Wpływ zakażenia Toxoplasma gondii na ryzyko rozwoju schizofrenii paranoidalnej – przegląd literatury

Toxoplasma gondii – charakterystyka i rozprzestrzenienie

Toxoplasma gondii (TG) to wewnątrzkomórkowy pasożyt należący do typu Apicomplexa, rzędu Coccidia. Jest pierwotniakiem o skomplikowanym cyklu życiowym, który może infekować niemal wszystkie gatunki ssaków i ptaków, w tym człowieka. Z biologicznego punktu widzenia TG charakteryzuje się zdolnością do tworzenia trwałych cyst tkankowych, co umożliwia mu utrzymywanie się w organizmach żywicieli przez całe życie. Pasożyt ten wykazuje wyraźny tropizm do układu nerwowego i tkanki mięśniowej, co ma istotne znaczenie w kontekście jego potencjalnego wpływu na funkcje neurologiczne i psychiatryczne (Howes i wsp. 2017; Parlog i wsp. 2015).
Cykl życiowy TG obejmuje dwa typy żywicieli: ostatecznych i pośrednich. Ostatecznym żywicielem są kotowate (Felidae), u których dochodzi do rozmnażania płciowego pasożyta w komórkach nabłonka jelita cienkiego. W wyniku tego procesu powstają oocysty wydalane z kałem do środowiska. W sprzyjających warunkach oocysty stają się inwazyjne po 1–5 dniach. Żywicielami pośrednimi może być wiele zwierząt, w tym człowiek. Zakażenie następuje drogą pokarmową poprzez spożycie zanieczyszczonej wody, surowego lub niedogotowanego mięsa zawierającego cysty tkankowe, a także poprzez bezpośredni kontakt z glebą skażoną odchodami kota (Beaumont i wsp. 2025).
U ludzi zakażenie TG przebiega najczęściej bezobjawowo, zwłaszcza u osób immunokompetentnych. U osób z immunosupresją (np. zakażonych HIV, po przeszczepach, leczonych immunosupresyjnie) może dojść do reaktywacji zakażenia i rozwinięcia ciężkich powikłań, takich jak toksoplazmoza mózgowa (Fond i wsp. 2022). Szczególne zagrożenie stanowi zakażenie pierwotne u kobiet w ciąży, które może prowadzić do transmisji pasożyta przez łożysko i uszkodzenia płodu, a w konsekwencji do poronienia, wodogłowia, zwapnień wewnątrzczaszkowych, a także do upośledzenia umysłowego u noworodków (Brown i Derkits 2010).
Według danych epidemiologicznych seroprewalencja zakażenia TG w populacjach ludzkich jest bardzo zróżnicowana geograficznie. W krajach środkowej i południowej Europy oraz w Ameryce Południowej seropozytywność może przekraczać 50–60%, podczas gdy w krajach o wyższym poziomie higieny (np. kraje skandynawskie, Japonia, Kanada) wartości te są znacznie niższe i wahają się w granicach 10–30% (Contopoulos-Ioannidis i wsp. 2022). W Polsce badania wskazują na seroprewalencję w granicach 40–50% w populacji dorosłych, przy czym wyższe wskaźniki obserwuje się u osób mających kontakt z glebą, zwierzętami gospodarskimi i konsumujących surowe mięso (Dickerson i wsp. 2014).
Wyróżnia się trzy główne typy genotypowe TG: I, II i III. Typ II dominuje w Europie i Ameryce Północnej i jest najczęściej izolowany u ludzi z przewlekłą, utajoną toksoplazmozą. Typ I, uznawany za bardziej zjadliwy, związany jest z ciężkimi objawami neurologicznymi i immunologicznymi, zwłaszcza u osób z obniżoną odpornością (Berdoy i wsp. 2000). Istnieją również szczepy atypowe i rekombinowane, które mogą się różnić neurotropizmem, immunogennością i zdolnością do wywoływania objawów psychiatrycznych (Kępińska i wsp. 2020).
W ostatnich latach coraz więcej uwagi po­święca się neurotropizmowi TG. Pasożyt ten może przenikać przez barierę krew–mózg i tworzyć cysty w strukturach mózgowych, takich jak ciało migdałowate, hipokamp, kora przedczołowa i wzgórze, czyli obszarach zaangażowanych w regulację emocji, pamięci i percepcji (Howes i wsp. 2017; Parlog i wsp. 2015). Liczne badania eksperymentalne na modelach zwierzęcych dowodzą, że obecność cyst TG w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) prowadzi do zmian behawioralnych, w tym zmniejszonego unikania zagrożenia (np. kociego zapachu), obniżonego lęku i modyfikacji aktywności dopaminergicznej, co sugeruje potencjalny wpływ na funkcje psychiczne również u ludzi (Hinze-Selch i wsp. 2020; Webster 2007). Zakażenie TG stanowi zatem złożony problem epidemiologiczny, parazytologiczny i neuropsychiatryczny. Jego powszechność w populacji ludzkiej, zdolność do wywoływania przewlekłego, utajonego zakażenia w mózgu i korelacja z występowaniem objawów psychopatologicznych sprawiają, że rola tego pasożyta w patogenezie schizofrenii – zwłaszcza jej postaci paranoidalnej – staje się przedmiotem intensywnych badań interdyscyplinarnych (Frye i wsp. 2021).

