Czy redukcja masy ciała to wszystko, czego możemy oczekiwać od nowoczesnej terapii choroby otyłościowej?

Od pewnego czasu temat leczenia choroby otyłościowej jest szeroko dyskutowany, również w kontekście kardiologicznym. Chciałbym zacząć od perspektywy epidemiologicznej, ale z nieco innej strony. Czy rzeczywiście mamy do czynienia z sytuacją, która wymaga zmiany podejścia w codziennej praktyce kardiologa? A może tylko mówimy głośniej o problemie, który istniał zawsze?

Aleksander Prejbisz: Problem istniał od dawna, ale jego dynamika jest bezprecedensowa. Dane są niepokojące i wskazują na stały trend wzrostowy. Opierając się na wynikach badania WOBASZ II oraz raportach Narodowego Funduszu Zdrowia, szacujemy, że nadwaga lub otyłość dotyczy już ponad połowy dorosłych Polaków. Co najmniej co czwarty mężczyzna i podobny odsetek kobiet choruje na otyłość. Już wkrótce poznamy wyniki najnowszej edycji badania WOBASZ i obawiam się, że ujawni ono jeszcze większą częstość występowania otyłości. Proszę zwrócić uwagę, że zmienia się też profil pacjenta – otyłość pojawia się w coraz młodszym wieku, co oznacza dłuższą ekspozycję układu krążenia na czynniki ryzyka związane z otyłością. To przekłada się na zwiększone ryzyko rozwoju wielu przewlekłych schorzeń. Warto podkreślić, że do najistotniejszych powikłań nadwagi i otyłości należą choroby sercowo-naczyniowe oraz stany będące ich bezpośrednimi prekursorami, takie jak nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia, cukrzyca typu 2, choroba niedokrwienna serca (w tym zawał mięśnia sercowego), niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca, udar mózgu, tętniak aorty oraz inne poważne patologie. Nietrudno zauważyć, że konsekwencje otyłości nie tylko istotnie pogarszają jakość życia pacjentów, lecz także prowadzą do jego skrócenia. Potwierdzają to wyniki badań naukowych – w wieloletnich obserwacjach i metaanalizach wykazano, że najniższe ryzyko zgonu występuje u osób ze wskaźnikiem masy ciała (body mass index – BMI) ok. 23,5 kg/m2 (ryc. 1), natomiast już przy wartości BMI > 25 kg/m2 obserwuje się istotny wzrost śmiertelności [1].
Piotr Dobrowolski: Warto dodać, że z klinicznego punktu widzenia problemem nie jest sama masa ciała, ale konsekwencje metaboliczne jej nadmiaru. Przez lata w kardiologii funkcjonowało pojęcie „paradoksu otyłości”, sugerujące, że pacjenci z wyższym BMI mają lepsze rokowanie w niektórych stanach. Dziś wiemy, że był to w dużej mierze artefakt statystyczny. Nie ma „zdrowej otyłości” w długoterminowej obserwacji [1, 2]. Nadmiar tkanki tłuszczowej to zawsze podłoże dla nadciśnienia tętniczego, cukrzycy typu 2 czy aterogennej dyslipidemii. Potwierdzają to także wyniki badań naukowych. Opublikowano metaanalizę obejmującą kilkadziesiąt badań obserwacyjnych, w której wykazano, że wzrost BMI o 5 kg/m2 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca, udaru niedokrwiennego mózgu oraz migotania przedsionków – ryzyko to może wzrosnąć nawet o kilkadziesiąt procent (tab. 1) [2].

Często skupiamy się na wspomnianym wskaźniku BMI, ale w kardiologii coraz więcej uwagi poświęca się lokalizacji tkanki tłuszczowej. Dlaczego tłuszcz znajdujący się wokół serca jest tak istotny?

A.P.: To kluczowy aspekt patofizjologii. Tkanka tłuszczowa to bardzo aktywny narząd endokrynny. Szczególne znaczenie ma tkanka tłuszczowa epikardialna (epicardial adipose tissue – EAT) oraz okołonaczyniowa (perivascular adipose tissue – PVAT). Znajdują się one w bezpośrednim sąsiedztwie mięśnia sercowego i tętnic wieńcowych.
P.D.: Mówimy tu o działaniu parakrynnym – cytokiny prozapalne (takie jak IL-6 i TNF-) oraz wolne kwasy tłuszczowe przenikają bezpośrednio do ściany naczynia lub mięśnia sercowego. Sprzyja to dysfunkcji śródbłonka, przyspiesza procesy miażdżycowe, a także prowadzi do włóknienia mięśnia sercowego. To jest także mechanizm łączący otyłość z migotaniem przedsionków i komorowymi zaburzeniami rytmu serca. Dlatego redukcja tkanki tłuszczowej okołonaczyniowej i epikardialnej oraz zahamowanie procesów zapalnych, które tam zachodzą, są tak ważnymi celami terapeutycznymi – przerywamy toksyczny „dialog” między tkanką tłuszczową a sercem.

