Dapagliflozyna u pacjenta z wielochorobowością – jak przełożyć wyniki badań klinicznych na codzienną praktykę lekarską

Wprowadzenie

Pacjenci z wielochorobowością coraz częściej są konsultowani w gabinetach lekarzy POZ i lekarzy specjalistów. Coraz częściej są także hospitalizowani na różnych oddziałach szpitalnych. Od sposobu podejścia terapeutycznego do takiego pacjenta zależy skuteczność i bezpieczeństwo leczenia farmakologicznego. Wielochorobowość wiąże się z koniecznością jednoczesnego uwzględnienia licznych czynników wpływających na wybór farmakoterapii i na ocenę ryzyka wystąpienia chorób polekowych. U pacjentów z wielochorobowością należy pamiętać, że stosując zalecenia i standardy terapeutyczne, musimy zawsze odpowiedzieć sobie na pytanie, czy standardy poszczególnych chorób możemy ekstrapolować na złożoną w zakresie patologii sytuację pacjenta [1–3].

Badanie DECLARE-TIMI 58 – jak przełożyć wyniki na codzienną praktykę lekarską

Badanie DECLARE-TIMI 58 to jedno z najważniejszych wieloośrodkowych badań klinicznych, w którym uczestniczyło 17 tys. pacjentów. Wykazano w nim, że dapagliflozyna przynosi istotne korzyści kardiologiczne i nefrologiczne u chorych na cukrzycę typu 2. W badaniu stwierdzono redukcję ryzyka niewydolności serca. U pacjentów stosujących dapagliflozynę ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych zmniejsza się aż o 27%. Korzyści udowodniono w szerokich populacjach przyjmujących dapagliflozynę – zarówno u pacjentów z już rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową, jak i u tych, u których występowały jedynie czynniki ryzyka, a stwierdzono je u ok. 60% badanych [1, 3, 4]. Nie bez znaczenia jest także działanie nefroprotekcyjne. Badanie potwierdziło, że dapagliflozyna zmniejsza ryzyko rozwoju przewlekłej choroby nerek. Co więcej, u pacjentów przyjmujących dapagliflozynę wykazano bezpieczeństwo w zakresie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał, udar) z tendencją do mniejszej ich liczby. Badanie DECLARE-TIMI 58 zmieniło paradygmat leczenia cukrzycy typu 2, pokazując, że dapagliflozyna jest nie tylko lekiem obniżającym poziom glukozy, ale przede wszystkim silnym lekiem kardioprotekcyjnym i nefroprotekcyjnym, szczególnie w kontekście zapobiegania niewydolności serca [4–7]. Warto pamiętać, że dapagliflozyna może być włączana do terapii na każdym etapie choroby i u osób w każdym wieku, co jest istotną zaletą w szerokich populacjach pacjentów [8–12]. W tabeli 1 zebrano korzyści, jakie płyną dla codziennej praktyki lekarskiej z badania DECLARE-TIMI 58 [4–7].

Dapagliflozyna a nerki – czy wiemy coś więcej?

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (sodium-glucose linked transporter 2 – SGLT2) wykazują spójne działanie nefroprotekcyjne w różnych populacjach pacjentów, w tym u osób z chorobą kłębuszków nerkowych bez cukrzycy. Te nieco nieoczekiwane korzyści nie mogą być wyjaśnione wyłącznie glikozurią i wewnątrznerkowymi efektami hemodynamicznymi. Dowody eksperymentalne w dużej mierze potwierdzają wpływ inhibitorów SGLT2, a dapagliflozyny w szczególności, na kilka szlaków metabolicznych, z których wiele przebiega poza nerkami [13–15]. Oprócz homeostazy glukozy inhibitory SGLT2 wywierają działanie miejscowe i ogólnoustrojowe, imitując niedobór składników odżywczych, wpływając na stan zapalny, odporność, autofagię, reakcje hipoksji, ferroptozę, lipotoksyczność i metabolizm energetyczny. Inhibitory SGLT2 modulują szlaki zapalne poprzez supresję cytokin i aktywność inflamasomu domeny piryny, co jest istotne w przypadku kłębuszkowego zapalenia nerek o podłożu immunoglobuliny A, toczniowego zapalenia nerek oraz zapalenia naczyń związanego z przeciwciałami przeciwko cytoplazmie neutrofilów [13, 15, 16]. Wpływają one również na metabolizm komórek układu odpornościowego, hamują aktywację limfocytów T i potencjalnie modulują polaryzację limfocytów B i makrofagów. Istnieją dowody na to, że autofagia może odgrywać dwojaką rolę w chorobach kłębuszków nerkowych. Może aktywować odporność wrodzoną i nabytą, wywołując chorobę, lub chronić podocyty, zmniejszając białkomocz i ryzyko progresji [16–18]. Hamowanie SGLT2 moduluje również oś czynnika indukowanego niedotlenieniem i zmniejsza ferroptozę, co może się przyczyniać do osłabienia uszkodzenia nerek wywołanego niedotlenieniem. Zwiększenie ketogenezy i aktywacja szlaków zależnych od składników odżywczych – kinazy białkowej aktywowanej przez adenozynomonofosforan, sirtuin i ssaczego celu rapamycyny – dodatkowo potwierdzają ich rolę w przeprogramowaniu metabolicznym [14, 17, 18]. Wreszcie, przyczyniają się one do zachowania funkcji gerosupresorowych poprzez zwiększenie stężenia w nerkach Klotho – białka o działaniu przeciwstarzeniowym, przeciwzapalnym i przeciwwłóknieniowym, a także betainy wątrobowej. Chociaż bezpośrednie dowody kliniczne dotyczące specyficznych szlaków molekularnych, na które oddziałują inhibitory SGLT2 w kłębuszkowym zapaleniu nerek, pozostają ograniczone, dane przedkliniczne i pojawiające się obserwacje na ludziach sugerują, że leki te mogą oferować korzyści terapeutyczne wykraczające poza nieswoistą ochronę nerek i układu sercowo-naczyniowego [17–20]. Dlatego tak ważne są badania, w których populacja jest jak najbardziej zbliżona do charakterystyki pacjenta przychodzącego zarówno do gabinetu lekarza POZ, jak i lekarza specjalisty. W badaniu DECLARE- -TIMI 58 byli reprezentowani pacjenci z różnorodnymi uwarunkowaniami współchorobowości.

