

Ad 4–6. Czułość oznaczania ANCA w zapaleniach małych naczyń wynosi 34–92%. Optymalne wyniki uzyskuje się, używając równocześnie immunofluorescencji pośredniej i testu immunoenzymatycznego (enzyme-linked immunosorbent assay – ELISA). Przeciwciała przeciw cytoplazmie neutrofilów nie są w 100% specyficzne dla zapaleń naczyń i mogą być obecne w innych chorobach z autoagresji i niektórych zakaźnych. Nie powinny być używane w celach skriningowych.

Ad 7–11. Standardem rozpoznania zapalenia dużych naczyń pozostaje klasyczna angiografia. Czułość i swoistość tomografii komputerowej i MRI są zbliżone, dodatkowo metody te pozwalają ocenić zmiany w ścianie naczynia, zwłaszcza we wczesnym okresie choroby. Obecnie nie ma wystarczających danych, aby rekomendować pozytonową emisyjną tomografię komputerową (positron emission tomography/computed tomography – PET-CT) jako badanie standardowe. Ultrasonografia i MRI mogą być alternatywą dla biopsji tętnicy skroniowej.

Ad 15. Choroba Takayasu jest rozpoznawana do 50. roku życia, później olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic. Plamica Henocha i Schönleina występuje u dzieci, ale 10% przypadków u dorosłych. Choroba Kawasaki jest praktycznie chorobą dzieci, u dorosłych występuje rzadko i przebiega łagodnie.

Zakres badań do ustalenia rozpoznania

Wywiad i ogólne badanie lekarskie.

Morfologia krwi z rozmazem, wskaźniki ostrej fazy OB i białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP).

Badania serologiczne w zależności od objawów klinicznych: przeciwciała przeciwjądrowe, przeciwciała przeciw cytoplazmie neutrofilów (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies – ANCA).

Badania obrazowe: w zależności od obrazu klinicznego USG naczyń z zastosowaniem dopplera mocy, angio-CT, angio-MRI, klasyczna angiografia.

Biopsja z badaniem histopatologicznym – w zależności od wskazań klinicznych.



Postępowanie terapeutyczne w zapaleniu dużych naczyń zestawiono w tabeli X.

Komentarz do tabeli X

Ad 1. Metodami preferowanymi w obrazowaniu zapalenia aorty są angiografia metodą rezonansu magnetycznego i emisyjna tomografia pozytonowa. W przypadku ich braku należy rozważyć konwencjonalną angiografię.

Ad 2. Wykazanie zmian histopatologicznych jest złotym standardem rozpoznania. Długość pobranego wycinka naczynia nie powinna być krótsza niż 1 cm. Biopsja nie powinna być wykonana później niż w 1–2 tygodnie od wdrożenia leczenia. Prawidłowe wartości OB i CRP nakazują poszukiwanie innego rozpoznania. Użyteczna może być ultrasonografia (USG) po opracowaniu kryteriów rozpoznania.

Ad 3. Początkowa dawka prednizonu powinna wynieść 1 mg/kg m.c. na dobę (maksymalnie 60 mg/dobę), utrzymana przez miesiąc i następnie stopniowo obniżana, tak aby w 3. miesiącu wynosiła 10–15 mg/dobę. Czas leczenia zależy od objawów klinicznych i może wynosić kilka lat. Nie należy stosować leczenia co drugi dzień. W przypadku zagrożenia utratą wzroku należy zastosować dożylne pulsy z metyloprednizolonu.

Ad 4. W celu ograniczenia dawki i czasu leczenia GKS należy zastosować azatioprynę w dawce 2 mg/kg m.c. na dobę lub metotreksat w dawce 20–25 mg/tydzień.

Ad 5. Obecnie nie ma rekomendacji dotyczących monitorowania leczenia w chorobie Takayasu, przydatne mogą być okresowe badania za pomocą angiografii metodą MRI, PET-CT, USG tętnic szyjnych i podobojczykowych, ale wymagają one opracowania standardów. W olbrzymiokomórkowym zapaleniu tętnic przydatne jest określenie OB i CRP.