Dane epidemiologiczne – związek między TG a schizofrenią

W ciągu ostatnich dwóch dekad pojawiło się wiele badań epidemiologicznych wskazujących na możliwy związek pomiędzy zakażeniem TG a zwiększonym ryzykiem wystąpienia zaburzeń psychicznych, przede wszystkim schizofrenii paranoidalnej (Larsen i wsp. 2011). Dane pochodzące z badań populacyjnych, badań przypadków i kontrolnych, analiz serologicznych oraz metaanaliz dostarczają spójnych i powtarzalnych wyników, które coraz wyraźniej sugerują, że zakażenie TG może być istotnym czynnikiem środowiskowym w etiopatogenezie tego zaburzenia psychicznego (Mortensen i wsp. 2007).
Już w latach 90. XX wieku Torrey i Yolken (1995) zwrócili uwagę na istotnie wyższą częstość występowania przeciwciał przeciwko TG u osób z rozpoznaniem schizofrenii w porównaniu z grupą kontrolną. W metaanalizie obejmującej 23 niezależne badania stwierdzono, że seropozytywność wobec TG występowała u ok. 60% osób z rozpoznaniem schizofrenii, podczas gdy w populacji ogólnej wynosiła ok. 25–30%, co odpowiadało ilorazowi szans (odds ratio – OR) 2,73 (Niebuhr i wsp. 2008).
Podobne wyniki zaprezentowano w szerokiej metaanalizie przeprowadzonej przez Sutterland i wsp. (2015), która objęła 38 badań z 16 różnych krajów. Autorzy potwierdzili istnienie istotnej statystycznie różnicy w poziomie seroprewalencji TG pomiędzy osobami z rozpoznaniem schizofrenii a osobami zdrowymi. Średni OR w analizowanych badaniach wyniósł 2,54, co oznaczało ponad 2-krotnie wyższe ryzyko zakażenia TG wśród osób z zaburzeniami psychicznymi (Parlog i wsp. 2015).
Bardzo istotne są także dane pochodzące z dużych populacyjnych kohort. Przykładowo, badanie Yang i wsp. (2024) oparte na danych z UK Biobank (n > 100 000) wykazało dodatnią korelację pomiędzy poziomem przeciwciał IgG przeciw TG a obecnością objawów psychotycznych, w tym urojeniowych i omamowych. Osoby seropozytywne miały 3,1-krotnie wyższe ryzyko rozpoznania schizofrenii paranoidalnej w porównaniu z osobami seronegatywnymi (OR = 3,14, 95% CI: 1,86–5,28, p < 0,001) (Pearce i wsp. 2012).
W innej pracy Contopoulos-Ioannidis i wsp. (2022) dokonali systematycznego przeglądu i metaanalizy obejmującej 22 badania z różnych kontynentów. Średnia częstość seropozytywności TG wśród osób z zaburzeniami psychotycznymi (w tym schizofrenią paranoidalną) wynosiła 50,8%, natomiast w grupie kontrolnej – 28,7% (Prandovszky i wsp. 2011). Autorzy stwierdzili również, że wyniki te były niezależne od rodzaju testu serologicznego (ELISA, IFAT), wieku, płci i pochodzenia etnicznego uczestników badania.
Ciekawe obserwacje przyniosło badanie opublikowane w „Schizophrenia Bulletin” (Reichelt i wsp. 2023), w którym analizowano związek pomiędzy poziomem przeciwciał przeciwko antygenowi SAG1 (specyficzny antygen powierzchniowy) a nasileniem objawów paranoidalnych u osób z rozpoznaniem schizofrenii. Okazało się, że wyższe miana przeciwciał SAG1 wiązały się z większym nasileniem objawów urojeniowych i halucynacji, a także częstszymi hospitalizacjami psychiatrycznymi (Reichelt i wsp. 2023).
Warto też zwrócić uwagę na dane pochodzące z badań retrospektywnych i przekrojowych, które wskazują, że u osób z rozpoznaniem schizofrenii występuje częstsza ekspozycja na czynniki środowiskowe sprzyjające zakażeniu TG, m.in. kontakt z kotami, spożycie surowego mięsa, narażenie na zanieczyszczoną glebę (Robert-Gangneux i Dardé 2012). Niektóre badania sugerują, że ekspozycja na koty domowe w dzieciństwie może być czynnikiem ryzyka rozwoju zaburzeń psychotycznych w wieku dorosłym (Severance i wsp. 2022).
Zróżnicowanie wyników epidemiologicznych w badaniach międzynarodowych może być częściowo wyjaśnione odmiennościami w genotypie szczepów TG występujących w różnych regionach świata. W Europie i Ameryce Północnej dominuje genotyp II, natomiast w Ameryce Południowej i Afryce częściej występują szczepy bardziej zjadliwe, w tym typ I i atypowe warianty hybrydowe (Su i wsp. 2003).
Należy podkreślić, że choć większość badań wskazuje na związek pomiędzy nosicielstwem TG a schizofrenią, istnieją również doniesienia negatywne. W badaniu opartym na duńskich rejestrach zdrowia psychicznego nie wykazano różnicy w poziomach IgG przeciw TG pomiędzy osobami z rozpoznaniem schizofrenii a osobami zdrowymi, choć badanie to miało ograniczenia metodologiczne (Sutterland i wsp. 2021).
Mimo tych zastrzeżeń konsensus naukowy opiera się na licznych potwierdzonych obserwacjach sugerujących, że zakażenie TG stanowi istotny czynnik związany z ryzykiem rozwoju schizofrenii (Sutterland i wsp. 2015).
Szczegółowe zestawienie badań i ich wyników przedstawiono w materiale uzupełniającym (tab. S1), podobnie jak syntetyczne wyniki metaanaliz (tab. S2).