Indywidualizacja farmakoterapii u pacjenta z wielochorobowością – jak to rozumieć w praktyce

W farmakoterapii obowiązuje zasada indywidualizacji, co w praktyce oznacza, że leki muszą być dobierane kontekstowo do cech pacjenta, spektrum wielochorobowości i innych czynników, które wpływają na stosunek korzyści do ryzyka zastosowanego leczenia. Obowiązuje zasada całościowej oceny pacjenta, co oznacza także, że w przypadku przekładania korzyści z zastosowania danego leku, które zostały wykazane z badaniach klinicznych, musimy zawsze określić, że dana populacja pacjentów była w nich reprezentowana. Dlatego w praktyce tak ważne jest badanie DECLARE-TIMI 58, które objęło szerokie populacje pacjentów, szczególnie z wielochorobowością. Właśnie tacy pacjenci są przyjmowani codziennie w gabinetach lekarzy POZ i specjalistów [8, 12, 14, 16].

Flozyny i gliptyny w farmakoterapii cukrzycy i nie tylko

Flozyny (inhibitory SGLT2) i inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4; gliptyny) to dwie grupy leków doustnych stosowanych w cukrzycy typu 2, które można łączyć w terapii skojarzonej. Flozyny usuwają nadmiar glukozy z moczem, działając też nefro- i kardioprotekcyjnie, natomiast gliptyny zwiększają wydzielanie insuliny. Obie grupy leków charakteryzują się niskim ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Gliptyny zwiększają stężenie hormonów inkretynowych (glucagon-like peptide – GLP-1), co stymuluje trzustkę do wydzielania insuliny w sposób zależny od poziomu glukozy. Połączenie dapaglifllozyny i gliptyny jest wysoce korzystne, ponieważ działają one na różne punkty uchwytu, co pozwala na silniejszą redukcję glikemii (HbA1c) i masy ciała. Co więcej, żadna z tych grup nie zwiększa znacząco ryzyka hipoglikemii, gdy są stosowane samodzielnie lub z metforminą. Czynnikiem znacząco zwiększającym możliwość wykorzystania dapagliflozyny w praktyce klinicznej jest plejotropowość efektu terapeutycznego, co pozwala na stosowanie leku w szerokich populacjach (ze szczególnym uwzględnieniem pacjentów z wielochorobowością), w których dapagliflozyna pozwala na jednoczesne kontrolowanie wielu czynników ryzyka, a zatem jest jednym z elementów racjonalizacji farmakoterapii. Warto pamiętać, że dapagliflozyna jest lekiem wysoce bezpiecznym u pacjentów z wielochorobowością także z powodu marginalnego ryzyka interakcji w przypadku stosowania polifarmakoterapii. Dapagliflozyny nie należy stosować jednocześnie z lekami o działaniu antycholinergicznym. Wynika to z faktu, że leki antycholinergiczne powodują zaleganie moczu po mikcji, a w przypadku stosowania flozyn jest to cukromocz – zaleganie cukromoczu zwiększa ryzyko infekcji dróg moczowych [12].