W przypadku zaostrzenia choroby u tych osób, u których zaprzestano leczenia z powodu remisji, należy postępować jak przy nowym zachorowaniu. W przypadku zaostrzenia u chorych leczonych przewlekle małymi dawkami GKS zwiększenie ich dawki o 5–10 mg jest zwykle wystarczające. W przypadku wystąpienia objawów ocznych należy zastosować pełne dawki (1 mg/kg m.c. na dobę).

Ad 6. Kwas acetylosalicylowy należy zastosować u wszystkich chorych, u których nie ma przeciwwskazań, należy rozważyć profilaktykę powikłań jelitowych.

Ad 7. Leczenie chirurgiczne należy rozważyć w zależności od wskazań. Angioplastyka i wszczepienie stentu mogą być wystarczające u niektórych chorych.



Zalecenia EULAR dotyczące leczenia zapaleń naczyń małych i średnich przedstawiono w tabeli XI.

Komentarz do tabeli XI

Ad 2. Zalecane jest, aby wszystkie surowice dodatnie w kierunku ANCA były testowane za pomocą immunofluorescencji pośredniej w celu oceny obrazu świecenia. Badanie w kierunku ANCA powinno być wykonywane w akredytowanych laboratoriach uczestniczących w zewnętrznych programach kontroli. Ujemny wynik nie wyklucza choroby (zwłaszcza łagodnych postaci).

Ad 3. Miejsce biopsji powinno być wyznaczane w zależności od objawów. Sama biopsja może być przydatna szczególnie u chorych, u których nie wykryto ANCA.

Ad 6. W indukcji remisji zalecana jest skojarzenie cyklofosfamidu doustnie w dawce 2 mg/kg m.c. na dobę (maksymalnie 200 mg/dobę) z prednizolonem/prednizonem 1 mg/kg m.c. na dobę (maksymalnie 60 mg/dobę).

Cyklofosfamid może być podawany w pulsach

15 mg/kg m.c. (maksymalnie 1,2 g) co 2 tygodnie pierwsze 3 pulsy, następnie co 3 tygodnie dalsze 3–6 pulsów w celu zmniejszenia działań niepożądanych. W przewlekłym leczeniu doustnym zmniejszyć dawkę o 25% u osób > 60. roku życia i o 50% u osób > 75. roku życia. W przypadku leczenia dożylnego zalecane dawki w zależności od wieku i wydolności nerek zestawiono w tabeli XII. Należy zalecić chorym picie dużej ilości płynów w dniu wlewu, podać mesnę. Mesna jest przydatna u chorych leczonych cyklofosfamidem doustnym. Zalecana jest profilaktyka infekcji za pomocą preparatu Biseptol

(480 mg codziennie lub 960 mg co drugi dzień) u wszystkich chorych leczonych cyklofosfamidem, o ile nie ma przeciwwskazań.

Ad 7. Stosowanie metotreksatu należy zacząć od dawki 15 mg/tydzień i zwiększyć ją do 20–25 mg/tydzień w ciągu następnych 1–2 miesięcy. U chorych z zajęciem płuc działanie metotreksatu może być wolniejsze niż cyklofosfamidu.

Ad 8. Leczenie prednizonem/prednizolonem należy zacząć od 1 mg/kg m.c. na dobę i utrzymać tę dawkę przez 1 miesiąc. Dawka nie powinna być obniżona poniżej dawki dobowej 15 mg przez pierwsze 3 miesiące, a następnie powinna zostać zmniejszona do 10 mg/dobę lub mniej w okresie remisji. W celu uzyskania szybkiego efektu można podać, w uzupełnieniu do leczenia doustnego, metyloprednizolon w postaci pulsów.

Ad 9. Wymiana osocza stanowi uzupełnienie do leczenia cyklofosfamidem i prednizolonem/prednizonem. Nie poprawia ogólnego przeżycia, nie wiadomo, czy jest skuteczniejsza w łagodniejszej postaci choroby i w przypadku zajęcia innych narządów.