Biologiczne mechanizmy działania TG na układ nerwowy

Zrozumienie możliwego wpływu TG na rozwój schizofrenii wymaga przyjrzenia się neurobiologicznym skutkom jego obecności w mózgu. Pasożyt ten wykazuje silny tropizm do układu nerwowego i może przetrwać w mózgu w postaci bradyzoitów przez dziesięciolecia (Howes i wsp. 2017; Parlog i wsp. 2015). Istnieje kilka hipotez tłumaczących, w jaki sposób może to prowadzić do zmian psychiatrycznych.

Modulacja układu dopaminergicznego

Jednym z najważniejszych mechanizmów jest bezpośredni wpływ TG na metabolizm dopaminy. Toxoplasma gondii posiada geny kodujące enzymy uczestniczące w przekształcaniu tyrozyny do dopaminy, co może prowadzić do jej nadprodukcji w mózgu gospodarza (Kępińska i wsp. 2020; Torrey i wsp. 2007). Nadaktywność szlaku dopaminergicznego, zwłaszcza w rejonach limbicznych i korze przedczołowej, jest uznawana za jedną z kluczowych przyczyn objawów psychotycznych, w tym urojeń i omamów – typowych dla schizofrenii paranoidalnej (Fond i wsp. 2022).

Kwas kynureninowy i metabolizm tryptofanu

Innym mechanizmem jest aktywacja szlaku kynureninowego w metabolizmie tryptofanu. U zakażonych osób może dochodzić do zwiększonej produkcji kwasu kynureninowego – związku o właściwościach neurotoksycznych i antagonistycznych wobec receptora NMDA, co może prowadzić do zaburzeń poznawczych oraz objawów negatywnych schizofrenii (Brown i Derkits 2010; Yolken i wsp. 2009; Yolken i Severance 2020).

Stan zapalny i uszkodzenie bariery krew–mózg

Zakażenie TG może prowadzić do przewlekłego stanu zapalnego w obrębie mózgu, aktywacji mikrogleju i uszkodzenia bariery krew–mózg. Te procesy sprzyjają dyfuzji cytokin zapalnych, takich jak interleukina (IL)-6 i czynnik martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor α – TNF-α), do OUN, co wpływa na funkcjonowanie neuronów i neuroprzekaźnictwo (Hinze-Selch i wsp. 2020; Prandovszky i wsp. 2011; Tedford i wsp. 2024).

Badania eksperymentalne i kliniczne

Duże znaczenie dla zrozumienia potencjalnego wpływu zakażenia TG na ryzyko rozwoju schizofrenii paranoidalnej mają badania eksperymentalne prowadzone na modelach zwierzęcych i obserwacje kliniczne u osób z zaburzeniami psychicznymi (Frye i wsp. 2021; Niebuhr i wsp. 2008; Severance i wsp. 2022). Oba typy badań dostarczają dowodów sugerujących, że pasożyt ten może wywoływać szereg zmian neurobiologicznych i behawioralnych zbliżonych do objawów obserwowanych w przebiegu schizofrenii.