Flozyny a pochodne sulfonylomocznika

Flozyny i pochodne sulfonylomocznika to różne leki stosowane w cukrzycy. Flozyny usuwają nadmiar cukru z moczem, natomiast pochodne sulfonylomocznika stymulują trzustkę do produkcji insuliny. Flozyny nie powodują hipoglikemii, w przeciwieństwie do pochodnych sulfonylomocznika. Niepożądane działania pochodnych sulfonylomocznika: przyrost masy ciała i przede wszystkim hipoglikemia, w znaczący sposób zawężają populacje pacjentów, w których leki mogą być stosowane bezpiecznie.
Pochodne sulfonylomocznika znajdują się w zaleceniach dotyczących leczenia cukrzycy. Należą one do grupy leków efektownych, dlatego że powodują poprawę parametrów laboratoryjnych u pacjentów z cukrzycą, ale kosztem tej poprawy jest niestety znaczne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o niekorzystnym profilu, szczególnie w populacji geriatrycznej. Dlatego przy ustalaniu miejsca poszczególnych leków w terapii zawsze należy określić stosunek korzyści terapeutycznych do ryzyka. Tym bardziej, że do najistotniejszych czynników, które mogą modyfikować stosunek korzyści do ryzyka, zaliczamy wiek pacjenta oraz polifarmakoterapię. Głównym problemem związanym ze stosowaniem pochodnych sulfonylomocznika, w tym gliklazydu, jest występowania hipoglikemii [8, 9, 12]. W populacji senioralnej hipoglikemia oznacza wzrost ryzyka zaburzeń ze strony ośrodkowego układu nerwowegoi wzrost ryzyka upadków ze wszelkimi ich konsekwencjami. Dlatego należy unikać łączenia pochodnych sulfonylomocznika z innymi lekami, które jako działanie niepożądane mogą indukować hipoglikemię (tab. 2) [12]. Gliklazyd ulega metabolizmowi wątrobowemu przy udziale CYP2C9 i CYP2C19, dlatego ryzyko wystąpienia hipoglikemii wzrasta, gdy jest stosowany w politerapii z lekami wymienionymi w tabeli 3 [8, 12]. W trakcie stosowania gliklazydu i innych pochodnych sulfonylomocznika należy unikać niektórych skojarzeń leków (tab. 4). Podczas stosowania gliklazydu obserwowano zwiększenie aktywności enzymów indykatorowych wątroby. Zaburzenia czynności wątroby oraz zapalenie wątroby zwykle ustępują po odstawieniu leku, natomiast w pojedynczych przypadkach prowadziły do zagrażającego życiu uszkodzenia wątroby. Nie należy kojarzyć pochodnych sulfonylomocznika z innymi lekami, które zwiększają ryzyko wystąpienia hepatopatii polekowej. Lek może też indukować powikłania w postaci bólu krzyża i bólu stawów.

Flozyny a gliptyny

Stosowanie analogów GLP-1 (agonistów receptora GLP-1) u pacjentów z wielochorobowością, zwłaszcza z cukrzycą typu 2, otyłością i chorobami sercowo-naczyniowymi, przynosi liczne korzyści wielonarządowe. Korzyści netto dla pacjenta są jednak róże od tych, które wynikają ze stosowania dapagliflozyny, a zatem w praktyce klinicznej nie są to leki wprost zamienne. Oczywiście w działaniu analogów GLP-1 oprócz kontroli poziomu glukozy widoczny jest także wpływ na redukcję masy ciała, ochronę serca i nerek oraz zmniejszenie stanów zapalnych.
Analogi GLP-1 zmniejszają częstość występowania zawałów mięśnia sercowego, udarów mózgu oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ograniczają ryzyko hospitalizacji u pacjentów z niewydolnością serca, poprawiając funkcję lewej komory i redukując niekorzystną przebudowę serca. Działają korzystnie na ciśnienie tętnicze, profil lipidowy (obniżenie stężenia cholesterolu LDL) oraz funkcję śródbłonka. Poprzez wpływ na ośrodek sytości w mózgu i opóźnienie opróżniania żołądka leki te są skuteczne w leczeniu otyłości. co jest kluczowe w wielochorobowości. W badaniach, np. FLOW, wykazano, że analogi GLP-1 o ok. 24% zmniejszają ryzyko ciężkich zdarzeń nerkowych, w tym niewydolności nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2 [12, 14, 16].

Podsumowanie

Wybór farmakoterapii, szczególnie u pacjenta z wielochorobowością, musi być kontekstowy i odnosić się do cech rezydualnych, chorób współistniejących oraz całościowego ryzyka związanego z pacjentem i wielochorobowością. Dlatego tak ważne jest, aby przy wyborze farmakoterapii kierować się aktualną wiedzą medyczną wynikającą z badań klinicznych, z uwzględnieniem specyfiki reprezentowanych pacjentów, a także z doświadczeń klinicznych, które ukierunkowują wybór określonych leków dla definiowanych grup pacjentów.

Piśmiennictwo