Ostatnie lata przyniosły rozwój farmakoterapii – pojawiły się leki inkretynowe: analogi GLP-1 oraz preparaty o podwójnym mechanizmie działania (GLP-1/GIP). Biorąc pod uwagę ich skuteczność w leczeniu otyłości – jakie mechanizmy mogą odpowiadać za ich działanie w układzie krążenia? Czy jest to tylko kwestia „zrzucenia kilogramów”?

A.P.: Absolutnie nie. Oczywiście sama redukcja masy ciała jest bardzo istotnym czynnikiem korzystnie wpływającym na przebieg choroby otyłościowej i schorzeń towarzyszących, jednak korzyści kliniczne mogą wynikać z ich wielopłaszczyznowego działania. Leki inkretynowe naśladują działanie naturalnych hormonów jelitowych. W kontekście kardiologicznym, poza redukcją masy ciała, obserwujemy korzystny wpływ m.in. na ciśnienie tętnicze. Im większy efekt terapii, czyli im większa redukcja masy ciała, tym bardziej wyrażone obniżenie ciśnienia tętniczego [3]. Postuluje się, że efekt hipotensyjny wynika jednak nie tylko z obniżenia masy ciała, lecz także z mechanizmów plejotropowych: efekt natriuretyczny, czyli zwiększone wydalanie sodu przez nerki i bezpośredni wpływ na śródbłonek naczyniowy, sprzyjający wazodylatacji i produkcji tlenku azotu [4, 5].
P.D.: Uzupełniłbym to o kluczowy wpływ na gospodarkę lipidową i zapalną. Obserwujemy znaczącą redukcję stężenia trójglicerydów oraz frakcji aterogennych lipidów. Jest to związane nie tylko ze zmianą diety pacjenta, lecz także z wpływem leków na metabolizm wątrobowy i zmniejszenie stłuszczenia wątroby. Co niezwykle istotne, leki te obniżają również stężenie białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP) niezależnie od zmniejszenia masy ciała. A należy pamietać, że miażdżyca jest chorobą zapalną [6].

Czy jest coś, na co kardiolog zwraca szczególną uwagę, inicjując leczenie pacjenta z zaawansowaną chorobą otyłościową, z cukrzycą typu 2, po zawale?

A.P.: Przede wszystkim na bezpieczeństwo i możliwe interakcje. U pacjenta z cukrzycą typu 2 włączenie leków inkretynowych wymaga często redukcji dawek insuliny lub pochodnych sulfonylomocznika, aby uniknąć hipoglikemii. Należy też dbać o podaż płynów, bo stosowanie leku może zmniejszać nie tylko potrzebę przyjęcia pokarmu, lecz także prag­nienie.
P.D.: Istotny jest też aspekt psychologiczny. Pacjent musi wiedzieć, że celem terapii nie jest sylwetka pokazywana w mediach społecznościowych, ale zdrowie metaboliczne. Czasem redukcja o 10–15% wystarczy, by uzyskać remisję cukrzycy typu 2 czy znaczną poprawę kontroli ciśnienia [7, 8]. Nie musimy dążyć do BMI 22 za wszelką cenę. Ważna jest indywidualizacja celów terapeutycznych – u pacjenta z zaawansowaną miażdżycą walczymy o stabilizację blaszki, u pacjenta z bezdechem sennym m.in. o redukcję tkanki tłuszczowej w obrębie szyi i języka. Warto podkreślić, że nawet nieznaczne zmniejszenie masy ciała ma korzystny wpływ na choroby będące następstwem otyłości – nadciśnienie tętnicze, zaburzenia lipidowe, cukrzycę, które jednocześnie są głównymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Im wyraźniejsza redukcja masy ciała, tym większe korzyści w zakresie prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego i zgonu (ryc. 2) [9–16].