Modele eksperymentalne

Modele zwierzęce, zwłaszcza badania na gryzoniach laboratoryjnych (myszy i szczury), stanowią cenne narzędzie służące do analizy mechanizmów działania TG w układzie nerwowym (Hinze-Selch i wsp. 2020; Xiao i wsp. 2018). Badania wykazały, że szczury zakażone TG tracą wrodzoną awersję do zapachu drapieżnika – kota, co interpretowano jako skutek zaburzeń w obszarze ciała migdałowatego odpowiedzialnego za reakcje lękowe (Wang i wsp. 2006; Webster 2007). To zachowanie sprzyja rozprzestrzenianiu się pasożyta i dowodzi jego zdolności do trwałej modyfikacji funkcji OUN.
Inne badania wykazały, że infekcja TG u myszy wiąże się z podwyższeniem poziomu dopaminy w mózgu, co uznaje się za kluczowy mechanizm patofizjologiczny w rozwoju objawów psychotycznych (Kępińska i wsp. 2020; Torrey i wsp. 2007). Przewlekłe zakażenie u gryzoni skutkowało także zachowaniami odpowiadającymi anhedonii, hiperaktywności i deficytom uwagi – analogicznymi do zespołu objawów negatywnych i poznawczych w schizofrenii (Webster 2007; Yolken i wsp. 2009).
W modelach tych wykazano również wzrost stężenia kwasu kynureninowego – metabolitu tryptofanu, który działa antagonistycznie na receptory NMDA i ma właściwości neurotoksyczne (Brown i Derkits 2010; Yolken i wsp. 2009). Podwyższony poziom tego związku obserwowany jest także u osób z rozpoznaniem schizofrenii paranoidalnej (Yolken i Severance 2020).

Obserwacje kliniczne u osób z zaburzeniami psychicznymi

W badaniach klinicznych również zaobserwowano znaczące różnice między osobami z rozpoznaniem schizofrenii, u których stwierdzono obecność przeciwciał przeciw TG, a osobami seronegatywnymi (Dickerson i wsp. 2014; Fond i wsp. 2022; Żukowska-Rubik i wsp. 2023). W badaniu przeprowadzonym w Niemczech seropozytywność wobec TG była istotnie wyższa u osób hospitalizowanych z zaburzeniami psychicznymi niż w grupie kontrolnej, przy czym różnice te utrzymywały się po uwzględnieniu czynników zakłócających (Żurawski i wsp. 2021).
W pracy Beaumonta i wsp. (2025) wykazano, że osoby seropozytywne miały istotnie wyższe stężenia markerów zapalnych (IL-6, IL-10), podwyższone poziomy białka S100B (marker uszkodzenia bariery krew–mózg) oraz większe nasilenie objawów urojeniowych i deficytów poznawczych. Badania nad stresem chronicznym wykazały, że osoby ze schizofrenią paranoidalną zakażone TG mają wyższe stężenia kortyzolu m.in. we włosach, co może świadczyć o przewlekłej aktywacji osi HPA (Żychowska i wsp. 2020).
Badanie opublikowane w „Schizophrenia Bulletin” (Reichelt i wsp. 2023) wykazało, że poziom przeciwciał przeciwko antygenowi SAG1 TG koreluje z nasileniem objawów paranoidalnych, częstotliwością hospitalizacji i długością epizodów psychotycznych (Reichelt i wsp. 2023).
Wyniki porównań z innymi rozpoznaniami (choroba afektywna dwubiegunowa, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, depresja) przytoczono dla oceny specyficzności (tab. S3).

Znaczenie praktyczne dla klinicystów

Z zebranych informacji wyłania się wniosek, że brakuje podstaw do rutynowego oznaczania serologii TG u wszystkich osób ze schizofrenią. Testowanie celowane można rozważyć w przypadku pierwszego epizodu psychozy lub nawrotu po istotnej ekspozycji środowiskowej u osób z niedoborami odporności, kobiet planujących ciążę i w sytuacjach sugerujących aktywniejszą infekcję (profil IgG+/IgM+ lub dodatni PCR). Zalecana jest edukacja i profilaktyka – higiena żywności, unikanie kontaktu z kocimi odchodami (szczególnie w regionach o wysokiej seroprewalencji) w celu zapobiegania licznym powikłaniom TG. Projektowanie badań: status TG warto traktować jako kowariant/warstwę w badaniach neurobiologicznych i terapeutycznych.
Wnioski z niniejszego przeglądu osadzono w ramach PRISMA 2020 (ryc. S1) oraz zestawiono w materiale uzupełniającym (tab. S1–S3).