Ad 10. Toksyczność cyklofosfamidu w leczeniu podtrzymującym powoduje, że powinien on być zastąpiony innym lekiem po uzyskaniu remisji. Może to być azatiopryna w dawce 2 mg/kg m.c. na dobę, metotreksat w dawce

20–25 mg/tydzień (jeśli stężenie kreatyniny jest < 130 μmol/l,

tj. 1,5 mg/dl), leflunomid 20–30 mg/dobę. Leczenie podtrzymujące remisję należy stosować co najmniej przez 18 miesięcy (24 miesiące wg BSR). Należy w tym czasie kontynuować profilaktyczne podawanie preparatu Biseptol. W okresie remisji dawka prednizolonu/prednizonu powinna być zredukowana do 10 mg/dobę (lub mniej).

Ad 11. U chorych, u których uzyskano niską aktywność choroby, ale nie stwierdzono remisji, należy rozważyć dożylne podanie immunoglobulin w celu osiągnięcia remisji. Chorzy z selektywnym niedoborem IgA mogą mieć reakcję anafilaktyczną, z hipergammaglobulinemią i stanem nadlepkości. U chorych, u których utrzymuje się aktywna postać choroby, mimo optymalnego leczenia, należy rozważyć podanie mykofenolanu mofetylu, białek antytymocytowych, infliksymabu lub rytuksymabu.

Ad 12. Chorzy z mieszaną krioglobulinemią, której przyczyną nie było zakażenie wirusem C zapalenia wątroby, powinni być leczeni jak chorzy z innymi zapaleniami małych naczyń.

Ad 14. Zalecane jest użycie dużych dawek GKS zmniejszanych po 2 tygodniach z następczym leczeniem przeciwwirusowym.

Ad 15. Rak pęcherza moczowego u chorych leczonych cyklofosfamidem może pojawić się w ciągu miesięcy lub lat po zaprzestaniu tego leczenia. Wszyscy chorzy powinni mieć wykonywane okresowo badanie ogólne moczu, w razie wystąpienia krwiomoczu niekłębuszkowego konieczna jest konsultacja urologiczna.

Ocena aktywności i ciężkości choroby

W ocenie aktywności choroby zalecane jest posługiwanie się wskaźnikiem BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score), w ocenie zaawansowania uszkodzeń wskaźnikiem VDI (Vasculitis Damage Index) [10].

W wyborze metody leczenia pomocny może być wskaźnik FFS-5 (Five Factor Score), który oblicza się, uwzględniając następujące objawy [11]:

• białkomocz > niż 1 g/dobę,

• niewydolność nerek (kreatynina > 140 μmol/l,

tj. > 1,58 mg/dl),

• zajęcie serca,

• zajęcie przewodu pokarmowego,

• zajęcie OUN.



Jeśli czynnik FFS wynosi 0 i nie istnieje ryzyko zajęcia ważnych dla życia narządów, w celu wywołania remisji wystarczające jest leczenie samymi GKS.

Piśmiennictwo

 1. Lightfoot RW Jr, Michel BA, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum 1990; 33: 1088-1095.

 2. Calabrese LH. Primary angtiitis of the central nervous system. In: Rheumatology. Hochberg MC, Silman AJ, Smolen J, et al. (eds.). Elsevier Limited, Philadelphia 2004.

 3. Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener’s

granulomatosis. Arthritis Rheum 1990; 33: 1101-1107.

 4. Masi AT, Hunder GG, Lie JT, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis).

Arthritis Rheum 1990; 33: 1094-1100.

 5. Arend WP, Michel BA, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Takayasu arteritis. Arthritis Rheum 1990; 33: 1129-1134.

 6. Hunder GG, Bloch DA, Michel BA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of giant cell arteritis. Arthritis Rheum 1990; 33: 1122-1128.

 7. Basu N, Watts R, Bajema I, et al. EULAR points to consider in the development of classification and diagnostic criteria in systemic vasculitis. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1744-1750.

 8. Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, et al. EULAR recommendations for the management of large vessels vasculitis. Ann Rheum Dis 2009; 68: 318-323.

 9. Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009; 68: 310-317.

10. Flossmann O, Bacon P, de Groot K, et al. Development of comprehensive disease assessment in systemic vasculitis. Ann Rheum Dis 2007; 66: 283-292.

11. Guillevin L, Pagnoux C, Seror R, et al. The Five-Factor Score revisited: assessment of prognoses of systemic necrotizing vasculitides based on the French Vasculitis Study Group (FVSG) cohort. Medicine (Baltimore) 2011; 90: 19-27.