Patrząc z perspektywy kardiologa na powikłania choroby otyłościowej, nie sposób pominąć problemu otyłości powiązanej z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową (heart failure with preserved ejection fraction – HFpEF). Niedawno pojawiły się wyniki badań z zastosowaniem leków inkretynowych u pacjentów z HFpEF. Czy wnoszą one coś nowego do praktyki klinicznej?

A.P.: To jest jeden z największych przełomów ostatnich lat. Pacjenci z HFpEF i otyłością to grupa, której przez lata mieliśmy niewiele do zaoferowania poza diuretykami. A proszę pamiętać, że ryzyko rozwoju HFpEF u osób z otyłością jest zwiększone niezależnie od sposobu rozpoznawania otyłości [17]. Wskazuje to na związek między nadmiarem tkanki tłuszczowej i jej dystrybucją albo niewłaściwą funkcją tej tkanki – każdej z wymienionych niezależnie – a obecnością czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych zwiększających prawdopodobieństwo niekorzystnej ewolucji prowadzącej do niewydolności serca. Na przyczynowo-skutkowy charakter tej relacji wskazują też wyniki badania z mendlowską randomizacją u ponad miliona osób [18]. Wyniki badania STEP-HFpEF, pokazały, że zastosowanie semaglutydu u tych chorych prowadzi nie tylko do redukcji masy ciała, ale przede wszystkim do spektakularnej poprawy jakości życia, wydolności fizycznej i obniżenia poziomu biomarkerów niewydolności serca (NT-proBNP) [19, 20].
P.D.: Z kolei w badaniu SUMMIT wykazano, że stosowanie tirzepatydu wiązało się z istotną statystycznie redukcją ryzyka złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pogorszenie niewydolności serca [21]. Mechanizm jest fascynujący. Redukcja stopnia otyłości zmniejsza objętość osocza i obciążenie wstępne, ale też zmniejsza ucisk mechaniczny na serce i płuca, poprawiając mechanikę oddychania. To dowód na to, że w fenotypie otyłościowym niewydolności serca leczenie otyłości jest leczeniem przyczynowym.

Obturacyjny bezdech senny to kolejne wyzwanie dla kardiologów – przyczynia się do rozwoju nadciśnienia tętniczego opornego oraz zaburzeń rytmu serca i przewodzenia w nocy. Czy w tym przypadku farmakoterapia choroby otyłościowej może również wnieść coś nowego do leczenia?

A.P.: Tutaj wyniki są wręcz spektakularne. Mam na myśli badania SURMOUNT-OSA 1 i 2 [22]. Do tej pory jedynym skutecznym leczeniem w tej grupie chorych było CPAP, którego niestety wielu pacjentów nie toleruje.
P.D.: Zgadza się. W badaniach SURMOUNT-OSA 1 i 2 tirzepatyd spowodował istotny spadek wskaźnika bezdechów i spłyceń oddychania (Apnea-Hypopnea Index – AHI). Co więcej, u istotnej części pacjentów doszło do remisji choroby, czyli spadku AHI poniżej 5 zdarzeń na godzinę. Proszę sobie wyobrazić konsekwencje: mniej epizodów niedotlenienia w nocy to niższy poranny wzrost ciśnienia tętniczego, mniejsze ryzyko udaru mózgu i mniejsze obciążenie prawej komory serca. Można zaryzykować stwierdzenie, że dla wielu pacjentów to „farmakologiczny CPAP”. W takich przypadkach również możemy mówić o poprawie jakości życia.

Brzmi to bardzo optymistycznie, ale czy to oznacza, że możemy myśleć o tych lekach jako o „środku na wszystko”? Czy w trakcie leczenia farmakologicznego choroby otyłościowej nie ma sytuacji, które wymagają szczególnej uwagi?

A.P.: Jak przy leczeniu każdej choroby musimy zachować trzeźwość umysłu [23, 24]. Leki inkretynowe są skuteczne, ale oczywiście są sytuacje, które powinny zwiększyć naszą czujność. Największym wyzwaniem z mojego punktu widzenia jest ryzyko wystąpienia sarkopenii, czyli utraty masy mięśniowej towarzyszącej najczęściej szybkiej i znacznej redukcji masy ciała [25]. W trakcie szybkiego zmniejszenia masy ciała pacjent może stracić nie tylko tkankę tłuszczową, lecz także mięśnie. Dla młodego człowieka to mniejszy problem, ale dla 70-letniego pacjenta kardiologicznego redukcja o 10% mięśni może oznaczać utratę samodzielności i paradoksalne pogorszenie rokowania w niewydolności serca.
P.D.: Zgadzam się w stu procentach. Dlatego nowoczesna terapia to nie tylko recepta. To powinien być pakiet: lek + białko + ruch. Bez odpowiedniej podaży białka w diecie i bez treningu oporowego możemy nie osiągnąć oczekiwanych efektów, a czasami nawet zaszkodzić. Nie chcemy pacjenta „chudego”, ale słabego (tzw. otyłość sarkopeniczna). Dodatkowo najczęściej obserwowane działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności czy wymioty, które mogą się pojawić przy eskalacji dawki, bywają uciążliwe i u niektórych pacjentów są przyczyną odstawienia leków, co niestety niweczy efekt terapii. Dlatego istotny jest dialog z pacjentem i indywidualizacja leczenia.

Dotykamy tu bardzo istotnej kwestii – odstawienia leków. Jak długo powinna trwać terapia? Czy chorobę otyłościową należy leczyć przez jakiś określony czas, czy też jednak przewlekle?

A.P.: To jest fundamentalna zmiana w postrzeganiu choroby otyłościowej, którą musimy przekazać pacjentom. Otyłość to choroba przewlekła, podobnie jak nadciśnienie tętnicze. Nie leczymy nadciśnienia tętniczego do momentu uzyskania wartości niższych niż 130/80 mm Hg, by potem odstawić leki, bo powszechnie wiadomo, że ciśnienie tętnicze wzrośnie. Tak samo jest z chorobą otyłościową. Dane są bezlitosne: po odstawieniu leków inkretynowych dochodzi do stopniowego ponownego przyrostu masy ciała [26, 27]. Ogromne znaczenie ma to, czy pacjent wykorzystał efekt terapeutyczny leku i wprowadził zmiany stylu życia – wtedy prawdopodobieństwo nawrotu choroby otyłościowej jest mniejsze [7, 27].
P.D.: Podejście do leczenia choroby otyłościowej jako choroby przewlekłej to też ogromne wyzwania systemowe i finansowe. Mówimy o terapii, która może trwać całe życie. Tu powstaje szereg pytań: Czy system ochrony zdrowia jest na to gotowy? Czy pacjentów będzie na to stać? To dylematy, z którymi mierzymy się w gabinecie każdego dnia. Dlatego długoterminowa farmakoterapia choroby otyłościowej musi przebiegać równolegle z decyzjami i reformami na poziomie zdrowia publicznego i ministerstw. To mogłoby się przełożyć na zmniejszenie obesogenności otaczającego nas środowiska, by jak najmniej sprzyjało rozwojowi choroby otyłościowej w Polsce.

Jaka jest najważniejsza konkluzja dla lekarzy praktyków?

A.P.: Otyłość należy diagnozować i leczyć. Czas biernej obserwacji minął. Niezauważanie i nieleczenie otyłości, szczególnie u pacjentów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, prowadzi do pogorszenia ich stanu zdrowia, zwiększenia liczby powikłań oraz wyższej śmiertelności. Obecnie mamy narzędzia terapeutyczne zgodne z zasadami medycyny opartej na faktach (evidence-based medicine – EBM) – tirzepatyd i semaglutyd, które realnie wpływają na czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego [15, 26, 28, 29]. Powinniśmy jednak pamiętać, aby korzystać z nich odpowiedzialnie.
P.D.: Nowoczesna farmakoterapia może nam pomóc uchronić pacjenta przed zawałem serca czy udarem mózgu, uderzając w ich przyczynę [29, 30]. Dlatego lekarze powinni aktywnie identyfikować i leczyć otyłość, bo może to realnie wpłynąć na poprawę stanu zdrowia i jakości życia pacjentów. Trzeba jednak pamiętać, że leki te stanowią wsparcie dla koniecznej zmiany stylu życia. Kardiolog XXI wieku musi być po części obesitologiem – od tego nie ma już odwrotu, zwłaszcza w świetle danych pochodzących z najnowszych badań klinicznych. Musimy promować modyfikację stylu życia, a jednocześnie powinniśmy być świadomi dostępności i korzyści płynących z zastosowania agonistów GIP/GLP-1 czy GLP-1 w leczeniu choroby otyłościowej [12, 31].

Oświadczenie

Artykuł przygotowano we współpracy z firmą Eli
Lilly Polska sp. z o.o.
Numer projektu: PP-LD-PL-1759.
Rozmawiał Mariusz Radzio

Piśmiennictwo