Uwagi krytyczne i kontrowersje

Pomimo rosnącej liczby danych empirycznych i coraz silniejszych przesłanek łączących zakażenie TG z podwyższonym ryzykiem zachorowania na schizofrenię paranoidalną, hipoteza ta pozostaje wciąż przedmiotem licznych kontrowersji. Chociaż wiele badań wykazuje istotne korelacje, dowody przyczynowe są nadal ograniczone (Contopoulos-Ioannidis i wsp. 2022; Dickerson i wsp. 2014; Fond i wsp. 2022).
Korelacja nie oznacza przyczynowości – większość badań ma charakter retrospektywny lub przekrojowy, co nie pozwala na jednoznaczne ustalenie związku przyczynowo-skutkowego między zakażeniem TG a schizofrenią (Contopoulos-Ioannidis i wsp. 2022; Fond i wsp. 2022; Torrey i wsp. 2012). Brakuje prospektywnych, dobrze zaprojektowanych badań kohortowych, które jednoznacznie wykazałyby, że zakażenie poprzedza wystąpienie objawów (Torrey i wsp. 2012; Torrey i Yolken 2021).
Rola czynników współwystępujących – często pomija się inne potencjalne infekcje, status immunologiczny, czynniki żywieniowe i socjoekonomiczne, które mogą wpływać na obserwowane korelacje. Część autorów uważa, że TG może być „czynnikiem spustowym” modulującym już istniejącą podatność (Severance i wsp. 2021; Severance i Yolken 2022).
Zmienność szczepów pasożyta – większość analiz nie uwzględnia genotypowania szczepów TG, które różnią się zjadliwością i neurotropizmem (Frye i wsp. 2021; Su i wsp. 2003). Może to tłumaczyć rozbieżności wyników międzynarodowych (Su i wsp. 2003).
Różnice metodologiczne – brak standaryzacji testów serologicznych, różne progi miana przeciwciał i brak danych o czasie trwania zakażenia utrudniają porównywanie wyników (Robert-Gangneux i Dardé 2012; Torrey i Yolken 2021).
Brak efektów terapeutycznych – dotychczasowe próby zastosowania leków przeciwpasożytniczych w celu łagodzenia objawów psychotycznych nie przyniosły jednoznacznych rezultatów (Severance i Yolken 2022; Yolken i Severance 2020).
Ograniczona specyficzność objawów – zakażenie TG wiązano także z innymi zaburzeniami psychicznymi – depresją, zaburzeniami lękowymi i zachowaniami samobójczymi (Hinze-Selch i wsp. 2020; Xiao i Yolken 2021). To sugeruje niespecyficzny wpływ na funkcje psychiczne.

Podsumowanie

Zakażenie TG jest jednym z najczęstszych zakażeń pasożytniczych u ludzi, a jego rozprzestrzenienie, zdolność do przetrwania w mózgu i wpływ na neurobiologię czynią je obiektem rosnącego zainteresowania w psychiatrii (Howes i wsp. 2017; Sutterland i wsp. 2015). Dane wskazują na istotnie wyższą seropozytywność TG w grupie osób ze schizofrenią paranoidalną, ale brakuje wystarczających dowodów przyczynowych.
Badania eksperymentalne wskazują mechanizmy, które mogą wiązać TG z patogenezą schizofrenii: nadprodukcję dopaminy, wzrost kwasu kynureninowego i przewlekły stan zapalny (Brown i Derkits 2010; Fond i wsp. 2022; Torrey i wsp. 2007; Zhang i wsp. 2020). Interpretacja tych danych wymaga jednak ostrożności ze względu na możliwe czynniki zakłócające i brak genotypowania (Su i wsp. 2003; Torrey i Yolken 2021).
Obecnie nie ma podstaw do rutynowego badania statusu TG w diagnostyce schizofrenii ani do leczenia przeciwpasożytniczego jako standardu, jednak TG może pełnić rolę modyfikatora przebiegu choroby i biomarkera ryzyka (Żychowska i Krajewska-Kułak 2024). Konieczne są dalsze badania translacyjne i prospektywne, by lepiej zrozumieć, czy i jak zakażenie TG realnie wpływa na schizofrenię paranoidalną.

Oświadczenia

Badanie nie otrzymało zewnętrznego finansowania.
Zgoda komisji etycznej: nie dotyczy.
Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo